Использование грибов в медицине и ветеринарии. Антибиотики, образуемые грибами
Грибы, образующие антибиотики . Из числа организмов, образующих антибиотики, грибы занимают одно из первых мест. Большое количество антибиотиков продуцируют такие плесневые грибы, как виды родов Penicillium и Aspergillus.
Помимо широко известного пенициллина, виды Penicillium образуют еще гризеофульвин, цитринин, вортманин, нотатин, микроцид и др. Виды Aspergillus являются продуцентами аспергиллина, фумагилина, цитринина, глиотоксина, велютинина, патулина (клавиформина) и др.
Кроме того, в качестве продуцентов антибиотиков известны грибы родов Fusarium, Trichoderma, Trichothecium, Cephalosporium, Oospora, Torulopsis (Medusomyces), Chaetomium, Neurospora, Mortierella, Lenzites, Inonotus, Radulum, Polystictus, лишайниковые грибы и целый ряд других.
Несомненно, что это только начало. Работы по изысканию антибиотиков среди грибов еще непочатый край. Грибы таят в себе неисчерпаемые возможности и мы мало их еще знаем в этом и во многих других отношениях.
Но помимо использования антибиотиков в медицине, они, разумеется, используются также в ветеринарии. Как уже сообщалось в других разделах данной брошюры, антибиотики применимы и им принадлежит большая будущность в животноводстве, растениеводстве, могут быть использованы и уже с успехом применяют их в пчеловодстве, шелководстве, различных видах пищевой промышленности и в других.
Интересно отметить, что среди антибиотиков грибного происхождения имеются и такие, как, например, трихотецин, продуцируемый Trichothecium roseum, которые действуют на грибных возбудителей болезней человека, животных (при дерматомикозах) и растений. Антибиотик поин, продуцируемый грибом Fusarium sporotrichella var. poae, действует против злокачественных опухолей у белых мышей.
Лишайники наряду с грибами, актиномицетами и бактериями оказались также продуцентами антибиотиков. Исследованиями Отдела споровых растений Ботанического института Академии наук СССР выявлено, что содержащаяся в лишайниках усниновая кислота обладает антимикробными свойствами, в результате чего был выделен антибиотик, получивший в дальнейшем название бинан (натриевая соль усниновой кислоты).
Усниновая кислота обнаружена более чем у 70 видов лишайников, а бинан действует на бактерии и вирусы, в связи с чем бинан Министерством здравоохранения СССР разрешен как лечебный препарат в хирургии и гинекологии. Он может быть также использован и в ветеринарии. Применение бинана в пихтовом бальзаме освобождает рожениц от болевых ощущений в течение нескольких часов.
Кроме того, спиртовые концентрированные экстракты некоторых лишайников, помимо того, что они обладают антибиотическими свойствами, могут быть использованы в парфюмерной промышленности с цел. ью придания парфюмерным продуктам антисептических свойств.
Иными словами, лишайники по своим свойствам похожи на прочие грибы, так как являются сложными организмами, состоящими из водоросли и гриба и, очевидно, свойством образовывать антибиотики в них обладает грибной компонент.
Самыми опасными инфекционными болезнями пчел являются европейский гнилец и нозематоз, снижающие выход меда в 2-3 раза.
В борьбе с гнильцом применяют антибиотики, в том числе и пенициллин, обеспечивающий выздоровление пчел на 80%. Для лечения же больных нозематозом пчел высокоэффективным средством является спиртовый раствор фумагилина. Техника применения антибиотиков в пчеловодстве очень проста: приготовляют сахарный сироп с соответствующим антибиотиком. При этом антибиотики оказывают не только терапевтическое, но и общее стимулирующее действие, способствуя усилению пчелиных семей.
Использование грибов для синтеза других лечебных препаратов . Образованием антибиотиков полезная деятельность грибов в медицине не ограничивается. С использованием чистых культур целого ряда грибов теперь осуществляется биосинтез стероидов, в частности таких ценных лекарственных средств, как кортизон, гидрокортизон и преднизелон.
Список грибов, с использованием которых получают эти драгоценные медикаменты, насчитывает свыше 25 видов. В их числе и довольно обычные плесени, в частности знакомые нам по другим разделам виды Aspergillus, Trichothecium, Trichoderma, Botrytis, Rhizopus, Fusarium, а также и грибные возбудители болезней растений.
Необходимо подчеркнуть, что биосинтез стероидов значительно экономичнее, чем синтез их химическим путем. В Советском Союзе биосинтез их осуществляется Всесоюзным научно-исследовательским химико-фармацевтическим институтом им. С. Орджоникидзе, где наряду с биохимиками работают и микологи.
Характеристика используемых в медицине и ветеринарии грибов будет неполной, если мы не отметим еще одного способа их применения. В настоящее время при различных расстройствах пищеварения больным дают ферментные препараты, содержащие амилазу, целлюлазу, липазу и другие, которые получают из плесневых грибов. Лечение такими препаратами приводит к исправлению функциональных нарушений в организме.
Такие же ферментные препараты используются в хирургии, стоматологии, урологии и дерматологии. Их используют при залечивании ран, обмораживании, ожогах, пролежнях, при гнойных воспалениях мочевого пузыря.
Склероции спорыньи злаков также используют для лечебных целей. Они обладают свойством сжимать кровеносные сосуды, в связи с чем употребляются при кровотечениях из матки у женщин. В связи с недостатком теперь спорыньи в урожае зерна, ее специально разводят, производя искусственное заражение растений ржи в период ее цветения конидиальной стадией гриба. По своим лечебных свойствам русская спорынья на международном рынке считается наиболее ценной, так как содержит наибольшее количество соответствующих алкалоидов.
Но наряду со значением грибов в медицине и ветеринарии в качестве положительного фактора они иногда фигурируют как отрицательное явление при поражении лечебных и диагностических сывороток и прочих лекарственных средств.
Использование хищных грибов в борьбе с нематодами, патогенными для человека и животных . В силу того, что хищные грибы не всегда проявляют строгую избирательную способность по отношению к видам нематод, их можно использовать также в борьбе с нематодами, патогенными для человека и животных.
Так, в борьбе с анкилостомозом человека, которым страдают главным образом шахтеры южных и население тропических стран, заражаясь от почвы, в которой обитают личинки патогенных нематод, химический метод не эффективен, так как личинки защищены предохранительной оболочкой, недоступной для ядов. Поэтому особенно перспективен биологический метод борьбы с ними, с использованием хищных грибов.
Будучи размноженными в условиях лаборатории на каком-либо субстрате, например на кукурузной сечке, и внесенными в почву, зараженную патогенными личинками, хищные грибы резко снижают численность личинок и тем самым заболеваемость людей. Ориентировочные полупроизводственные опыты, проведенные в условиях Туркмении, дали обнадеживающие результаты.
Менее четкие результаты получены в отношении биологического метода борьбы с нематодными инвазиями у сельскохозяйственных животных. Однако несомненно, что это перспективное направление нуждается в дальнейшем изучении.
Наиболее широко продукты обмена грибов стали использоваться в медицинской практике в наше время, справедливо названное известным американским микробиологом 3. Я. Ваксманом эрой антибиотиков. Антибиотики это вещества, образуемые различными группами живых организмов - бактериями, актиномицетами, грибами, растениями и животными и подавляющие рост других организмов. Важнейшее их свойство -избирательность действия: они действуют на одни организмы и безвредны для других. Избирательность связана с тем, что разные группы организмов различаются как по характеру своих структурных компонентов, так и по особенностям обмена. Сейчас получены многочисленные препараты, которые подавляют рост болезнетворных микробов, но не токсичны для человека и животных, - пенициллин, цефалоспорин, стрептомицин, тетрациклин и др.
Первый антибиотик, нашедший широкое применение в медицинской практике, - пенициллин был обнаружен английским микробиологом А. Флемингом в 1928 г. в культуре микроскопического гриба пенициллиума нотатум. Однако еще задолго до этого пенициллы (зеленая плесень) привлекали внимание врачей лечебными свойствами. В рукописях XVII в. есть сведения, что майя пользовались ею для лечения ран. Великий врач, философ и естествоиспытатель Авиценна в своем многотомном труде "Каноне врачебной науки" (начало XI в.) упоминает о лечебном действии зеленой плесени при гнойных заболеваниях.
Первые научные исследования воздействия микроскопических грибов на бактерии были проведены во второй половине XIX в. В 1871 и 1872 гг. русские врачи В. А. Манассеин и А. Г. Полотебнов опубликовали свои сообщения о действии пеницилла на бактерии и результатах лечения им гнойных ран. Годом позднее английский ученый У. Робертс обнаружил, что в жидких средах, на которых он выращивал один из пенициллов, бактерии росли плохо. На основании своих наблюдений он сделал вывод о существовании антагонизма между грибами и бактериями. В конце прошлого века был получен из грибов и первый антибиотик - микофеноловая кислота, оказавшаяся токсичной и не нашедшая поэтому практического применения.
Сообщения об антагонистических свойствах бактерий и актиномицетов появились позднее, в 1877 и 1890 гг. Таким образом, микроскопические грибы были первой группой микроорганизмов, у которой было обнаружено антагонистическое действие на бактерии и был получен первый в истории антибиотик.
К концу 20-х годов нашего века микробиологией был накоплен большой материал о влиянии различных микроорганизмов на бактерии. Поэтому открытие, сделанное А. Флемингом в 1928 г., не было случайностью. Оно было подготовлено и его собственными исследованиями лизоцима (фермента, обнаруженного в слезах, слюне, яичном белке и др.), вызывающего гибель различных бактерий, в том числе и болезнетворных. В 1928 г., работая с патогенными стафилококками в бактериологической лаборатории одной из больниц Лондона, он обнаружил в одной из чашек с культурами этих бактерий колонию плесневого гриба, попавшего в нее из воздуха. Колонии стафилококков вокруг этой колонии постепенно становились все более прозрачными и исчезали. А. Флеминг заинтересовался этим грибом: выделил его в чистую культуру, вырастил на мясном бульоне и изучил действие фильтрата культуры на бактерии. Оказалось, что этот фильтрат сильно подавляет рост бактерий и не токсичен для животных. Выделенный гриб был определен А. Флемингом как пенициллиум нотатум, а активный фильтрат его культуры получил название пенициллина.
Сообщение об открытии А. Флеминга было опубликовано в 1929 г., однако все попытки выделить активное вещество из культуральной жидкости долгое время терпели неудачу. И только в 1940 г. группе исследователей из Оксфорда - Г. У. Флори, Э. Б. Чейну и др. - удалось получить стабильный препарат пенициллина и провести его испытания в опытах на животных. В начале 1941 г. препарат был впервые испытан в клинике.
За короткий период был значительно усовершенствован метод выращивания продуцента: разработаны новые, дешевые и эффективные питательные среды, содержащие кукурузный экстракт (отход при производстве кукурузного крахмала, содержащий вещества, стимулирующие биосинтез пенициллина), а главное, метод глубинного культивирования гриба в ферментерах при постоянном перемешивании и притоке стерильного воздуха. В 1944 г. в производство был введен новый продуцент пенициллина - пенициллиум хризогенум, который используется и сейчас.
В СССР исследования пенициллина проводила 3. В. Ермольева "во Всесоюзном институте экспериментальной медицины в Москве. В годы Великой Отечественной войны страна остро нуждалась в препарате для лечения раненых. Уже в 1942 г. группе под руководством 3. В. Ермольевой удалось получить такой препарат - пенициллин крустозин, а в 1943 г. было налажено его промышленное производство.
Исследованиями было установлено, что пенициллиум гризогенум образует не один антибиотик, а целую группу веществ близких по химическому строению, в дальнейшем оказалось возможным создать новые варианты антибиотика. Сейчас получено много полусинтетических пенициллинов с ценными для медицины свойствами. Ученым удалось получить и такие полусинтетические пенициллины, которые отличаются от природных и по спектру своего антибактериального действия. Наиболее известный из них - ампициллин действует на многие бактерии, устойчивые к другим пенициллинам.
В начале 40-х годов, сразу же после внедрения пенициллина в медицинскую практику, в лабораториях многих стран мира развернулись интенсивные поиски новых антибиотиков. За короткое время были открыты такие антибиотики, как стрептомицин, действующий на возбудителя туберкулеза, тетрациклины и хлоромицетин - препараты широкого антибактериального действия, нистатин, действующий на грибы, и др. Начиная с 50-х годов начались поиски препаратов для лечения злокачественных опухолей. Сейчас получено более 500 антибиотиков грибного происхождения. В медицине или в сельском хозяйстве используется достаточно широко не более 10 препаратов, образуемых микромицетами. Это антибактериальные антибиотики цефалоспорины и фузидин, противогрибные антибиотики гризеофульвин (эффективный при лечении дерматомикозов), трихотецин (используемый для защиты растений от грибных болезней и лечения дерматомикозов у животных), фумагиллин (применяется в медицине для лечения амебной дизентерии, а в сельском хозяйстве для лечения пчел от нозематоза).
Ряд интересных и, возможно, перспективных для практики препаратов получен из макромицетов. Этой группой грибов исследователи начали заниматься давно. Еще в 1923 г. из культуры грибной капусты был получен антибиотик спарассол, действующий на некоторые грибы и близкий к продукту обмена лишайников - эверниновой кислоте. В 1940-1950 гг. в лабораториях Англии, США и других стран было исследовано действие на бактерии и грибы экстрактов из плодовых тел и культур более 2000 видов макромицетов - трутовиков, шляпочных грибов и др. Поиски антибиотиков этой группы грибов продолжаются.
Антибиотики известны сейчас у многих широко распространенных и широко известных шляпочных грибов и трутовиков. Уже несколько десятилетий известны антибактериальные свойства шампиньонов. В 1975 г. из плодовых тел шампиньона обыкновенного был получен антибиотик агаридоксин, обладающий сильно выраженным действием на некоторые бактерии, в том числе и болезнетворные. Антибиотик небулярин, полученный в 1954 г. из плодовых тел серой говорушки, подавляет рост микобактерий и действует на некоторые опухоли у лабораторных животных, однако он высокотоксичен. Антибиотик лактаровиолин, полученный из рыжика, действует на многие бактерии, в том числе и на возбудителя туберкулеза. Можно также назвать стробилурины, образуемые стробилурусом прочным - одним из самых ранних весенних шляпочных грибов - и подавляющие рост некоторых микроскопических грибов. Такие часто встречающиеся древоразрушающие грибы, как заборный гриб и березовая губка, также образуют антибиотики: первый действует на грибы, а второй подавляет рост некоторых микобактерий.
С 60-х годов ведутся поиски противоопухолевых антибиотиков из макромицетов. Уже получены такие соединения, как кальвацин, образуемый лангерманнией гигантской и некоторыми видами головачей. Это вещество содержится в плодовых телах грибов (правда, в очень небольших количествах) и образуется при их росте в культуре на питательных средах. Кальвацин подавляет развитие некоторых злокачественных опухолей. Кальвациевая кислота, образуемая некоторыми видами головачей (лиловым и др.), а также широко распространенным и хорошо всем известным дождевиком грушевидным, подавляет развитие многих бактерий и грибов, и тоже обладает противоопухолевым действием. Возможно, именно присутствием этого вещества и объясняется лечебное действие некоторых дождевиков и головачей при поранениях. Путем химического синтеза получены многочисленные производные кальвациевой кислоты, также обладающие антибиотическими свойствами.
Эти примеры показывают, что возможности грибов как продуцентов антибиотиков еще далеко не исчерпаны, и недаром многочисленные исследовательские лаборатории в наши дни вновь ведут поиски новых биологически активных веществ у грибов самых разных групп.
Говоря о применении продуктов обмена грибов в медицине, нельзя не упомянуть и вещества с психотропным действием - псилоцибин и псилоцин. Они обнаружены у более чем 300 видов шляпочных грибов из родов псилоцибе, строфария и др. Эти вещества в сильной степени влияют на деятельность центральной нервной системы и обладают галлюциногенным действием. Псилоцибин используется для лечения некоторых психических заболеваний, для восстановления памяти у больных и в других случаях.
Антибиотики группы пенициллина (природные и полусинтетические) наименее токсичны и обладают высоким эффектом действия. Пенициллин был выделен впервые в 1928 г. Флеммингом из зеленой плесени Penicillium notatum. Для клинического применения он был получен только в 1940 г. группой оксфордских ученых Флори, Чейном и Эбрахамом, а в 1942 г. — в Советском Союзе 3. В. Ермольевой. В настоящее время пенициллин получают из культур Penicillium chrysogenum в процессе их роста.
Природные антибиотики представляют собой смесь различных пенициллинов (G, F, К, X), эффективность которых недостаточна. В промышленности препараты пенициллина получают с помощью направленного биосинтеза (биосинтетические пенициллины), добавляя в питательную среду, где культивируются пенициллиумы, различные вещества, используемые ими для синтеза антибиотиков. Наиболее активны из них бензилпенициллин (G) и феноксиметилпенициллин (V).
Препараты пенициллина высокоактивны в отношении грамположительных (стафило-, стрепто- и пневмококки) и грамотрицательных (гонококки и менингококки) кокков. Действуют они также на бациллы сибирской язвы, клостридии и спирохеты. Особенно чувствительны к пенициллину возбудители сифилиса — бледные трепонемы. Пенициллин не оказывает действия на грамотрицательные бактерии семейства кишечных, микобактерии туберкулеза, риккетсии, вирусы, простейшие и грибы.
Бензилпенициллии используют для парентерального введения в виде натриевой, калиевой или новокаиновой соли (новоциллин). Последний оказывает пролонгированное, т. е. продленное, действие: лечебная концентрация препарата в крови сохраняется 12 ч. Действие в течение 1—2 нед обеспечивает бензатинпенициллин (бициллин-1) и комбинированные препараты, состоящие из различных солей пенициллина (бициллин-3, бициллин-5). Эти препараты особенно эффективны при лечении сифилиса, ревматизма, осложнений после удаления миндалин.
Феноксиметилпенициллин применяют внутрь, так как он устойчив к кислой среде желудка. Его используют в виде таблеток и гранул, из которых готовят суспензию.
Механизм действия пенициллина в настоящее время хорошо изучен. Он тормозит последнюю стадию синтеза гликопептидов, составляющих основу клеточной стенки бактерий. Растущая клетка бактерий перестает синтезировать клеточную стенку и погибает. К пенициллину более чувствительны бактерии размножающиеся, чем находящиеся в покое. Пенициллин практически не токсичен для человека и животных, так как оболочки их клеток не содержат гликопептидов. Многие микроорганизмы, особенно стафилококки, приобретают устойчивость к пенициллину. Это связано с наличием у них фермента пенициллиназы, разрушающей пенициллин. Устойчивость грамотрицательных кишечных бактерий к пенициллину также является следствием наличия у них пенициллиназы.
Хотя пенициллины малотоксичны, иногда они могут вызывать побочные реакции, связанные с повышенной чувствительностью больного к препарату. Эти реакции называются аллергическими. Они проявляются в виде сыпи-крапивницы, отеков век, губ, носа. У больных, повторно леченных пенициллином, может возникнуть анафилактический шок, который нередко заканчивается смертью. Однако он возникает крайне редко: 1 случай на миллион больных.
При использовании больших, «ударных», доз пенициллина для лечения сифилиса или возвратного тифа могут наступить падение артериального давления, учащение сердцебиения и обморочное состояние. Подобная реакция развивается как следствие быстрого освобождения большого количества бактериальных токсинов при гибели возбудителей заболевания и токсичности этих продуктов для организма.
Полусинтетические пенициллины — ампициллин, оксадиллин, метициллин, клоксациллин и карбенициллин — получают путем химического синтеза на основе 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК), составляющей как бы ядро пенициллина.
Ампициллин активен в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов. Поэтому его наиболее широко применяют в клинике для лечения инфекционных заболеваний легких, мочеполовых и желчных путей, вызванных стрептококками, пневмококками, кишечной палочкой и протеем. Ампициллин назначают в таблетках и капсулах. Внутримышечно и внутривенно его можно вводить в виде натриевой соли. Применение ампициллина иногда сопровождается тошнотой, рвотой. Оказывая губительное действие на кишечную микрофлору, он может вызывать явления дисбактериоза, сопровождающиеся поносом. Ампициллин, как и природные пенициллины, чувствителен к пенициллиназе и разрушается ею. Поэтому он оказывается неэффективным в отношении пенициллиназообразующих стафилококков.
Карбенициллин по спектру антимикробного действия близок к ампициллину, но в отличие от других пенициллинов активен в отношении синегнойной палочки. Карбенициллин вводят парентерально, а при гнойных менингитах — ив спинномозговой канал. Препарат малотоксичен, но может вызвать аллергические реакции. Существует также комбинированный препарат ампициллина с оксациллином — ампиокс, который обычно назначают при тяжелом течении заболевания, если неизвестен возбудитель.
Метициллин, оксациллин и клоксацйллин в отличие от ампициллина не разрушаются пенициллиназой и поэтому высоко эффективны при инфекциях, которые вызываются микробами, устойчивыми к пенициллину, особенно стафилококками. Оксациллин, кроме того, устойчив в кислой среде и его применяют внутрь. Эти препараты действуют на грамположигельную флору.
Антибиотики широкого спектра действия эффективны в отношении микроорганизмов, принадлежащих к различным группам. К таким антибиотикам относят левомицетин, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины и полусинтетические цефалоспорины.
Левомицетин (хлорамфеникол) выделен в 1947 г. из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae. В настоящее время его получают с помощью химического синтеза. Левомицетин действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии, некоторые крупные вирусы, например трахомы и орнитоза. К нему чувствительно большинство микробов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину и сульфаниламидам. Левомицетин применяют при лечении брюшного тифа и паратифов, дизентерии, бруцеллеза, туляремии, коклюша, пневмонии, гонореи, сыпного тифа, трахомы, орнитоза и других инфекций. Левомицетин не действует на анаэробы, простейшие и микобактерии туберкулеза.
Механизм действия связан с торможением процесса синтеза белка в клетке. Он нарушает равновесие в системе образования РНК- Левомицетин малотоксичен. Назначается в порошках и таблетках внутрь. В больших дозах при длительном применении может оказывать влияние на кроветворную систему.
Синтомицин, действующим началом которого является левомицетин, вследствие его токсичности применяется в настоящее время только в виде линиментов и эмульсий для лечения гнойных заболеваний кожи и слизистых оболочек, при ожогах и трахоме.
Тетрациклины объединяют группу антибиотиков, близких по химическому составу и биологическим свойствам. Первым был в 1945 г. выделен хлортетрациклин (ауреомицин, биомицин) из разнокультурной жидкости лучистого гриба Streptomyces aureofaciensа в 1949 г. — окситетрациклин (террамицин) из Str. rimosus, и в 1952 г. химическим путем получен тетрациклин. Teтpaциклины активны в отношении крупных вирусов и риккетсий, спирохет и простейших, грамположительных и грамотрицательных бактерий. Их используют при лечении пневмонии, дизентерии, бруцеллеза, туляремии, коклюша, гонореи, трахомы, сыпного тифа, амебной дизентерии. Лечебные дозы препаратов действуют бактериостатически, а более высокие — бактерицидно.
Тетрациклины оказывают действие на синтез белка в клетке и функции рибосом. В больших дозах нарушают синтез гликопептидов клеточной стенки и проницаемость клеточных мембран. Тетрациклины исключают также из обмена веществ клетки металлы, необходимые для функционирования ферментов.
Часто микроорганизмы приобретают устойчивость к тетрациклинам, которая бывает одновременно связана с устойчивостью к стрептомицину, левомицетину и сульфаниламидам. Такая приобретенная устойчивость может быть обусловлена наличием небольшой автономной хромосомы, лежащей в цитоплазме бактерий (R-фактор), которая может передаваться из одной микробной клетки в другую.
Лекарственные формы применения тетрациклинов различны: таблетки, капсулы и суспензии, глазная мазь и свечи. Производные тетрациклина: гликоциклин предназначен для внутривенного и внутримышечного введения, а морфоциклин — только для внутривенного. При попадании под кожу он вызывает раздражение и образование инфильтрата. Существуют комбинированные формы тетрациклина с олеандомицином (олететрин), которые применяют в виде таблеток, и смесь олеандомицина с морфоциклином (олеморфоциклин), вводимая внутривенно.
Окситетрациклин применяется внутрь в виде таблеток, в мазях, местно в присыпках и растворах. Окситетрациклин можно вводить внутримышечно. Полусинтетическое производное его — метациклин — принимают внутрь, так как он быстро всасывается и длительно сохраняется в крови. Хлортетрациклин для приема внутрь выпускается в виде таблеток и капсул. Побочное действие тетрациклинов связано с их губительным влиянием на микрофлору кишечника и особенно кишечную палочку. Гибель микроорганизмов, нормальных обитателей слизистых оболочек, приводит к размножению устойчивых к тетрациклинам дрожжеподобных грибов Candida, стафилококков и протея. В результате возникают дисбактериоз и такие тяжелые заболевания, как кандидамикозы, стафилококковые энтериты и гиповитаминозы. Эти осложнения можно предупредить при рациональном применении антибиотиков и одновременном употреблении противогрибкового препарата нистатина и витаминов. Поэтому выпускают препараты, являющиеся комбинациями тетрациклинов и витаминов: витациклин, витоксициклин и др.
Аминогликозиды объединяют группу родственных препаратов, полученных из культуральной жидкости лучистых грибов — стрептомицет. К ним относят, помимо стрептомицина, неомицин, канамицин, мономицин (паромомицин) и гентамицин.
Стрептомицины — антибиотики, которые образуют лучистые грибы из рода стрептомицет. Стрептомицин был выделен в конце 1943 г, Ваксманом. В 1946 г. из стрептомицина химическим путем получен дигидрострептомицин. Стрептомицин обладает широким спектром антибактериального действия и оказывает бактериостатическое и бактерицидное влияние на возбудителей чумы, туберкулеза, бруцеллеза, на шигелл и сальмонелл. В настоящее время его применяют преимущественно при лечении туберкулеза.
Механизм действия стрептомицина связан с нарушением синтеза белка в клетке, так как он образует комплексы с ДНК и РНК клетки, препятствуя считыванию генетического кода. Стрептомицин нарушает также проницаемость клеточных мембран.
Применение стрептомицина ограничено вследствие токсического действия на VIII пару черепных (слуховых) нервов. Это обусловливает нарушения функций слухового и вестибулярного аппарата: снижение и потерю слуха, пошатывание при ходьбе.
При использовании стрептомицина микроорганизмы быстро приобретают устойчивость к нему. Некоторые микробы образуют даже стрептомицинзависимые формы, которые могут размножаться на питательных средах только при добавлении стрептомицина. Образованию устойчивых форм микобактерий туберкулеза препятствует назначение стрептомицина в сочетании с парааминосалициловой кислотой (ПАСК) и фтивазидом. Возможность практического применения аминогликозидов ограничена нейротоксическим и нефротоксическим действием препаратов.
Канамицин наименее токсичен и вводится парентерально при лечении туберкулеза. Гентамицин широко используют при лечении заболеваний мочевыводящих путей и дыхательного тракта, вызванных грамотрицательными бактериями (кишечная палочка, протей), а также синегнойной палочкой. Парентеральное введение неомицин а запрещено.
В случае приема внутрь аминогликозиды почти не всасываются и оказывают местное действие на микрофлору кишечника, поэтому их используют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, вызванных сальмонеллами, шигеллами, стафилококками, дизентерийной амебой (паромомицин, мономицин).
Полусинтетические цефалоспорины получены химическим путем на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК). Они обладают широким спектром действия в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий: кокков, сибиреязвенных бацилл, клострвдий, коринебактерий, шигелл, сальмонелл, кишечной палочки. Эти антибиотики не действуют на синегнойную палочку, большинство штаммов протея, а также риккетсии, вирусы и простейшие. Цефалоспорины не разрушаются стафилококковой пенициллиназой и высокоактивны в отношении устойчивых к пенициллинам стафилококков. Наибольшее применение имеют цефалоридин (депорин) и цефалотин, которые вводятся в основном внутримышечно при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, раневых инфекциях и инфицированных ожогах. Полусинтетические цефалоспорины малотоксичны и используются как антибиотики резерва.
Антибиотики резерва применяют при лечении заболеваний, вызываемых устойчивыми к пенициллину грамположительными микробами, чаще стафилококками. К ним относят эритромицин, олеандомицин, выпускаемые за рубежом спирамицин и карбомицин, новобиоцин (альбомицин), ванкомицин и линкомицин. Для лечения туберкулеза используют также антибиотики резерва: флоримицин (БИОМИЦИН), циклосерин, канамицин, рифамицин и др.
Противогрибковые антибиотики — нистатин (микостатин), леворин, трихомицин, амфотерицин В и микогептин — получены из культуральной жидкости различных видов стрептомицет. Гризеофульвин выделен из зеленой плесени Penicillium griseofulvum.
Нистатин используют в таблетках, в виде мазей, свечей и глобулей для лечения кандидамикозов слизистых оболочек полости рта, влагалища, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов и кожи. Механизм действия нистатина связан с нарушением проницаемости клеточных мембран патогенных грибов. Профилактическое применение нистатина рекомендуется при длительном приеме антибиотиков широкого спектра действия, особенно тетрациклинов, маленькими детьми, лицами пожилого возраста и ослабленными. В случаях применения больших доз нистатина иногда могут возникать тошнота, рвота и расстройство функции кишечника.
Леворин назначают при кандидамикозах, аспергиллезе легких, а также при трихомониазе половых органов. Трихомицин обладает высокой активностью в отношении дрожжеподобных грибов Candida, а также трихомонад, некоторых трипаносом, лейшманий и спирохет, подавляет рост анаэробов — клостридий и стафилококков. Амфотерицин В — единственный препарат, эффективный при генерализованных микозах, таких, как гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз и кандидасепсис. Препарат токсичен, и его применяют только по жизненным показаниям. Микогептин назначают внутрь при глубоких системных микозах: кокцидиоидозе, гистоплазмозе, аспергиллезе, кандидозе и др.
Гризеофульвин используют при дерматомикозах человека: парше (фавус) волосистой части головы и гладкой кожи, трихофитии волос и кожи, микроспории, эпидермофитии, а также при фавусе и трихофитии лимфатических узлов и костей. При других грибковых заболеваниях он неэффективен.
Противоопухолевые антибиотики оказывают выраженное цитотоксическое действие на опухолевые и быстрорастущие нормальные клетки организма, а также дают выраженный антимикробный эффект в отношении различных групп микроорганизмов. Как антибактериальные препараты они не применяются ввиду высокой токсичности. Большинство противоопухолевых антибиотиков образуется при биосинтезе различными видами стрептомицет. Механизм действия этих антибиотиков основан на влиянии их на синтез или метаболизм нуклеиновых кислот. Например, при действии брунеомицина наблюдаются прекращение синтеза и интенсивный распад ДНК, оливомицин подавляет синтез РНК на матрице ДНК, актиномицин и рубомицин подавляют ДНК-зависимый синтез РНК.
К противоопухолевым относятся антибиотики группы актиномицинов (дактиномицин, хризомаллин, аурантин), группы ауреолевой кислоты (оливомицин, хромомицин), антрациклины (дауномицин, рубомицин) и стрептонигрины (брунеомицин), близкие по структуре к митомицину С.
Противоопухолевые антибиотики применяют при различных формах злокачественных новообразований.
Минобрнауки Российской Федерации
ФГБОУ ВПО «ЧГУ имени И.Н. Ульянова»
Химико-фармацевтический факультет
Кафедра физической химии и высокомолекулярных соединений
по дисциплине «Химия»
не тему: «Грибные антибиотики»
Введение
Антибиотики - специфические продукты жизнедеятельности некоторых видов грибов, бактерий, лишайников и др., которые задерживают или полностью подавляют рост других видом микроорганизмов. В переводе с греческого означает «против жизни». Следовательно, антибиотики - это вещества, обладающие токсическим действием их продуцентов, которые обладают токсическим свойством по отношению к другим микроорганизмам. Поэтому антибиотики можно считать токсинами бактерий и других микроорганизмов. Понятие антибиотиков не точно так как известны многие антибиотики обладающие токсическим действием на организм человека и животных. Образование антибиотиков является одной из форм проявления антогонизма.
Из числа организмов, образующих антибиотики, грибы занимают одно из первых мест. Большое количество антибиотиков продуцируют такие плесневые грибы, как виды родов Penicillium и Aspergillus. Грибы образуют более 2500 разнообразных антибиотических веществ, отдельные представители которых завоевали всеобщее признание в качестве лечебных средств. Основная же часть грибных антибиотиков не нашла еще практического применения главным образом в силу своей высокой токсичности.
Среди антибиотиков грибного происхождения наибольший интерес по своим свойствам и уникальным возможностиям представляет группа - лактамных антибиотиков. К этой группе из числа грибных препаратов относятся пенициллины, цефалоспорины и другие соединения.
Целью моей работы является изучить особенность - лактамных антибиотиков.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1.Изучить строение и особенности грибных антибиотиков, в частности лактамных.
Ознакомиться действием на организм - лактамных и других антибиотиков.
Выяснить, какие грибы продуцируют -лактамные антибиотики
Работа выполнена в порядке соискательства используя ресурсы интернета.
1. Особенность и строение
Как отмечает З.Э. Беккер (1988), характерная особенность антибиотиков, образуемых грибами, - отсутствие азота в структурах у большинства из них, а также преобладающий циклический (гетероциклический) тип строения. Однако наиболее ценными антибиотиками, продуцируемыми этими организмами, являются соединения, имеющие в своем составе азот. Бета-лактамные антибиотики (β-лактамные антибиотики, β-лактамы) - группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца.
К бета-лактамам относятся подгруппы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрёстную аллергию к ним у некоторых пациентов.
Бета-лактамные антибиотики - группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов. С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности они составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.
Продуценты
Лактамные антибиотики образуются мицелиальными грибами (пенициллины, цефалоспорины, цефемы), стрептомицетами (карбапенемы, клавулановая кислота, цефамицины и др.), некоторыми видами нокардий (монобактамы). Своеобразные лактамные антибиотики вырабатываются некоторыми видами бактерий. Пенициллин могут вырабатывать многие виды Penicillium (P. chrysogenum, P. brevicompactum, P. nigricans, P. turbatum, P. steckii, P. corylophilurri), а также некоторые виды Aspergillus (A.flavus, A.flavipes, A.janus, A. nidulans и др.). Есть указания, что пенициллин образуется также термофильным организмом Malbranchia pulchella. Цефалоспорин образуется грибами C. acremonium из рода Cepholosporium. В последнее время было установлено, что продуценты пенициллина являются лизогенными культурами, т.е. их клетки содержат микофаги. При этом обнаружено, титр фага прямо пропорцаонален антибиотической активности гриба. Мицелий,лишенный фага, синтезировать пенициллин не способен. По приблизительным подсчетам, из природных источников частичным или полным синтезом получено примерно 10 тыс. соединений, имеющих -лактамное кольцо. Из этого числа соединений около 50 веществ применяется в клинике. 3. Действие на бактерии и организм
Глобальное действие антибиотиков на бактерии или другие микроорганизмы может выражаться в двух формах: бактерицидный и бактериостатический эффекты. Бактерицидный эффект предполагает разрушение бактерий. В обычных дозах таким эффектом обладают все антибиотики, блокирующие рост клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины). По отношению к грибам таким эффектом обладают антибиотики типа нистатина или леворина (фунгицидный эффект).Бактериостатический эффект предполагает замедление роста и размножения бактерий под действием антибиотиков. Бактериостатическим действием обладают антибиотики, блокирующие синтез белков и нуклеиновых кислот (тетрациклины, макролиды и пр.). Замедление роста и размножения бактерий уже достаточно для победы над многими инфекциями. В больших дозах бактериостатический эффект этих антибиотиков может перерасти в бактерицидный. Антибиотики, блокирующие синтез белков. К этой группе антибиотиков относятся тетрациклины, макролиды, аминогликозиды, а также левомицетин и линкомицин. Эти антибиотики проникают внутрь клеток бактерий и связываются со структурами, синтезирующими бактериальные белки, и блокируют биохимические процессы, происходящие в клетках бактерий. Парализованная бактерия теряет возможность размножаться и расти, чего бывает достаточно, чтобы победить некоторые инфекции. Антибиотики, растворяющие клеточную мембрану. Как известно клеточная мембрана некоторых бактерий и грибов состоит из жиров, которые растворяются определенными веществами. Таков механизм действия противогрибковых антибиотиков из группы нистатина, леворина, амфотерицина. Другие виды антибиотиков действую посредством блокирования синтеза нуклеиновых кислот (РНК, ДНК), либо парализуют определенных биохимические процессы бактерий. Некоторые антибиотики способны разрушать организмы глистов, другие способны победить клетки опухолей. Всегда ли антибиотики разрушают бактерии? К антибиотикам, разрушающим клеточную стенку относится пенициллин, который оказывает антимикробное действие в отношении некоторых грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки и некоторые другие) и практически неактивен в отношении грамотрицательных бактерий и дрожжей. По характеру действия на микроорганизмы пенициллин - бактериостатический, а в определенных концентрациях - бактерио-цидный антибиотик. Разные типы природных пенициллинов обладают различной степенью биологической активности. Для понимания механизма действия бета-лактамных антибиотиков, следует остановиться на строении клеточной стенки микроорганизмов. Бактерия, в отличие от клеток млекопитающих, окружена прочной клеточной стенкой. Клеточная стенка микроорганизмов защищает их от внешних воздействий, через нее осуществляется транспорт, на ее поверхности локализуются различные рецепторы для бактериофагов, химических веществ. Клеточная стенка поддерживает гомеостаз и выдерживает высокое осмотическое давление (у грамположительных микроорганизмов осмотическое давление может быть 30 атмосфер). Основной компонент клеточной стенки - пептидогликан (муреин). У грамположительных микроорганизмов клеточная стенка состоит из 40 слоев пептидогликана, содержание которого составлят до 30-70 % клеточной стенки. У грамотрицательных микроорганизмов клеточная стенка состоит из 1-2 слоев пептидогликана. Пептидогликан составлят до 10% клеточной стенки. У грамотрицательных микроорганизмов имеется дополнительная внешняя мембрана, в состав которой входят: фосфолипидный биослой, белки, липополисахаридный комплекс, аутолизины. Белки, в том числе порины, образующие трансмембранные каналы, вовлечены в транспорт ионов и гидрофильных соединений из внешней среды в периплазму. Аутолизины - фермены, растворяющие пептидогликан. Их активность необходима для процессов роста, они удаляют деградирующие компоненты клеточной стенки, разъединяют дочерние клетки после деления. С внутренней стороны пептидогликан тесно связан с цитоплазматической мембраной, их целостность зависит от наличия ионов Mg и Ca Пептидогликан - полимер, состоящий из повторяющихся дисахаридных групп, в образовании которых участвуют N-ацетилглюкозамин и N-ацетилмурамовая кислота. N-ацетилмурамовая кислота имеет боковой пентапептид. Перекрестное связывание пептидогликана заключается в образовании пептидной связи между терминальным остатком боковой пептидной цепи (обычно D-аланином) с предпоследним остатком примыкающей боковой цепи (L-лизином или диаминопимелиновой кислотой) при участии ферментов транспептидаз. Особенностью пептидогликана Staph.A. является наличие пентаглицинового мостика между двумя пептидными боковыми цепями. Перекрестное связывание пептидогликана обеспечивает прочность клеточной стенки, способной выдерживать очень высокое осмотическое давление внутри клетки микроорганизма. При нарушении структуры пептидогликана происходит осмотический лизис клетки микроорганизма, то есть гибель. Почти все антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий, бактерицидны - они вызывают гибель бактерий в результате осмотического лизиса. Бета-лактамы связываются с пенициллин связывающими протеинами (ПСП). ПСП - это трансмембранные или поверхностные белки в цитоплазматической мембране, возможно в местах синтеза клеточной стенки. Они участвуют в построении клеточной стенки. Связываясь с ПСП, антибиотик ингибирует фермент транспептидазу, которая осуществляет конечные этапы синтеза пептидогликана. А именно: не происходит отщепления D-аланина от бокового пентапептида N-ацетилмурамовой кислоты, не образуются поперечные сшивки пептидогликана. Нарушается структура клеточной стенки. Для подавления синтеза пептидогликана требуются концентрации антибиотика в 2-3 раза меньшие, чем для ингибирования роста, как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Бета-лактамные антибиотики поражают микроорганизмы в фазе роста, ослабляя их клеточные стенки, которые не выдерживают высокое осмотическое давление и разрываются. Возможно также активация протеолитических ферментов в клеточной стенке, что также приводит к гибели микроорганизмов. Таким образом, действие бета-лактамов направлено на повреждение клеточной стенки у растущих микроорганизмов. Повреждение клеточной стенки приводит к гибели, такое действие называется бактерицидным. Заключение пенициллин антибиотик бактерия клеточный 1.Бета-лактамные антибиотики - группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов. С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности они составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.
.Бета-лактамные антибиотики продуцируются мицелиальными грибами, стрептомицетами, некоторыми видами нокардий.
.Учеными были открыты антибиотики природного происхождения (биосинтетические пенициллины). Они обладали избирательностью действия, высокой противомикробной активностью, но биосинтетические пенициллины разрушались в кислой среде желудка, разрушались микробными бета-лактамазами, не действовали на группу грамотрицательных микроорганизмов. В дальнейшем были синтезированы новые группы антибиотиков, создание которых решило проблемы резистентности некоторых устойчивых штаммов стафилококков вводятся парэнтерально - в/мышечно.
Ценными источниками антибиотиков являются высшие базидиомиценты. К ним относятся шампиньон луговой, агроцибе жёсткое, лаковица розовая, маслёнок обыкновенный, рядовка фиолетовая, трутовик берёзовый и др. Эти грибы обладают антибиотической активностью и выделяют такие антибиотические вещества, как агроцибин, брозофиллин, немотин, биформин, полипорин и многие другие.
Эти вещества были выделены более чем из 500 видов грибов, как съедобных, так и ядовитых.
Некоторые дождевики образуют кальвациевую кислоту. Она обладает противоопухолевым действием и подавляет развитие бактерий и грибков.
Путём химического синтеза из этой кислоты были получены различные её производные, которые также обладали антибиотическим действием.
Из оудемансиеллы слизистой был получен антибиотик муцидин, который применяется при различных грибковых заболеваниях.
Для лечения некоторых психических заболеваний и для восстановления памяти применяется псилоцибин.
Не так давно фунготерапию открыл для себя и Запад. Проводятся исследования, которые доказывают существование все новых и новых целебных свойств грибов.
Белый гриб. Экстракт из тела этого гриба оказывает тонизирующее воздействие на иммунную систему, замедляет метастазирование. Гриб обладает желчегонным, антимикробным действием.
Весёлка обыкновенная. Настойки и вытяжки из тела этого гриба применяют при лечении подагры, мочекаменной болезни. Гриб также обладает кровоостанавливающими и дезинфицирующими свойствами.
Говорушка. В грибе содержится антибиотик диатретин (полиацителеновый нитрил, клитоцибин), который убивает туберкулёзную палочку и проявляет гротивоопухолевую активность.
Груздь. Гриб угнетающе действует на туберкулёзную палочку. Жареный гриб используется при лечении мочекаменной болезни.
Головач. Споровым порошком этого гриба лечат рак кожи.
Гигантский дождевик. Гриб обладает высокой противоопухолевой активностью при раке и саркоме.
Навозник серый, или благушка. Вытяжка этого гриба специфически действует на алкоголиков, вызывая отравление. Но он совершенно безвреден для непьющих людей. Антибиотики, полученные из навозника серого, активны против вирусов гриппа. Разновидностью этого гриба является навозник колокольчатый, в котором содержится галлюциноген, с успехом применяемый в лечении некоторых психических заболеваний.
В грибе-навознике было обнаружено токсичное вещество, которое растворяется только в спирте, поэтому если этот гриб употреблять с алкоголем, можно отравиться.
Опёнок осенний. Гриб вырабатывает вещество фламмулин, которое активно действует против саркомы.
Опёнок летний, или варушка. Гриб содержит антибиотик агроцибин, обладающий сильным бактериостатическим действием. Также в нём содержатся галлюциногены, которые используют при лечении некоторых психических заболеваний.
Рыжик. Образует вещество лактариовилин, которое стимулирует адаптационные способности организма.
Свинушка толстая, или благушка. Гриб содержит атроментин, коричневый пигмент с противоопухолевыми свойствами. Этот пигмент является производным полипоровой кислоты и обладает выраженным противоопухолевым действием.
Шампиньон. Гриб содержит антибиотик кампестрин. Вещество активно против тифа и паратифа. Также в грибе содержится антибиотик псаллиотин, который используется в онкологии.