Поражение слизистых и кожи. Иммуноабляция без пересадки стволовых клеток

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции антинуклеарных аутоантител к компонентам ядер и цитоплазмы клеток собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы.
СКВ - хроническое полисиндромное заболевание преимущественно молодых женщин и девушек.

По МКБ-10 - М32 Системная красная волчанка.

Название болезнь получила из-за своего характерного признака - сыпи на переносице и щеках (поражённый участок по форме напоминает бабочку), которая, как считали в Средневековье, напоминает волчьи укусы.

Эпидемиология. Точных сведений о распространенности СКВ в нашей стране нет. В США она составляет 48 случаев на 100000 жителей.

Этиология. Конкретный этиологический фактор при СКВ не установлен. Наиболее признана роль вирусной инфекции.
Основания: в крови больных обнаружено повышение титров AT к ряду РНК-содержащих вирусов (кори, краснухи, парагриппа и др.), а также к ДНК-содержащим герпетическим вирусам, таким, как ВЭБ, вирус простого герпеса; в эндотелии тканей пораженных органов находят вирусоподобные включения.

Обнаружена семейная предрасположенность к СКВ, конкордантность в заболеваемости СКВ у 50% гомозиготных близнецов, а наличие антиядерных AT выявляют у 2/3 близнецов.
При СКВ чаще, чем в контроле, встречаются антигены HLA A11, В7, имеется повышение содержания антигенов HLA групп DR2 и DR3, а они связаны с функцией иммунного ответа.
В последние годы находят все больше подтверждений генетической природы СКВ.
Так исследователи из Колорадо обнаружили ген Ifi202, который ответствен за развитие СКВ, более слабый вклад в развитие этого заболевания вносят также другие гены.
Например, определенные варианты гена маннозо-связывающего лектина - сывороточного белка, участвующего в иммунном ответе организма, увеличивают риск артериального тромбоза (и инфаркта миокарда, в частности) у пациентов с СКВ.

Патогенез. СКВ - иммунокомплексное заболевание, для которого характерна неконтролируемая продукция AT. Центральное звено - утрата толерантности к аутоантигенам. АутоАТ принимают участие в образовании ИК, которые, в свою очередь, обусловливают появление и развитие различных признаков болезни, особенно поражение почек и ЦНС. Циркуляция множества AT связана с гиперреактивностью В-клеток, продуцирующих эти AT.
В крови и костном мозге возрастает число клеток, секретирующих различные Ig. Неконтролируемая продукция AT происходит как из-за спонтанной гиперреактивности В-клеток, так и вследствие гиперфункции Т-хелперов (С04-лимфоциты) на фоне дисфункции CDS-лимфоцитов.

При СКВ обнаруживают значительное количество противотканевых AT, а также ИК, обладающих противоорганными детерминантами к различным органам. В частности, обнаружены противосердечные, противокардиолипидные, противопочечные и другие AT, а также AT, направленные против отдельных элементов крови, т. е. антилейкоцитарные, антитромбоцитарные и антиэритроцитарные.

Клиническая картина. Болеют преимущественно женщины в молодом возрасте. Заболевание может развиваться остро (у 1/3 больных), но чаще начинается постепенно.
Клиническая картина характеризуется полиморфизмом симптомов и прогрессированием.
На первом месте по частоте стоит поражение суставов.
Страдают преимущественно мелкие суставы кистей, голеностопные суставы.
Суставной синдром может проявляться как артралгиями, так и полиартритом. Последний обычно течет без деформаций.
Кожные поражения.
Наиболее типичный симптом - высыпания в форме бабочки, которые занимают переносицу, крылья носа и область носогубной складки.

Эритематозные высыпания могут появляться по всему телу.
Следующим по частоте симптомом является разнообразная лихорадка. Важнейшим клиническим признаком СКВ служит полисерозит, наиболее часто - плеврит, однако может быть и перикардит.

Лимфоаденопатия. Довольно часто наблюдается увеличение лимфатических узлов. Они мягкие, без воспалительных изменений.
Висцеральные поражения. Поражается ССС в виде очагового или диффузного миокардита - особый вид эндокардита без выраженной клеточной реакции (эндокардит Либмана-Сакса).

В легких может развиваться своеобразный люпус-пневмонит, очень редко - фиброзирующий альвеолит (синдром Хаммена-Рича).
Одним из наиболее тяжелых поражений при СКВ является волчаночная нефропатия (люпус-нефрит), которая может протекать в различных формах - от изменений, выявляющихся только при электронной микроскопии, до картины мембранозной нефропатии.

Редко встречаются волчаночные гепатиты, примерно в 1/4 случаев выявляется спленомегалия.
Прогностически наиболее тяжелым проявлением СКВ является волчаночный нефрит, представляющий собой иммуннокомплексное гломеруляриое заболевание с очень сложным патогенезом,
В его основе лежит зависимый от Т-клеточного иммунитета аутоиммунный ответ на аутоантигены.
При этом в качестве аутоантигенов выступают ДНК или нуклеосомы. Стимулируемое последними образование индивидуальных аутоантител с разной реактивностью по отношению к гломерулярным антигенам ведет к различным повреждениям, что и определяет отдельные разновидности болезни. Аутоантитела, образуемые В-клетками, вызывают активацию аутореактивных Т-клеток, которые инфильтрируют почки и вызывают васкулит и интерстициальный нефрит.

Выделяются 6 классов, соответствующих определенным фазам заболевания:
класс I - морфологически почки интактны;
класс II - пролиферация мезангиальных клеток;
класс III - очаговая пролиферация или очаговый некроз;
класс IV - диффузная пролиферация с (или без) очаговым некрозом;
класс V - мембранозный вариант и класс VI - терминальная стадия.

Диагностика. Лабораторные исследования: примерно у половины больных наблюдаются гипо- или нормохромная анемия и лейкопения, специальными исследованиями можно обнаружить LE-клетки (нейтрофилы, в цитоплазме которых находятся круглые или овальные включения, состоящие из деполимеризованной ДНК).
Весьма существенны изменения СОЭ и белковых фракций.
Особенно значимо повышение b-глобулинов.

Диагностические критерии Американской ревматологической ассоциации (1982):
1) высыпания в скуловой области («бабочка»);
2) дискоидное высыпание (эритематозные бляшки с кератозом);
3) фотосенсибилизация; кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечное облучение;
4) язвы в полости рта;
5) артрит двух и более периферических суставов;
6) серозит (плеврит, перикардит);
7) поражение почек при персистирующей протеинурии 0,5 г/сут и более;
8) неврологические нарушения - судороги;
9) гематологические нарушения - гемолитическая анемия, лейкопения (меньше 4 х 10*9/л), лимфопения (меньше 1,5 х 10*9/л), тромбоцитопения (меньше 100 х 10*9/л), зарегистрированная не менее 2 раз;
10) иммунные нарушения - положительный LE-тест, AT к ДНК и к нативной ДНК, ложноположительная реакция на сифилис (РИП и РИФ) в течение 6 мес;
11) повышение содержания антинуклеарных AT, не связанное с лекарствами, способными вызвать СКВ.

Считается, что при наличии 4 и более признаков диагноз СКВ достоверен.
В последние годы большое значение в диагностике СКВ стали придавать иммунологическим исследованиям, в частности, определению титра антинуклеарного фактора (АНФ - антитела к внутриядерным структурам). Выявление АНФ осуществляется методом непрямой иммунофлуоресценции.
Имеет значение как тип антител, так и характер свечения при иммунофлуоресценции.

Варианты АНФ:
- AT к двуспиральной ДНК (коррелируют с активностью СКВ и развитием волчаночного нефрита, дают гомогенное и периферическое свечение);
- AT к гистонам (гомогенное свечение);
- AT к малым ядерным рибонуклеопротеинам (крапчатое свечение).

Из инструментальных методов диагностики следует отметить биопсию почек, которая позволяет определить наличие и тип волчаночного нефрита, рентгенографию - при вовлечении в патологический процесс легких и эхокардиографию - для выявления характера поражения сердца.
КТ и ЯМР помогают диагностировать степень вовлечения в процесс ЦНС.
Классификация. СКВ классифицируется по клиническому течению.
Острое течение: острое начало в ближайшие 3-6 мес, выраженная полисиндромность - люпус-нефрит или поражение ЦНС.

Подострое течение: болезнь начинается постепенно с общих симптомов, артралгий, разнообразных, обычно неспецифических поражений кожи.
В течение 2-3 лет развивается характерная полисиндромность.

Хроническое течение: заболевание длительное время проявляется рецидивами тех или иных синдромов - полиартрита, реже полисерозита, синдрома дискоидной волчанки, синдрома Рейно.
На 5-10-м году присоединяются другие органные поражения (нефрит, пневмонит); на 10-15-м году могут развиться явления деформирующего полиартрита.

По клинико-лабораторным данным различают три степени активности:
1-я степень активности: нормальная температура тела, незначительное похудание, дискоидные очаги поражения кожи, адгезивный плеврит и перикардит, кардиосклероз; поражение почек ограничивается мочевым синдромом, НЬ 120 и более г/л, у-глобулины в пределах 20-23%, LE-клетки - единичные (на 1000 лейкоцитов) или отсутствуют, титр АНФ - 32 и гомогенный тип свечения AT при иммунофлуоресценции;

2-я степень активности: температура тела повышена, но < 38С умеренное похудание, поражения кожи в виде эритемы, сухой плеврит и перикардит, умеренный миокардит, поражение почек проявляется нефритическим синдромом, НЬ 100-110 г/л, у-глобулины 24-30%, LE-клетки - 1-4 на 1000 лейкоцитов, титр АНФ - 64, тип свечения AT при иммунофлуоресценции гомогенный или периферический;

3-я степень активности: температура тела повышена - > 38С выраженное похудание, поражения кожи в виде «бабочки», капилляриты, выпотной плеврит и перикардит, выраженный миокардит, нефротический синдром, НЬ < 100г/л, у-глобулины 30-35%, LE-клетки - 5 и > на 1000 лейкоцитов, титр АНФ - 128, периферический тип свечения AT при иммунофлуоресценции. Из лабораторных критериев с активностью процесса в большей степени коррелирует выраженность лейкопении, в меньшей - увеличение СОЭ, гипохромная анемия, тромбоцитопения.

Примерная формулировка диагноза.
Системная красная волчанка, подострое течение, с поражением кожи (эритема в виде «бабочки»), суставов, легких (правосторонний экссудативный плеврит), сердца (перикардит), почек (мезангиально-капиллярный гломерулонефрит), активность II степени, НК 1ст., ХПН 1ст.

Лечение. Для контроля над болезнью в настоящее время используется практически весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и цитотоксических препаратов, применение которых позволило существенно улучшить прогноз жизни больных.
Если до 1970г. продолжительность жизни только 40% больных СКВ превышала 5 лет, то в настоящее время 5-летняя выживаемость составляет 90% и более.
В этом плане трудно переоценить значение глюкокортикостероидов (ГКС), эффект которых наступает практически сразу после назначения.

ГКС были и остаются препаратами выбора при остром течении заболевания с висцеральными проявлениями.

Новым этапом в использовании ГКС при СКВ стало внедрение метода в/в введения сверхвысоких доз - пульс-терапии, который оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных.

Имеющиеся данные свидетельствуют о значительном иммуносупрессивном действии вводимых в/в высоких доз ГКС уже в первые сутки.
Ударные дозы ГКС (в первую очередь метилпреднизолона) приостанавливают образование иммунных комплексов, в большей степени депонируются в воспаленных тканях, блокируют повреждающее действие лимфотоксинов.
Выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпус-нефрит, высокая иммунологическая активность, тяжелый цереброваскулит, системный васкулит), у которых данный способ должен использоваться в дебюте заболевания или незамедлительно - при любом обострении.

Схема лечения: ежедневно в/в в течение трех последовательных дней вводится метилпреднизолон из расчета 15-20 мг на кг веса больного в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида одномоментно или по 500 мг в два приема.
В инфузируемую жидкость добавляют гепарин (5000 ЕД) и супрастин.
С целью повышения эффективности ударные дозы метилпреднизолона назначаются с интервалами в несколько недель в течение нескольких месяцев.
Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы программное назначение пульс-терапии метилпреднизолоном может быть усилено добавлением циклофосфамида (в/в в течение 5-10 дней).

В случаях резистентности к названным препаратам, а также при наличии нескольких прогностически неблагоприятных факторов перспективно проведение синхронной интенсивной терапии, в основе которой лежит комбинация пульс-терапии и экстракорпоральных методов лечения (плазмафереза).

Если не удается достигнуть стойкой ремиссии, то необходимо назначение других средств - цитостатических иммунодепрессантов, которые используют в комбинации со средними дозами преднизолона.

Показания к назначению цитостатиков: высокая активность и быстро прогрессирующее течение; активные нефротический и нефритический синдромы; недостаточная эффективность лечения ГКС; необходимость быстро уменьшить подавляющую дозу преднизолона; необходимость уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15-20 мг; кортикостероидная зависимость.

Наиболее часто применяют азатиаприн (имуран) и циклофосфамид в дозе 100-200 мг/сут (1-3 мг/кг массы тела), лучше в сочетании с 30 мг преднизолона. Курс лечения 2-2,5 мес.
Затем переходят на поддерживающую дозу, которая составляет обычно 50-100 мг/сут и назначается на многие месяцы.

Возможные осложнения: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, диспепсические явления, инфекционные осложнения, геморрагический цистит. Возможно назначение аминохинолиновых препаратов в сочетании с ГКС - делагила, плаквенила (по 0,25 г 1-2 раза в день), особенно при наличии поражений кожи.
В случае системного увеличения лимфоузлов предложено их облучение.
НПВП назначают в терапевтических дозах при лечении лихорадки, суставного синдрома и серозита.

Большой интерес в последние годы вызывает циклоспорин А, который рассматривается как одно из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью.

Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммуновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе и СКВ. Конкретные механизмы, определяющие эффективность циклоспорина А (ЦсА) при СКВ, до конца не ясны.
Очевидно, что по характеру воздействия на синтез цитокинов ЦсА весьма близок к ГКС.
Нельзя исключить, что один из важных механизмов действия ЦсА при СКВ связан с ингибицией синтеза интерферона-у.
Представляет интерес способность ЦсА подавлять экспрессию лиганда CD40 на мембране Т-лимфоцитов.

Высокие дозы ЦсА: 10 мг/кг/сут в течение 7 нед.
Лечение ЦсА положительно влияет на активность заболевания, воздействуя на тяжелую органную патологию, а использование невысоких доз и тщательный мониторинг терапии позволяет избежать развития тяжелых побочных явлений.
ЦсА можно считать альтернативным препаратом второго ряда при непереносимости и неэффективности ГКС и цитостатиков.
Кроме того, несомненными положительными сторонами включения ЦсА в схему лечения СКВ следует считать меньшую частоту развития сопутствующей инфекции и возможность назначения при беременности.

Обнадеживающие результаты получены и при использовании у больных СКВ еше одного селективного иммуносупрессанта - мофетила микофенолата.
Мофетила микофенолат (селлсепт) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты и является ее предшественником.
После приема мофетила микофенолата внутрь печеночные эстеразы полностью превращают его в активное соединение - микофенольную кислоту, которая является неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, лимитирующего скорость синтеза гуанозиновых нуклеотидов.
Терапия мофетила микофенолатом в дозах 1,5-2 г/сут приводит к снижению протеинурии, стабилизации уровня сывороточного креатинина, нормализации уровней С3-компонента комплемента и антител к ДНК, снижению показателей активности СКВ.

Другим направлением терапии СКВ в последние года становится использование некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндарит, нуклеозидные аналоги (флударабин 25-30 мг/мУсут в/в в течение 30 мин, мизорибин, лефлюномид).

Использование этих препаратов у экспериментальных моделей волчаночноподобного заболевания приводило к уменьшению протеинурии и увеличению выживаемости мышей.
В настоящее время накоплен некоторый опыт и по применению этих препаратов у больных СКВ.

Клинические испытания талидомида в основном проводились у больных с тяжелым поражением кожи, резистентным к антималярийным препаратам и ГКС.
У подавляющего большинства больных удавалось добиться хорошего эффекта и снижения дозы ГКС, при этом отмена препарата не приводила к обострению симптоматики.
Главным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность.
Кроме того, описано развитие необратимой периферической нейропатии, зависящей от дозы и длительности лечения.

Перспективы лечения больных СКВ, несомненно, за биологическими методами воздействия, с использованием так называемых «биологических» агентов. Эти препараты разрабатываются с целью воздействия на специфические иммунологические процессы, к которым относятся активация Т-клеток, Т-В-клеточное взаимодействие, выработка AT к двуспиральной ДНК, активация цитокинов и другие.

В этом отношении большие возможности представляет применение антиидиотипических моноклональных AT, в/в иммуноглобулина.
Имеются немногочисленные данные об эффективности у экспериментальных моделей люпуса рекомбинантной ДНК-азы, ДНК-расщепляющего фермента.

Самым агрессивным методом лечения СКВ в настоящее время следует признать аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК).
Предварительные позитивные результата, безусловно, нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Необходимо длительное наблюдение за больными, имея в виду возможность индукции на фоне лечения развития злокачественных опухолей.
Несмотря на создавшееся впечатление об эффективности данного вида терапии в случаях рефрактерного и тяжелого течения СКВ, АТСК можно рекомендовать только в наиболее тяжелых, безнадежных случаях вследствие сопровождающей его высокой летальности.

В последние годы внедрен новый метод - высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией периферических стволовых кроветворных клеток.
Важным направлением фармакотерапии СКВ является предотвращение развития или лечение сопутствующей (часто лекарственно индуцированной) патологии, в первую очередь раннего атеросклероза, остеопороза, инфекционных осложнений, которые оказывают не менее негативное влияние на жизненный прогноз, чем само заболевание.

Это определяет необходимость более широкого внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических, антиостеопоретических и антимикробных препаратов. Поскольку некоторые из них, например статины, антибиотики и, возможно, бифосфонаты, обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение потенциально может повысить эффективность лечения воспалительных ревматических болезней.
Профилактика заключается прежде всего в предупреждении обострений. Главное - это длительный прием поддерживающих доз ГКС, исключение вредных влияний внешней среды (инсоляция), своевременное лечение интеркуррентных заболеваний.

Прогноз остается серьезным, особенно при поражении почек.
При своевременном распознавании и правильном лечении у большинства больных удается добиться длительной ремиссии.

Лекарственная волчанка встречается примерно в 10 раз реже, чем cистемная красная волчанка (СКВ) . В последнее время список препаратов, способных вызвать волчаночный синдром, значительно расширился. К ним относятся в первую очередь антигипертензивные (гидралазин, метилдопа); антиаритмические (новокаинамид); противосудорожные (дифенин, гидантоин) и другие средства: изониазид, аминазин, метилтиоурацил, оксодолин (хлорталидон), диуретин, D-пеницилламин, сульфаниламиды, пенициллин, тетрациклин, оральные контрацептивы.

Мы наблюдали тяжелый нефротический синдром с развитием полисистемной СКВ, потребовавшей многолетнего лечения кортикостероидами, после введения больному билитраста. Поэтому следует тщательно собирать анамнез перед назначением лечения.

Механизм развития лекарственной волчанки может быть обусловлен изменением иммунного статуса или аллергической реакцией. Положительный антинуклеарный фактор выявляют при лекарственной волчанке, вызванной препаратами первых трех групп, перечисленных выше. Частота обнаружения антинуклеарного фактора при лекарственной волчанке выше, чем при истинной СКВ. Гидралазин и новокаинамид особенно способны индуцировать появление в крови антинуклеарных, антилимфоцитарных, антиэритроцитарных антител. Сами по себе эти антитела безвредны и исчезают при прекращении приема препарата.

Иногда они персистируют в крови несколько месяцев, не вызывая никаких клинических симптомов. При развитии. аутоиммунного процесса у небольшого процента больных, имеющих генетическую предрасположенность, развивается волчаночный синдром . В клинической картине преобладают полисерозит, легочная симптоматика. Наблюдаются кожный синдром, лимфаденопатия, гепатомегалия, полиартрит. В крови - гипергаммаглобулинемия, лейкопения, антинуклеарный фактор, LE-клетки; тест на антитела к нативной ДНК обычно отрицательный, уровень комплемента нормальный.

Могут выявляться антитела к односпиральной ДНК, антитела к ядерному гистону. Отсутствие комплементфиксирующих антител отчасти объясняет редкость вовлечения в процесс почек. Хотя поражение почек и ЦНС наблюдается редко, однако может развиться при длительном и настойчивом применении перечисленных выше препаратов. Иногда все нарушения исчезают вскоре после отмены препарата, вызвавшего болезнь, но в ряде случаев приходится назначать кортикостероиды, порой достаточно длительно. Описаны на фоне применения гидралазина тяжелые случаи волчанки с тампонадой сердца вследствие перикардита, потребовавшего лечения в течение многих лет.

Лечение

Несмотря на то что cистемная красная волчанка интенсивно изучается в течение последних 30 лет, лечение больных остается сложной задачей. Терапевтические средства в основном направлены на подавление отдельных проявлений болезни, поскольку этиологический фактор по-прежнему неизвестен. Разработка методов лечения затруднена в связи с вариабельностью течения болезни, склонностью некоторых ее форм к длительным, спонтанным ремиссиям, наличием форм злокачественного, быстропрогрессирующего, иногда молниеносного течения.

В начале заболевания иногда трудно предсказать его исход, и только большой клинический опыт, наблюдение значительного числа больных позволяют определить некоторые прогностические признаки, выбрать правильный метод лечения, чтобы не только помочь больному, но и не нанести ему вреда так называемой агрессивной терапией, К сожалению, все применяемые при СКВ препараты оказывают то или иное побочное действие, причем чем сильнее препарат, тем больше опасность такого действия. Этим еще более подчеркивается важность определения активности болезни, тяжести состояния больного, поражения жизненно важных органов и систем.

Основными препаратами для лечения больных СКВ остаются кортикостероиды, цитостатические иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил), а также 4-аминохинолиновые производные (плаквенил, делагил). В последнее время получили признание методы так называемого механического очищения крови: плазмообмен, лимфаферез, иммуносорбция. В нашей стране чаще применяют гемосорбцию - фильтрацию крови через активированный уголь. В качестве дополнительного средства используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) .

При лечении больных cистемной красной волчанкой необходимы индивидуальный подход в выборе терапии (поскольку вариантов болезни так много, что можно говорить о своеобразном течении СКВ у каждого больного и индивидуальном ответе на лечение) и налаживание контакта с больными, так как лечить их надо в течение всей жизни, определяя после подавления острой фазы в стационаре комплекс реабилитационных мероприятий, а затем комплекс мер профилактики обострении и прогрессирования болезни.

Необходимо обучить (воспитать) больного, убедить его в необходимости длительного лечения, соблюдения рекомендованных правил лечения и поведения, научить распознавать как можно раньше признаки побочных действий лекарств или обострения болезни. При хорошем контакте с больным, полном доверии и взаимопонимании решаются многие вопросы психогигиены, нередко возникающие у больных СКВ, как и у всех длительно болеющих.

Кортикостероиды

Многолетние наблюдения показали, что кортикостероиды остаются препаратами первого ряда при остром и подостром течении cистемной красной волчанки с тяжелыми висцеральными проявлениями. Однако большое число осложнений при использовании кортикостероидов требует строгого обоснования их применения, которое включает не только достоверность диагноза, но и точное определение характера висцеральной патологии. Абсолютным показанием к назначению кортикостероидов служит поражение ЦНС и почек.

При тяжелой органной патологии ежедневная доза кортикостероидов должна быть не менее 1 мг/кг массы тела с очень постепенным переходом к поддерживающей дозе. Анализ наших данных, полученных при лечении более чем 600 больных СКВ с достоверно установленным диагнозом, наблюдавшихся в Институте ревматологии РАМН от 3 до 20 лет, показал, что 35% больных получали ежедневную дозу преднизолона не менее 1 мг/кг. Если доза была меньше указанной, проводилась сочетанная терапия с цитостатическими иммунодепрессантами.

Большинство больных получали кортикостероиды в поддерживающих дозах непрерывно более 10 лет. Больные с люпус-нефритом или волчанкой ЦНС получали ежедневно по 50-80 мг преднизолона (или эквивалентно другого кортикостероидного препарата) в течение 1-2 мес с постепенным снижением на протяжении года этой дозы до поддерживающей (10-7,5 мг), которую большинство больных принимали в течение 5-20 лет.

Наши наблюдения показали, что у ряда больных с кожносуставным синдромом без тяжелых висцеральных проявлений к хинолиновым препаратам и НПВП приходилось добавлять кортикостероиды в дозе 0,5 мг/(кг сут) и проводить длительное поддерживающее лечение (5-10 мг в день) из-за упорного распространения кожного процесса, частых обострении артрита, экссудативного полисерозита, миокардита, которые наступали при попытке отменить даже такую поддерживающую дозу, как 5 мг препарата в день.

Хотя оценка эффективности кортикостероидов при СКВ никогда не проводилась в контролируемых испытаниях в сравнении с плацебо, тем не менее всеми ревматологами признается их высокая эффективность при тяжелой органной патологии. Так, L. Wagner и J. Fries в 1978 г. опубликовали данные 200 ревматологов и нефрологов США, наблюдавших 1900 больных cистемной красной волчанкой. При активном нефрите у 90% больных ежедневная доза кортикостероидов была не менее 1 мг/кг. При поражении ЦНС все больные получали кортикостероиды в дозе не менее 1 мг/кг в день.

Авторы подчеркивают необходимость длительного лечения тяжелобольных СКВ, постепенного снижения дозы, что согласуется и с данными нашего многолетнего наблюдения. Так, общепринятой является тактика перехода от 60 мг преднизолона в день к ежедневной дозе 35 мг в течение 3 мес, а к 15 мг - лишь еще через 6 мес. По существу на протяжении многих лет дозу препарата (как первоначальную, так и поддерживающую) подбирали эмпирически.

Установлены, конечно, определенные положения о дозах в соответствии со степенью активности болезни и определенной висцеральной патологией. У большинства больных отмечается улучшение при применении адекватной терапии. Совершенно очевидно, что в некоторых случаях улучшение отмечается лишь при ежедневной дозе преднизолона 120 мг в течение нескольких недель, в других случаях - более 200 мг в день.

В последние годы появились сообщения об эффективном внутривенном применении сверхвысоких доз метилпреднизолона (1000 мг/сут) в течение короткого периода (3-5 дней). Такие ударные дозы метилпреднизолона (пульс-терапия) вначале применяли только при реанимации и отторжении почечного трансплантата. В 1975 г. нам пришлось применить внутривенно ударные дозы преднизолона (1500-800 мг в день) в течение 14 дней у больной СКВ хронического течения в связи с обострением болезни, развившимся после кесарева сечения. Обострение сопровождалось надпочечниковой недостаточностью и падением АД, которое удалось стабилизировать только с помощью пульс-терапии с последующим пероральным применением препарата по 40 мг в день в течение 1 мес.

О пульс-терапии у больных с люпус-нефритом одними из первых сообщили Е. Cathcart и соавт. в 1976 г., применившие внутривенно по 1000 мг метилпреднизолона в течение 3 дней у 7 больных и отметившие улучшение функции почек, снижение уровня сывороточного креатинина, уменьшение протеинурии.

В последующем появились сообщения ряда авторов, касающиеся в основном применения пульс-терапии при люпус-нефрите. По мнению всех авторов, сверхвысокие дозы метилпреднизолона при внутривенном кратковременном введении быстро улучшают функцию почки при люпус-нефрите в случаях с недавно развившейся почечной недостаточностью. Пульс-терапию стали применять и у других больных cистемной красной волчанкой без поражения почек, но в период кризовых состояний, когда вся предшествующая терапия была неэффективной.

К настоящему времени в Институте ревматологии РАМН имеется опыт внутривенного применения 6-метилпреднизолона у 120 больных СКВ, из них большинство с активным люпус-нефритом. Ближайшие хорошие результаты были у 87% больных. Анализ отдаленных результатов через 18-60 мес показал, что в дальнейшем сохраняется ремиссия у 70% больных, из них у 28% отмечено полное исчезновение признаков нефрита.

Механизм действия ударных доз метилпреднизолона при внутривенном введении еще полностью не раскрыт, но имеющиеся данные свидетельствуют о значительном иммуносупрессивном действии уже в первые сутки. Короткий курс внутривенного введения метилпреднизолона вызывает значительное и длительное снижение уровня IgG в сыворотке крови из-за усиления катаболизма и уменьшения его синтеза.

Полагают, что ударные дозы метилпреднизолона приостанавливают образование иммунных комплексов и вызывают изменение их массы путем вмешательства в синтез антител к ДНК, что в свою очередь ведет к перераспределению отложения иммунных комплексов и выходу их из субэндотелиальных слоев базальной мембраны. Не исключено и блокирование повреждающего действия лимфотоксинов.

С учетом способности пульс-терапии быстро приостановить аутоиммунный процесс на определенный срок следует пересмотреть положение о применении этого метода лишь в период, когда уже не помогает другая терапия. В настоящее время выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпус-нефрит, высокая иммунологическая активность), у которых этот вид терапии должен быть использован в начале заболевания, поскольку при раннем подавлении активности болезни, возможно, в дальнейшем и не понадобится длительная терапия большими дозами кортикостероидов, чреватая тяжелыми осложнениями.

Большое число осложнений кортикостероидной терапии при длительном применении, особенно таких, как спондилопатия и аваскулярные некрозы, вынудило искать дополнительные методы лечения, пути уменьшения доз и курса лечения кортикостероидами.

Цитостатические иммунодепрессанты

Чаще всего при СКВ применяют азатиоприн, циклофосфан (циклофосфамид) и хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран). В отличие от кортикостероидов для оценки эффективности этих препаратов проведено довольно много контролируемых испытаний, однако единого мнения об их эффективности нет. Противоречия в оценке эффективности этих препаратов объясняются отчасти разнородностью групп больных, включенных в испытание. К тому же потенциальная опасность тяжелых осложнений требует осторожности при их использовании.

Тем не менее многолетнее наблюдение позволило разработать определенные показания к применению этих препаратов. Показаниями к включению их в комплексное лечение больных cистемной красной волчанкой являются: 1) активный волчаночный нефрит; 2) высокая общая активность болезни и резистентность к кортикостероидам или появление побочных реакций этих препаратов уже на первых этапах лечения (особенно явлений гиперкортицизма у подростков, развивающихся уже при небольших дозах преднизолона); 3) необходимость уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15-20 мг/сут.

Существуют различные схемы комбинированного лечения: азатиоприн и циклофосфамид внутрь в среднем в дозе 2-2,5 мг/ (кг сут), хлорбутин по 0,2-0,4 мг/(кг сут) в сочетании с низкими (25 мг) и средними (40 мг) дозами преднизолона. В последние годы стали применять одновременно несколько цитостатиков: азатиоприн + циклофосфамид (1 мг/кг в день внутрь) в сочетании с низкими дозами преднизолона; комбинация азатиоприна внутрь с внутривенным введением циклофосфана (по 1000 мг на 1 м 3 поверхности тела каждые 3 мес). При таком комбинированном лечении отмечено замедление прогрессирования люпус-нефрита.

В последние годы предложены методы только внутривенного введения циклофосфана (по 1000 мг на 1 м 3 поверхности тела 1 раз в месяц в первые полгода, затем по 1000 мг на 1 м 3 поверхности тела каждые 3 мес в течение 1,5 лет) на фоне низких доз преднизолона.

Сравнение эффективности азатиоприна и циклофосфамида в контролируемых испытаниях двойным слепым методом показало, что циклофосфамид более эффективен в снижении протеинурии, уменьшении изменений мочевого осадка, синтеза антител к ДНК. В нашем сравнительном изучении (двойной слепой метод) трех препаратов - азатиоприна, циклофосфамида и хлорамбуцила - было отмечено, что хлорамбуцил близок по действию на «почечные» показатели циклофосфамиду. Выявлено также отчетливое действие хлорамбуцила на суставной синдром, в то время как азатиоприн оказался наиболее эффективным при диффузном поражении кожи.

Эффективность цитостатиков при СКВ подтверждается фактом подавления выраженной иммунологической активности. J. Hayslett и соавт. (1979) отметили значительное уменьшение воспалительных явлений в биоптате почки у 7 больных с тяжелым диффузным пролиферативным нефритом. При сочетанием лечении кортикостероидами и азатиоприном С. К. Соловьев и соавт. (1981) обнаружили изменение состава депозитов в дермоэпидермальном соединении при динамическом иммунофлюоресцентном исследовании биоптата кожи: под влиянием цитостатиков у больных активным люпус-нефритом исчезло свечение IgG.

Введение в комплекс лечения цитостатиков позволяет подавить активность болезни при меньших дозах кортикостероидов у больных с высокой активностью СКВ. Увеличилась и выживаемость больных люпус-нефритом. По данным И. Е. Тареевой и Т. Н. Янушкевич (1985), 10-летняя выживаемость наблюдается у 76% больных при комбинированном лечении и у 58% больных, леченных одним преднизолоном.

При индивидуальном подборе доз, регулярном наблюдении можно значительно снизить число побочных реакций и осложнений. Такие грозные осложнения, как злокачественные опухоли типа ретикулосарком, лимфом, лейкозы, геморрагический цистит и карцинома мочевого пузыря, чрезвычайно редки. Из 200 больных, получивших цитостатики в Институте ревматологии РАМН и наблюдавшихся от 5 до 15 лет, у одного больного отмечено развитие ретикулосаркомы желудка, что не превышает частоту появления опухолей у больных с аутоиммунными заболеваниями, не леченных цитостатиками.

Постоянный комитет Европейской антиревматической лиги, изучивший результаты применения цитостатических иммунодепрессантов у 1375 больных с различными аутоиммунными заболеваниями, не зарегистрировал пока большей частоты появления у них злокачественных новообразований по сравнению с группой, в которой не применялись эти препараты. Агранулоцитоз нами наблюдался у двух больных. Он купировался увеличением дозы кортикостероидов. Присоединение вторичной инфекции, в том числе вирусной (herpeszoster ), встречалось не чаще, чем в группе леченных только преднизолоном.

Тем не менее с учетом возможности осложнений цитостатической терапии необходимы строгое обоснование применения этих сильнодействующих препаратов, тщательное наблюдение за больными, обследование их каждую неделю с момента назначения лечения. Оценка отдаленных результатов показывает, что при соблюдении методики лечения число осложнений невелико, не отмечается и вредного воздействия терапии на последующее поколение. По нашим данным, 15 детей, родившихся у больных cистемной красной волчанкой, леченных цитостатиками, здоровые (срок наблюдения за ними более 12 лет).

Плазмаферез, гемосорбция

В связи с отсутствием совершенных методов лечения больных СКВ продолжаются поиски новых средств, позволяющих оказать помощь больным, у которых общепринятые методики не дают благоприятного результата.

Применение плазмафереза и гемосорбции основано на возможности удаления из крови биологически активных веществ: медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, криопреципитинов, различных антител и др. Полагают, что механическое очищение помогает на некоторое время разгрузить систему мононуклеаров, стимулируя таким образом эндогенный фагоцитоз новых комплексов, что в итоге уменьшает степень органных повреждений.

Не исключено, что при гемосорбции происходит не просто связывание сывороточных иммуноглобулинов, но и изменение их состава, что ведет к уменьшению массы иммунных комплексов и облегчает процесс их удаления из кровяного русла. Возможно, при прохождении крови через сорбент иммунные комплексы меняют свой заряд, что объясняет выраженное улучшение, наблюдаемое у больных с поражениями почек даже при неизменном уровне иммунных комплексов в крови. Известно, что лишь положительно заряженные иммунные комплексы способны осаждаться на базальной мембране клубочков почки.

Обобщение опыта использования плазмафереза и гемосорбции показывает целесообразность включения этих методов в комплексное лечение больных СКВ с торпидным течением болезни и резистентностью к предшествующей терапии. Под влиянием процедур (3-8 на курс лечения) отмечается значительное улучшение общего самочувствия больных (нередко не коррелирующее со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК), уменьшение признаков активности болезни, в том числе нефрита с сохранением функции почек, исчезновение выраженных кожных изменений и отчетливое ускорение заживления трофических язв конечностей. Как плазмаферез, так и гемосорбции проводят на фоне приема кортикостероидов и цитостатиков.

Хотя еще и нет достаточных данных, полученных в контрольных исследованиях и при определении выживаемости больных, леченных с использованием плазмафереза или гемосорбции, применение этих методов открывает новые возможности снижения высокой активности болезни и предупреждения ее прогрессирования в результате воздействия на иммунопатологический процесс.

Из других методов так называемой агрессивной терапии, применяемых при тяжелых формах cистемной красной волчанки, следует упомянуть о локальном рентгеновском облучении над и поддиафрагмальных лимфатических узлов (на курс до 4000 рад). Это позволяет уменьшить чрезвычайно высокую активность болезни, что не достижимо при использовании других методов лечения. Этот метод находится в стадии разработки.

Иммуномодулирующие препараты - левамизол, френтизол - не получили широкого применения при СКВ, хотя имеются отдельные сообщения об эффекте, получаемом при включении этих препаратов в терапию кортикостероидами и цитостатиками при рефракторных к обычным методам лечения формах болезни или при присоединении вторичной инфекции. Большинство авторов сообщают о большом числе серьезных осложнений почти у 50% больных, леченных левамизолом. При более чем 20-летнем наблюдении больных СКВ мы использовали левамизол в единичных случаях и всегда отмечали серьезные осложнения. В контролируемом испытании левамизола при cистемной красной волчанке не выявлено его эффективности. Видимо, целесообразно присоединение левамизола при выраженной бактериальной инфекции.

Аминохинолиновые производные и нестероидные противовоспалительные средства служат основными препаратами в лечении больных СКВ без тяжелых висцеральных проявлений и в период снижения доз кортикостероидов и цитостатиков для поддержания ремиссии. Наше многолетнее наблюдение показало, что риск развития офтальмологических осложнений значительно преувеличен. Это подчеркнуто и J. Famaey (1982), отмечающего, что осложнения развиваются лишь при дозе, значительно превышающей оптимальную суточную. В то же время длительное применение этих препаратов в комплексном лечении больных СКВ весьма эффективно.

Из аминохинолиновых препаратов обычно используют делагил (0,25-0,5 г/сут) и плаквенил (0,2-0,4 г/сут). Из нестероидных противовоспалительных препаратов чаще применяют индометацин в качестве дополнительного препарата при стойких артритах, бурситах, полимиалгиях, а также вольтарен, ортофен.

Лечение больных СКВ с поражением ЦНС

Причиной снижения летальности при острых тяжелых поражениях ЦНС и почек явилось применение кортикостероидов в больших дозах. В настоящее время многие исследователи полагают, что острая психоневрологическая симптоматика (поперечный миелит, острый психоз, выраженная очаговая неврологическая симптоматика, statusepilepticus) является показанием к назначению кортикостероидов в дозах 60-100 мг/сут. При вялотекущих церебральных расстройствах высокие дозы кортикостероидов (более 60 мг/сут) вряд ли целесообразны. Многие авторы единодушно отмечают, что кортикостероиды лежат в основе лечения больных с психоневрологической симптоматикой.

В случаях, когда нейропсихические расстройства возникают на фоне приема кортикостероидов и трудно установить, вызваны ли они преднизолоном или активной cистемной красной волчанки, повышение дозы преднизолона более безопасно, чем ее снижение. Если при повышении дозы нарастает психоневрологическая симптоматика, доза всегда может быть уменьшена. Из цитостатиков наиболее эффективен циклофосфамид, особенно внутривенное его введение в виде пульс-терапии. Нередко при остром психозе наряду с преднизолоном приходится применять нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты для купирования психоза.

При назначении противосудорожных средств важно помнить, что антиконвульсанты ускоряют метаболизм кортикостероидов, что может потребовать увеличения дозы последних. При хорее не доказана эффективность преднизолона, известны случаи спонтанного ее купирования. В последнее время для лечения хореи стали применять антикоагулянты. В наиболее тяжелых ситуациях, связанных с поражением ЦНС, проводят пульс-терапию и плазмаферез.

Эффективна также массивная внутривенная терапия метилпреднизолоном (по 500 мт ежедневно в течение 4 дней) при цереброваскулите с начальными признаками комы. Однако известно о трех случаях появления признаков поражения нервной системы после пульс-терапии у больных с ранее интактной ЦНС. Причиной такого осложнения могут быть резкое водно-электролитное нарушение в ЦНС, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, выведения иммунных комплексов через ретикулоэндотелиальную систему.

С улучшением прогноза СКВ в целом на фоне адекватного лечения снизилась и летальность при поражении ЦНС. Тем не менее разработка адекватных лечебных и реабилитационных мероприятий при поражении ЦНС нуждается в продолжении исследований в этой области.

Кортикостероиды и цитостатики в различных схемах и комбинациях остаются и сейчас основой лечения волчаночного нефрита.

Многолетний опыт двух центров (Институт ревматологии РАМН, ММА им. И. М. Сеченова) позволил разработать тактику лечения больных волчаночным нефритом в зависимости от активности и клинической формы нефрита.

При быстропрогрессирующем гломерулонефрите, когда наблюдаются бурный нефротический синдром, высокая гипертензия и почечная недостаточность уже на ранней стадии болезни, могут избирательно использоваться следующие схемы:

1) пульс-терапия метилпреднизолоном + циклофосфаном ежемесячно 3-6 раз, в промежутках - преднизолон 40 мг в день со снижением дозы к 6-му месяцу до 30-20 мг/сут и в следующие 6 мес - до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут, которую следует принимать в течение 2-3 лет, а иногда пожизненно. Поддерживающая терапия обязательна при использовании любой из схем лечения, проводимого в стационаре, и обычно включает, помимо кортикостероидов и цитостатиков, аминохинолиновые препараты (1-2 таблетки в день плаквенила или делагила), гипотензивные, мочегонные средства, ангиопротекторы, дезагреганты, которые следует принимать в течение 6-12 мес (при необходимости курсы повторяют);

2) преднизолон 50-60 мг/сут + циклофосфамид 100- 150 мг/сут в течение 2 мес в сочетании с гепарином по 5000 ЕД 4 раза в сутки в течение 3-4 нед и курантилом 600-700 мг в день. Затем суточные дозы преднизолона снижают до 40-30 мг, циклофосфамида до 100-50 мг и проводят лечение еще 2-3 мес, после чего назначают поддерживающую терапию в дозах, указанных выше (см. пункт 1).

Обе схемы лечения следует проводить на фоне плазмафереза или гемосорбции (назначаемых один раз в 2-3 нед, всего 6-8 процедур), гипотензивных и диуретических средств. При упорных отеках, можно прибегнуть к ультрафильтрации плазмы, в случае нарастания почечной недостаточности целесообразны 1-2 курса гемодиализа.

При нефротическом синдроме можно выбрать одну из следующих трех схем:

1) преднизолон 50-60 мг в день 6-8 нед с последующим снижением дозы до 30 мг в течение 6 мес и до 15 мг в течение следующих 6 мес;

2) преднизолон 40-50 мг + циклофосфамид или азатиоприн по 100-150 мг в день 8-12 нед, в последующем темп уменьшения дозы преднизолона тот же, а цитостатики продолжают назначать по 50-100 мг/сут б-12 мес;

3) комбинированная пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфамидом либо интермиттирующая схема: пульс-терапия метилпреднизолоном - гемосорбция или плазмаферез - пульс-терапия циклофосфамидом с последующим лечением преднизолоном внутрь по 40 мг в день 4-6 нед и далее переход на поддерживающую дозу в течение б-12 мес.

Сохраняет свое значение симптоматическая терапия.

При активном нефрите с выраженным мочевым синдромом (протеинурия 2 г/сут, эритроцитурия 20- 30 в поле зрения, но АД и функция почек существенно не изменены) схемы лечения могут быть следующие:

1) преднизолон 50-60 мг 4-6 нед + аминохинолиновые препараты + симптоматические средства;

2) преднизолон 50 мг + циклофосфамид 100 мг в день в течение 8-10 нед, затем темп снижения доз этих препаратов и поддерживающую терапию проводят как указано выше;

3) возможна пульс-терапия метилпреднизолоном, комбинированная с циклофосфамидом (3-дневный курс по 1000 мг метилпреднизолона каждый день и 1000 мг циклофосфамида - один день), в последующем - преднизолон по 40 мг б-8 нед, затем в течение б мес снижение дозы до 20 мг/сут. Далее в течение многих месяцев поддерживающая терапия по описанным выше принципам.

В целом активная терапия больных люпус-нефритом должна проводиться не менее 2-3 мес. После стихания обострения длительно назначают поддерживающую терапию малыми дозами преднизолона (не менее 2 лет после обострения), цитостатиками (не менее 6 мес), аминохинолиновыми препаратами, иногда метиндолом, курантилом, гипотёнзивными, седативными средствами. Все больные с волчаночным нефритом должны проходить регулярные осмотры не реже 1 раза в 3 мес с оценкой клинической и иммунологической активности, определением почечной функции, протеинурии, мочевого осадка.

При лечении больных терминальным волчаночным нефритом, нефросклерозом применяют гемодиализ и трансплантацию почек, которые позволяют значительно увеличить продолжительность жизни. Трансплантация почек проводится больным СКВ с развернутой картиной уремии. Активность cистемной красной волчанки к этому времени обычно полностью стихает, поэтому опасения перед обострением СКВ с развитием волчаночного нефрита в трансплантате следует считать не совсем обоснованными.

Перспективы лечения больных СКВ , несомненно, за биологическими методами воздействия. В этом отношении большие возможности представляют применение антиидиотипических моноклональных антител. Пока только в эксперименте показано, что повторное применение полученных с помощью гибридомной техники сингенных моноклональных IgG-антител к ДНК отдалило развитие спонтанного гломерулонефрита у гибридов новозеландских мышей путем подавления синтеза особоповреждающих IgG-антител к ДНК, несущих на себе катионный заряд и являющихся нефритогенными.

В настоящее время вновь поставлен вопрос о диетическом режиме при cистемной красной волчанке, так как имеются данные о влиянии определенных пищевых веществ на механизм развития воспаления, например на концентрацию предшественников медиаторов воспаления в клеточных мембранах, усиление или снижение ответа лимфоцитов, концентрацию эндорфинов и другие интимные метаболические механизмы. В эксперименте получены данные об увеличении продолжительности жизни гибридов новозеландских мышей даже при снижении общего количества пищи в рационе и тем более при увеличении до 25% содержания в пище эйкозопентановой кислоты - представителя ненасыщенных жирных кислот.

Пониженное содержание в пище линолевой кислоты ведет к снижению синтеза простагландинов и лейкотриенов, оказывающих провоспалительное действие. В свою очередь при увеличении содержания в пище ненасыщенных кислот уменьшается интенсивность процессов воспаления и фиброзообразования. Зная влияние диеты с определенным содержанием жирных кислот на различные проявления болезни в эксперименте, можно подойти к изучению действия диетических режимов и на развитие патологического при аутоиммунных заболеваниях у людей.

Терапевтические программы при основных клинических вариантах системной красной волчанки проводится на фоне кортикостероидов и цитостатиков, назначаемых внутрь, симптоматических средств, включающих гипотензивные препараты, ангиопротекторы, дезагреганты и др. Таким образом, хотя проблему лечения СКВ нельзя считать полностью решенной, современные методы терапии дают возможность достигнуть значительного улучшения у большинства больных, сохранить их трудоспособность и вернуть к нормальному образу жизни.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.

Для лечения СКВ используются:

1.Основные методы патогенетической терапии,

2.Методы интенсивной терапии,

3.Дополнительные методы патогенетической терапии,

4.Вспомогательные средства.

Для большинства больных СКВ современная терапия позволяет уменьшить общие признаки системного воспаления, подавить большинство симптомов и синдромов, восстановить функцию отдельных органов и сис­тем.

Целью лечения должно быть достижение индуцированной ремиссии, которая предполагает отсутствие каких-либо клинических проявлений СКВ (при этом возможно наличие признаков, возникших вследствие поражений того или иного органа или системы во время предшествующих обострений), отсутствие цитопенического синдрома, при иммунологическом исследова­нии титры антинуклеарных антител минимальны или не определяются.

А.Оценка активности СКВ:

1. Оценка общей активности заболевания: шкалы SLAM , SLEDAL (счетовая оценка по выраженности клинических проявлений и лабораторных данных)

2.Активность нефрита оценивается с учетом:уровня суточной протеинурии, мочевого осадка, клубочковой фильтрации.

Б. Оценка повреждения внутренних органов и систем:

1.Индекс повреждения SLICC/ACR Damage Index (балловая оценка выраженности признаков заболевания)

2.Повреждение почек: прогрессирование нефрита до стадии хронической почечной недостаточности,требующей диализа; удвоение сывороточного креатинина, индекс хронизации при гистологическом исследовании ткани почек.

В. Оценка побочных реакций лекарственных средств.

Основные препараты для лечения СКВ

Глюкокортикостероиды для приема внутрь и для внутривенного введения

Иммунодепрессанты

Аминохинолиновые производные

Глюкокортико c тероиды абсолютно показаны при:

Высокой воспалительной активности,

Поражении внутренних органов, в первую очередь нефрите,

Поражении ЦНС

Гематологических нарушениях.

Наиболее часто использующимися препа­ратами в ревматологической практике являются: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, полъкортолон.

Назначение адекватной дозы ГК позволяет подавить большинство симп­томов заболевания через 2-3 недели от начала терапии. Причем начальная доза ГК должна составлять не менее 40-60-80 мг преднизолона в сутки - от 0,75 до 2 мг/(кг сут). Назначение меньшей дозы препарата даже при невы­раженных проявлениях СКВ не позволяет достигнуть положительного резу­льтата. При активном течении волчанки могут применяться и более высокие дозы преднизолона (80-120 мг). Наиболее эффективным является примене­ние ГК внутрь, причем дозу в течение дня распределяют следующим обра­зом: в первой половине дня 2/3 подобранной дозы, а вечером 1/3. Как толь­ко наблюдается регресс основных симптомов заболевания, дозу ГК начина­ют снижать, но постепенно, как правило, отменяют по 1/2 таблетки в неделю. Длительный прием поддерживающих доз ГК (обычно 5-15 мг пред­низолона в сутки) обеспечивает клинико-лабораторную ремиссию заболева­ния в течение многих месяцев и даже лет. Вместе с тем, при лечении легких форм СКВ ГК могут не использоваться.

Хорошо известны многие побочные действия ГК. Чаще и раньше всего могут появляться жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта - боли в верхней половине живота, обусловленные развитием гастрита, дуоденита. ГК способны вызывать образование язв слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки. В связи с этим больным рекомендуется прини­мать ГК после еды и запивать таблетки либо молоком, либо киселями. При соблюдении этих простых правил риск развития язв значительно снижается. Язвы желудочно-кишечного тракта могут стать источником внутренних кровотечений. В подобных ситуациях наблюдается жидкий дегтеобразный стул, что требует немедленного обращения к врачу.

На фоне длительного приема ГК возможно развитие синдрома Иценко-Кушинга, когда имеет место избирательное повышенное отложение жира в области тазового пояса и на лице в области щек, при этом лицо становится лунообразным. По боковым поверхностям живота из-за перерастяжения кожи появляются розовые или синюшного цвета рубцы, так называемые стрии.

У лиц пожилого и среднего возраста прием ГК может приводить к раз­витию стероидного диабета. В зависимости от уровня гипергликемии реко­мендуется соблюдение диеты с ограничением продуктов, содержащих рафинированные углеводы, либо дополнительное назначение пероральных сахароснижающих препаратов. Как правило, переход на поддерживающие дозы ГК способствует нормализации сахара в крови.

Известно, что глюкокортикоиды способны вызывать остеопороз, когда происходит разрежение костной ткани и увеличивается риск развития пере­ломов. Это осложнение можно избежать, если с целью профилактики остео-пении одновременно с назначением ГК начинать принимать комбиниро­ванные препараты кальция и витамина D.

Аминохинолиновые препараты

Гидроксихлорохин (плаквенил) является пре­паратом выбора при лечении СКВ, протекающей без поражения жизненно важных органов. Начальная доза, составляющая 400 мг в день, хорошо влия­ет на обратное развитие таких симптомов, как усталость, артралгии и кож­ные поражения. Вместе с тем гидроксихлорохин способствует снижению уровня триглицеридов и ЛПОНП. Необходимо ежеквартально контроль больных с использованием щелевой лампы.

Цитотоксические иммуносупрессанты

При отсутствии ожидаемого эф­фекта от использования ГК на фоне прогрессирования заболевания, при по­ражении жизненно важных органов (сердца, почек, легких, ЦНС) ставится вопрос о назначении препаратов второго ряда в лечении СКВ - цитостатических иммуносупрессантов. Чаще применяются такие цитостатики, как азатиоприн или имуран, циклофосфамид (1-2,5 мг на кг массы тела в сутки). На фоне терапии этими препаратами наступает улучшение более чем у поло­вины больных СКВ. Лечение с использованием иммуносупрессантов дает лучшие результаты, если оно сочетается с ГК.

Продолжаются дискуссии по поводу эффективности преднизолона в варианте монотерапии, преднизолона в сочетании с циклофосфаном или азатиоприном при волчаночном нефрите. В настоящее время при III и IV морфологических классах волчаночного гломерулонефрита считается целе­сообразным использовать метилпреднизолон в сочетании с циклофосфаном. Причем циклофосфан следует вводить ежемесячно в виде пульс-терапии в дозе 1,0 г внутривенно в течение первых 6 месяцев. В дальнейшем при до­стижении ремиссии циклофосфан вводят реже (1 раз в 2-3 месяца).

Следует помнить, что при лечении цитостатиками возможны различного рода осложнения - развитие лейкопении, агранулоцитоза, анемии, тромбо-цитопении. Все эти проявления связаны с токсическим влиянием этой груп­пы препаратов на органы кроветворения. Возникает необходимость в тщате­льном гематологическом контроле - в частности проведении анализа крови 1 раз в 3-4 недели. Основным способом купирования данных побочных ре­акций является временная отмена лекарственного средства или уменьшение дозы.

В последние годы был проведен ряд клинических исследований по испо­льзованию микофенолата мофетила в лечении волчаночного нефрита. Так­же эффективность микофенолата мофетила была продемонстрирована в группе больных СКВ с другими экстраренальными симптомами заболева­ния. Основной эффект препарата связан с блокадой синтеза гуанозина, что приводит к ингибиции пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Препарат назначается по 1000 мг 2 раза в день. В отличие от других цитостатиков микофенолат мофетила переносится лучше.

При отсутствии признаков поражения почек возможно применение ме-тотрексата в малых дозах (7,5-15 мг в неделю). Метотрексат также может использоваться, если отсутствует эффект от антималярийных препаратов.

Обнадеживающие результаты лечения СКВ были получены при исполь­зовании иммуносупрессанта нецитотоксического ряда - циклоспорина А, который назначается в дозе 2,5-3 мг/(кг- сут) внутрь в течение 6 месяцев. Однако его применение может быть ограничено при развитии артериальной гипертензии, обусловленной нефропатией.

Лечение активных форм СКВ

Программы лечения активных форм СКВ имеют свои особенности в связи с более агрессивным течением заболева­ния, которое сопровождается:

1) прогрессирующим течением с развитием новых симптомов и синдро­мов, несмотря на применение высоких доз ГК в течение 1-1,5 меся­цев; 2) люпус-нефритом с формированием нефротического синдрома;

3) тяжелыми поражениями ЦНС (острый психоз, появление очаговой симптоматики, поперечный миелит, эпилептический статус);

4) развитием угрожающих жизни осложнении (экссудативныи перикар­дит, пневмонит с нарастающей дыхательной недостаточностью, реци­дивирующие тромбозы и т. д.).

Для получения терапевтического эффекта в лечении больных СКВ с вы­сокой активностью используется преднизолон в дозе 2-3 мг/кг массы тела в сутки внутрь с последующим ее снижением.

Применение высоких доз метилпреднизолона внутривенно (по 1,0 г) в те­чение трех-пяти дней подряд стало стандартной схемой лечения больных с острой активной волчанкой. При достижении улучшения после пульс-тера­пии возможны повторные курсы (однократно метилпреднизолон внутривен­но до 1 г) каждые 3-4 недели в течение 18 месяцев. При прогрессировании нефрита или васкулита требуется дополнительное введение циклофосфана в дозе 1000 мг внутривенно в первый или последний день пульс-терапии ГК.

Инфузия лекарственных препаратов проводится на физиологическом растворе медленно - в течение от 30 мин до часа. Причем в ряде случаев та­кая терапия может проводиться в амбулаторном режиме при условии наблю­дения за пациентом в течение 2-3 ч.

Некоторые исследователи показали, что внутривенное использование меньших доз метилпреднизолона (500 мг) в ряде случаев не уступает по эф­фективности высоким дозам. Однако это положение не относится к лече­нию люпус-нефрита. Эффективность применения преднизолона внутрь в высоких дозах сравнима с внутривенной пульс-терапией, однако значитель­но дешевле и не требует в некоторых случаях госпитализации в стационар.

Высокие дозы иммуноглобулинов.

Обычно внутривенное введение высоких доз иммуноглобулина применяют при тяжелой тромбоцитопении или им­мунной нейтропении, а также катастрофическом антифосфолипидном синдроме. Эффективность использования иммуноглобулинов при «негематоло­гических» проявлениях СКВ пока остается сомнительной.

Дополнительные методы патогенетической терапии СКВ

Экстракорпоральные методы лечения СКВ.

В последние годы в комплекс­ном лечении СКВ широко применяются эфферентные методы терапии: плазмаферез, лимфоцитоферез, гемосорбция и др. Сорбционные и аферезные методы позволяют выводить из организма продукты метаболизма кле­ток, антитела, иммунные комплексы, которые способны осаждаться на стенки сосудов и вызывать воспаление. Важным фактором экстракорпора­льных методов очистки крови является повышение чувствительности орга­низма к лекарственным препаратам и, в первую очередь, ГК. Плазмаферез или плазмообмены хорошо себя зарекомендовали в лечении СКВ, протека­ющей с криоглобулинемией, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпу­рой, ДВС-синдромом.

При планировании индивидуальной терапии следует учитывать характер течения волчаночного процесса, вовлечение жизненно важных органов, уг­розу развития осложнений, степень активности иммуновоспалительного процесса. Врач должен помнить, что лечение СКВ не ограничивается лишь применением ГК и цитостатиков. В табл. указаны группы лекарственных препаратов, которые могут использоваться в лечении отдельных симптомов заболевания, а также целесообразность применения физиотерапии и средств дополнительной терапии при некоторых проявлениях СКВ.

Планирование терапии при основных клинических проявлениях СКВ

Проявления СКВ	Аналь­гетики		Стероиды локально	Сосуди­стые препа­раты	Аминохинолиновые средства	Глюко-кортико-иды	Цитостатики	Физио­терапия	Допол­нитель­ная терапия
Артралгии
Синовиты
Тендиниты
Вазоспазм
Заскулит
Тромбозы
Серозиты
Пневмонит
Нейропатия
Цереброваскулиты
Судороги
Цитопения
Сухой синдром
Фотосенсибилизация

Симптоматическая терапия

Нестероидные противовоспалительные препараты являются хорошим дополнением к ГК, когда имеют место умеренные артралгии, или идет сни­жение дозы последних.

Изолированные судорожные припадки лечатся с помощью антиконвульсантов. Причем в некоторых случаях нет необходимости в повышении дозы ГКС.

При выявлении хронического ДВС-синдрома, а также склонности к ре­цидивирующим тромбозам показана длительная терапия прямыми антикоа­гулянтами (гепарин, фраксипарин).

К дополнительной терапии относятся антидепрессанты, препараты для лечения мигрени, фенотиазины.

При лечении аутоиммунной тромбоцитопении используется внутривенно гаммаглобулин.

Эффективность спленэктомии при тяжелой тромбоцитопении у больных СКВ обсуждается.

Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) используются в лечении синдрома Рейно.

При развитии тяжелой ишемии тканей показаны вазодилататоры с антитромботическим потенциалом (внутривенно простациклин).

Профилактика

Превентивные мероприятия, направленные на предупреждение обост­рений:

Для пациентов с фотосенсибилизацией необходимо избегать прямых солнечных лучей;

Регулярные физические упражнения позволяют уменьшить мышечную слабость;

Избегать курения, злоупотребления алкоголем.

Что такое системная красная волчанка?
Системная красная волчанка (СКВ) – одно из наиболее тяжелых и часто встречающихся заболеваний из группы диффузных болезней соединительной ткани, характеризующееся образованием широкого спектра антител к собственным тканям и поражением практически всех органов и систем.

Как часто встречается встречается СКВ?
Распространенность СКВ достоверно возросла на протяжении второй половины XX в. И в настоящее время составляет в разных регионах от 4 до 250 случаев на 100000 населения. Частота СКВ у детей до 15 лет составляет 1:100000. Заболевание редко встречается у детей дошкольного возраста, в основном болеют девочки-подростки в возрасте 12-14 лет. Мальчики болеют СКВ редко, соотношение между мальчиками и девочками до 15 лет составляет 4,5:1.

Почему возникает СКВ?
Причины возникновения СКВ до настоящего времени неизвестны. Большую роль играет наследственный фактор. Так, частота ревматизма и ревматоидного артрита в семьях детей, больных СКВ в 2-5 раз превышает частоту этих заболеваний в общей популяции. Риск заболевания СКВ среди однояйцевых близнецов в 50 раз выше, чем у разнояйцевых близнецов, что также подтверждает роль наследственности в возникновении этого заболевания.
Среди факторов внешней среды первостепенное значение имеет инсоляция, воздействие которой часто провоцирует начало и последующие обострения СКВ. Преобладание среди больных девочек пубертатного возраста и молодых женщин, частые обострения заболевания после беременности и родов, позволяют предположить значение гормонального фактора в развитии СКВ. Имеются данные о том, что для больных СКВ, как для мужчин, так и для женщин, характерны повышенный уровень эстргенов и сниженный уровень андрогенов в крови.
Под воздействием неблагоприятных факторов (инсоляция, вирусная инфекция, переохлаждение, вакцинация, психическая травма), у ребенка, предрасположенного к развитию СКВ начинается неконтролируемая выработка антител к собственным тканям организма, в результате которой поражаются практически все органы и системы.

Опасна ли системная красная волчанка?
СКВ - это тяжелое заболевание, при отсутствии лечения нередко приводящее к смерти больного. Однако, правильным лечением можно достичь состояния продолжительной ремиссии (то есть относительного благополучия), длящейся месяцы, а иногда - и годы. Больные СКВ должны четко выполнять все рекомендации врача, так как при воздействии неблагоприятных факторов или при резкой отмене лечения возможно новое обострение заболевания, даже при многолетней ремиссии.

Как проявляется системная красная волчанка?
Для СКВ характерно поражение многих органов и систем. Наиболее часто в процесс вовлекаются кожные покровы, суставы, сердце, почки, нервная система, легкие.

Поражение кожи и ее придатков – наблюдается у подавляющего большинства больных (97%). Наиболее типичны при СКВ высыпания на лице в области скуловых дуг и спинки носа по типу “бабочки”. Эти высыпания имеют большое диагностическое значение. Заболевание сопровождается усиленным выпадением волос, вплоть до развития облысения (алопеции). В остром периоде болезни у детей очень часто поражается красная кайма губ – люпус-хейлит, также могут поражаться слизистые оболочки полости рта с развитием афтозного стоматита. Также очень часто отмечается появление сыпи в области открытых участков кожи – по типу «декольте», особенно яркими эти высыпания могут быть после пребывания больного на солнце. У больных СКВ часто отмечаются различные сосудистые изменения – капиллярит, телеангиэктазии, усиление сосудистого рисунка (ливедо) на бедрах, голенях, предплечьях. У больных могут появляться геморрагические и петехиальные высыпания на туловище и конечностях, они связаны с проявлениями выскулита.

Поражение суставов – артрит (синовит) – наблюдается у 80-90% больных, обычно в виде мигрирующих артралгий или артритов, реже – стойкого болевого синдрома с болевыми контрактурами. Поражаются преимущественно мелкие суставы кистей, лучезапястные, голеностопные. У ряда больных может развиться деформация мелких суставов, сопровождаемая мышечной атрофией. Суставному синдрому обычно сопутствуют упорная миалгия, миозит.

Поражение сердечно-сосудистой системы весьма характерно для СКВ (около 50% больных). При люпус-кардите поражаются все оболочки сердца (редко одновременно); обычно регистрируется воспаление отдельных оболочек или их последовательное вовлечение в процесс. Перикардит – наиболее частый признак СКВ. Массивный выпот при этом наблюдается редко. Атипичный бородавчатый эндокардит Либмана-Сакса, считавшийся ранее только патологоанатомической находкой, сейчас, благодаря эхокардиографическому методу, стал диагностироваться значительно чаще, является характернейшим патоморфологическим признаком СКВ и относится к категории признаков высокой активности болезни. Для детей и подростков в первую очередь характерно поражение миокарда (практически в 100%), миоперикардит отмечается в 41% случаев, а панкардит (т.е. одновременное поражение всех трех оболочек сердца) – в 46% случаев.

Поражение легких отмечается довольно часто и проявляется волчаночным пневмонитом и/или интерстициальной пневмонией. Крайне редко развивается тяжелый, угрожающий жизни больного гемаррагический альвеолит. У детей чаще всего встречаются мало- и бессимптомные формы течения волчаночного пневмонита, физикальные признаки поражения легких могут отсутствовать или быть весьма скудными.

Поражения ЦНС и периферической нервной системы в виде менингоэнцефаломиелита и альтеративно-продуктивного радикулита, неврита, плексита обусловлены преимущественно васкулитом сосудов мозга. Для СКВ характерны рассеянные очажки микронекрозов с локализацией в подкорковых ядрах. Клинически проявляется астено-вегетативным синдромом, полиневритами, лабильностью эмоциональной сферы, иногда бредовыми состояниями, слуховыми или зрительными галлюцинациями, эпилептиформными припадками и др.

Поражение почек (волчаночный нефрит, люпус-нефрит) – наблюдается в 70% случаев. Клинически встречаются различные варианты поражения почек – изолированный мочевой синдром, нефритический и нефротический; у больных, леченных кортикостероидами и цитостатиками – пиелонефритический. Поражение почек при СКВ может отмечаться как в дебюте заболевания, так и присоединяться позже по мере прогрессирования заболевания. Наиболее часто волчаночный нефрит у детей бывает представлен нефротической формой, самой тяжелой по течению. Он проявляется отеками, вплоть до развития анасарки, появление в моче большого количество белка, эритроцитов, цилиндров. У детей развивается артериальная гипертензия, в биохимическом анализе крови повышается уровень мочевины, креатинина, снижается уровень общего белка.

Поражение селезенки и лимфатических узлов – отмечается генерализованная лимфаденопатия, увеличение селезенки и печени.

Осложнения. Наиболее опасные из них связаны с поражением почек – развитием их недостаточности на почве люпус-нефрита. Осложнениями стероидной и цитостатической терапии являются гнойные инфекции, “стероидный” туберкулез, гормональные нарушения. У некоторых больных с СКВ встречается так называемый антифосфолипидный синдром (АФС) – повышенная склонность к тромбообразованию. При этом синдроме очень часто отмечается поражение кожи и подкожно-жировой клетчатки с развитием некрозов и гангрены, а также внутренних внутренних органов – головного мозга, легких, почек и т.д.

Как диагностируют СКВ?
Какого-либо специфичного анализа, который позволил бы установить диагноз СКВ, не существует. При постановке диагноза врачи основываются на совокупности клинических проявлений заболевания и данных лабораторно-инструментального обследования больного. Особенно важным для постановки диагноза является иммунологическое обследование, позволяющее выявить ряд характерных для волчанки признаков.
В общем анализе крови у больных СКВ чаще всего отмечается снижение уровня лейкоцитов (лейкопения), тромбоцитов (тромбоцитопения), анемия. Очень важным для постановки диагноза СКВ является определение антикулеарного фактора (АНФ), антител к двуспиральной ДНК, антител к кардиолипинам, волчаночного антикоагулянта. Обнаружение антинуклеарного фактора у больного с характерной клинической картиной СКВ позволяет правильно поставить диагноз практически в 100% случаев. Также необходим контроль за общим анализом мочи, биохимическим анализом крови, коагулограммой, проведение ультразвукового исследования сердца, органов брюшной полости и почек, электрокардиографии, при наличии показаний – рентгенография органов грудной клетки, магнитно-резонансное исследование головного и спинного мозга, электромиография.

Какие существуют методы лечения и профилактики СКВ?
СКВ - очень серьезное заболевание, которое без лечения приводит к тяжелым последствиям вплоть до летального исхода. Лечение больных должно проводиться в специализированном отделении под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт лечения СКВ. При тяжелом течении заболевания лечение должно осуществляться в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Для лечения СКВ используются различные препараты, но основными из них являются глюкокортикоиды. Наиболее часто для лечения СКВ применяются преднизолон и метилпреднизолон. Преднизолон - это препарат, близкий по структуре к гормонам, вырабатывающимся в человеческом организме. Он назначается больным на длительный срок и помогает справиться с агрессией иммунной системы при волчанке. Метилпреднизолон является препаратом, аналогичным преднизолону, но его действие несколько мягче, он в меньшей степени вызывает развитие побочных эффектов, свойственных этой группе лекарственных средств. Одна таблетка преднизолона (5 мг) соответствует одной таблетке метилпреднизолона (4 мг), эти лекарства могут взаимозаменяться. Однако вопрос о смене препарата должен решать лечащий врач. Также нельзя самостоятельно снижать суточную дозу или отменять глюкокортикоиды, так как в этом случае возникает опасность обострения заболевания или развития надпочечниковой недостаточности, которая может привести к гибели пациента.
Помимо преднизолона, в лечении волчанки применяют и другие лекарственные средства.

Циклофосфан. Этот препарат, также как и преднизолон, подавляет патологические иммунные реакции у больных СКВ. Чаще всего его назначают при поражении почек, нервной системы. Чтобы избежать развития различных неблагоприятных побочных эффектов, его применяют в виде так называемой пульс-терапии, когда лекарство вводится
внутривенно в большой дозе, через определенные интервалы времени. Сначала пульс-терапию проводят ежемесячно. В дальнейшем интервалы между введениями постепенно увеличивают до 2-3 месяцев, а затем препарат отменяют совсем.
Обычно введение циклофосфана не сопровождается побочными реакциями. Иногда после введения препарата дети жалуются на тошноту, расстройство стула, головокружение, которые обычно проходят самостоятельно. Для того чтобы вовремя выявить и предупредить нежелательное воздействие циклофосфана на кроветворную систему, через 7-10 дней после проведения пульс-терапии необходимо сдать анализ крови (в первую очередь врачи обращают внимание на количество тромбо­цитов и лейкоцитов в крови).
Мофетила микофенолат. В последние годы для лечения больных СКВ используется препарат Селлсепт (Мофетила микофенолат). Этот препарат также относится к иммуносупрессивным средствам, он применяется при лечении волчаночного нефрита, цитопений. В некоторых случаях для лечения СКВ используются азатиоприн, циклоспорин А, метотрексат, делагил. Выбор иммунодепрессанта зависит от формы заболевания, тяжести состояния больного и решается лечащим врачом в ревматологическом отделении.
При высокой активности заболевании, развитии угрожающего жизни состояния, больным СКВ проводят плазмаферез. Это серьезная процедура, которая осуществляется в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Обычно ее проводят при тяжелом течении СКВ с поражением почек, плохой эффективности стандартных схем лечения болезни и в некоторых других случаях. Во время процедуры плазмафереза через внутривенный катетер у пациента забирается часть крови, которая затем разделяется на плазму и клеточные элементы. Плазма больного удаляется, и заменяется таким же количеством донорской плазмы. На втором этапе в кровеносную систему больного возвращаются клеточные элементы и донорская плазма. Обычно делают несколько процедур плазмафереза подряд (3-5). После сеансов плазмафереза проводят пульс-терапию циклофосфаном или метилпреднизолоном. Плазмаферез позволяет быстро удалить из кровеносного русла активные иммуноагрессивные компоненты, повреждающие ткани и органы, а пульсовое введение циклофосфана и метилпреднизолона - предотвратить их образование в течение достаточно длительного периода.
При повреждении почек и антифосфолипидном синдроме обязательно назначается гепарин. Гепарин улучшает кровоснабжение почек, уменьшает воспаление, препятствует тромбообразованию. Гепарин вводится подкожно в область живота 3-4 раза в день, обычно в течение 3-5 недель. В последние годы наряду с гепарином используют синтетические низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин и т.д.), они вводятся подкожно один раз в сутки. Затем препарат постепенно отменяют, заменяя на другие лекарства с аналогичным действием, которые пациент может принимать дома в виде таблеток (варфарин, тромбо-АСС).
Лечение с использованием высоких доз глюкокортикоидов и иммунодепрессантов, снижает общую сопротивляемость организма и может вызывать развитие различных инфекционных осложнений (гнойничконовое поражение кожи, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей). В этом случае ребенку необходимо назначение антибактериальной терапии в сочетании с внутривенным иммуноглобулином.
Помимо влияния на инфекционный процесс, внутривенный иммуноглобулин оказывает положительное воздействие на течение волчанки и активность антифосфолипидного синдрома.
Помимо глюкокортикоидов, иммунодепрессантов, внутривенного иммуноглобулина, больные СКВ нуждаются в назначении препаратов, улучшающих кровообращение и микроциркуляцию (дипиридамол, пентоксифиллин), антигипертензивные препараты (нифедипин, каптоприл, амлодипин). Всем пациентам, получающим глюкокортикоиды необходимо назначение препаратов кальция в сочетании с препаратами, влияющими на костеобразование и предотвращающими развитие остеопороза (кальцитонин лосося, алендроновая кислота). Также им необходимо назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки от негативного влияния глюкокортикоидов (омепразол, эзомепразол, рабепразол, висмута трикалия дицитрат, сукральфат).
Таким образом, лечение лечение СКВ должно быть комплексным и осуществляться под наблюдением опытного врача-ревматолога и в тесном контакте с педиатром по месту жительства. Больные СКВ должны избегать пребывания на солнце, большинству детей необходимо обучение на дому с предоставлением дополнительного выходного дня. Им также противопоказано проведение профилактических прививок и назначение препаратов, влияющих на иммунитет (препаратов интерферона, других иммуномодуляторов). В семье где живет ребенок, больной СКВ необходимо создать спокойную гармоничную обстановку, оберегать ребенка от стрессов и психических травм.
Специфической профилактики СКВ не существует.

ВОЛЧАНКА КРАСНАЯ СИСТЕМНАЯ - хроническое полисиндромное заболевание соединительной ткани и сосудов, развивающееся в связи с генетически обусловленным несовершенством иммунорегуляторных процессов.

Этиология. Предполагается значение вирусной инфекции на фоне генетически детерминированных нарушений иммунитета.

Патогенез: образование циркулирующих аутоантител, из которых важнейшее диагностическое и патогенетическое значение имеют антиядерные антитела; формирование циркулирующих иммунных комплексов, которые, откладываясь на базапьных мембранах различных органов, вызывают их повреждение и воспаление. Таков патогенез нефрита, дерматита, васкулита и др. Эта гиперреактивность гуморального иммунитета связана с нарушениями клеточной иммунорегуляции. В последнее время придается значение гиперэстрогенемии, сопровождающейся снижением клиренса циркулирующих иммунных комплексов и др. Доказано семейно-генетическое предрасположение. Болеют преимущественно молодые женщины и девочки-подростки. Провоцирующими факторами являются: инсоляция, беременность, аборты, роды, начало менструальной функции, инфекции (особенно у подростков), лекарственная или поствакцинальная реакция.

Симптомы, течение. Начинается болезнь постепенно с рецидивирующего полиартрита, астении. Реже бывает острое начало (высокая лихорадка, дерматит, острый полиартрит). В дальнейшем отмечается рецидивирующее течение и характерная полисиндромность.

Полиартрит, полиартралгии - наиболее частый и ранний симптом заболевания. Поражаются преимущественно мелкие суставы кистей рук, лучезапястные, голеностопные, реже коленные суставы. Характерен неэрозивный тип полиартрита, даже при наличии деформации межфаланговых суставов, которая развивается у 10-15% больных схроническим течением. Эритематозные высыпания на коже лица в виде «бабочки», в верхней половине грудной клетки в виде «декольте», на конечностях-также частый признак системной красной волчанки. Полисерозит считается компонентом диагностической триады наряду с дерматитом и полиартритом. Наблюдается он практически у всех больных в виде двустороннего плеврита и (или) перикардита, реже перигепатита и (или) периспленита.

Характерно поражение сердечно-сосудистой системы. Обычно развивается перикардит, к которому присоединяется миокардит. Сравнительно часто наблюдается бородавчатый эндокардит Либмана - Сакса с поражением митральных, аортальных и трикуспидальных клапанов. Признаки поражения сосудов входят в картину поражения отдельных органов. Тем не менее следует отметить возможность развития синдрома Рейно (задолго до типичной картины болезни), поражение как мелких, так и крупных сосудов с соответствующей клинической симптоматикой.

Поражения легких могут быть связаны с основным заболеванием в виде волчаночного пневмонита, характеризующегося кашлем, одышкой, незвонкими влажными хрипами в нижних отделах легких. Рентгенологическое исследование у таких больных выявляет усиление и деформацию легочного рисунка в базальных отделах легких; временами можно обнаружить очаговоподобные тоны. Поскольку пнев-монит обычно развивается на фоне текущего полисерозита, .описанная рентгенологическая симптоматика дополняется высоким стоянием диафрагмы с признаками плевродиаф-рагмальных и плевроперикардиальных сращений и диско-видными ателектазами (линейные тени, параллельные диафрагме).

При исследовании желудочно-кишечного тракта отмечаются афтозный стоматит, диспепсический синдром и анорексия. Болевой абдоминальный синдром может быть связан как с вовлечением в патологический процесс брюшины, так и с собственно васкулитом - мезентериальным, селезеночным и др. Реже развиваются сегментарные илеиты. Поражение рети-кулоэндотелиапьной системы выражается в увеличении всех групп лимфатических узлов - весьма частом и раннем признаке системности болезни, а также в увеличении печени и селезенки. Собственно волчаночный гепатит развивается крайне редко. Однако увеличение печени может быть обусловлено сердечной недостаточностью при панкардите или выраженном выпотном перикардите, а также развитием жировой дистрофии печени.

Волчаночный диффузный гломерулонефрит (люпус-нефрит) развивается у половины больных обычно в период генерализации процесса. Встречаются различные варианты поражения почек- мочевой синдром, нефритический и нефротический. Для распознавания люпус-нефрита большое значение имеет прижизненная пункционная биопсия с имму-номорфологическим и электронно-микроскопическим исследованием биоптата почки. Развитие почечной патологии у больных с рецидивирующим суставным синдромом, лихорадкой и стойко повышенной СОЭ требует исключения волчаночного генеза нефрита. Следует помнить, что почти у каждого пятого больного с нефротическим синдромом имеет место системная красная волчанка.

Поражение нервно-психической сферы встречается у многих больных во всех фазах болезни. В начале болезни - астеновегетативный синдром, в последующем развиваются признаки поражения всех отделов центральной и периферической нервной системы в виде энцефалита, миелита, полиневрита. Характерно поражение нервной системы в виде ме-нингоэнцефаломиелополирадикулоневрита. Реже наблюдаются эпилептиформные припадки. Возможны галлюцинации (слуховые или зрительные), бредовые состояния и др.

Лабораторные данные имеют диагностическое значение: определение большого числа LE-клеток, высоких титров антител к ДНК, особенно к нативной ДНК, к дезоксирибонуклеопротеиду, Sm-антигену.

При остром течении уже через 3-6 мес выявляется люпус-нефрит нередко по типу нефротического синдрома. При подостром течении отчетлива волнообразность с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем и характерной полисиндромностью. Хроническое течение заболевания длительное время характеризуется редицивами полиартрита и (или) полисерозита, синдромами дискоидной волчанки, Рейно; лишь на 5-10-м году постепенно развивается характерная полисиндромность. В соответствии с клинико-лабораторной характеристикой выделяют три степени активности процесса; высокую (III степень), умеренную (II степень) и минимальную (I степень).

Лечение. Больные нуждаются в непрерывном многолетнем комплексном лечении. Лучшие результаты с развитием стойкой клинической ремиссии - при рано начатом лечении. При хроническом и подостром течении и I степени активности показаны нестероидные противовоспалительные препараты и аминохинолиновые производные. Первые рекомендуются при суставном синдроме. Важен подбор препарата с учетом его индивидуальной эффективности и переносимости: вольтарен (ортофен) по 50 мг 2-3 раза в день, индо-метацин по 25-50 мг 2-3 раза в день, бруфен по 400 мг 3 раза в день, хингамин (хлорохин, делагил) по 0,25-0,5 г/сут в течение 10-14 дней, а затем по 0,25 r/сут в течение нескольких месяцев. При развитии диффузного люпус-нефрита с успехом применяют плаквенил по 0,2 г 4-5 раз в день длительно под контролем за динамикой мочевого синдрома.

При остром течении с самого начала, а при подостром и хроническом течении при III, II степени активности патологического процесса показаны глюкокортикостерооды.. Начальная доза этих препаратов должна быть достаточной, чтобы надежно подавить активность патологического процесса. Преднизолон в дозе 40-60 мг/сут назначают при остром и подостром течении с III степенью активности и наличием нефротического синдрома или менингоэнцефалита. При этих же вариантах течения со II степенью активности, а также при хроническом течении с III и II степенью активности подавляющая доза должна быть 30-40 мг, а при I степени активности - 15-20 мг/сут. Лечение преднизолоном в подавляющей дозе проводят до наступления выраженного клинического эффекта (по данным снижения клинико-лабораторных показателей активности). По достижении эффекта дозу преднизолона медленно снижают, ориентируясь на предлагаемую схему (табл. 7).

Таблица 7. Примерная схема уменьшения доз преднизолона при достижении терапевтического эффекта

Доза							Неделя
преднизолон, мг	1-я	3-я	4-я	5-я	6-я	7-я	8-я
75	70	60	50
50	47,5	45	42,5	42,5	40
40	37,5	35	35	32,5	32,5	30	30
30	27,5	25	25	22,5	22,5	29	20*
* Далее очень медленно - по полтаблетки (2,5 мг) через 1-3 мес (по показателям общего состояния и данным лабораторного исследования).

Одной из важнейших задач и залогом эффективности терапии являются подбор наименьшей дозы, которая позволяет поддерживать клинико-лабораторную ремиссию. Преднизолон в поддерживающей дозе 5-10 мг/сут назначают в течение нескольких лет.

Для уменьшения побочного эффекта гпкжокортикоидов рекомендуется сочетать эту терапию с препаратами калия, анаболическими стероидами, мочегонными и гипотензивными препаратами, транквилизаторами, противоязвенными мероприятиями. Наиболее серьезные осложнения: стероидная язва, септические инфекции, туберкулез, кандидоз, психозы.

При агрессивном течении болезни, высоком титре аутоантител, иммунных комплексов с успехом используется плазмаферез.

При неэффективности глюкокортикоидов назначают иммунодепрессанты (алкилирующего ряда или азатиоприн). Показания к назначению цитотоксических препаратов (обычно в комбинации с умеренными дозами кортикостероидов) следующие:

1) 1 степень активности у подростков и в климактерическом периоде;

2) нефротический и нефритический синдромы;

3) необходимость быстро уменьшить подавляющую дозу преднизолона из-за выраженности побочного действия (быстрая и значительная прибавка в массе тела, чрезмерная артериальная гипертензия, стероидный диабет, выраженный ос-теопороз с признаками спондилопатии);

4) необходимость снизить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15-20 мг/сут.

Наиболее часто применяют азатиоприн (имуран) и циклофосфан (циклофосфамид) в дозе 1-3 мг/кг (100-200 мг/ сут) в сочетании с 30 мг преднизолона. В этой дозе препарат назначают в течение 2-2,5 мес обычно в стационаре, затем рекомендуют поддерживающую дозу (50-100 мг в день), которую дают несколько месяцев и даже 1-2 года и более.

Чтобы обеспечить безопасность лечения, требуется тщательный контроль за анализом крови для предотвращения панцитопении; необходимо избегать присоединения инфекционных осложнений, диспепсических осложнений; при приеме циклофосфана опасность развития геморрагического цистита можно уменьшить путем назначения обильного питья (2 л жидкости и более в сутки).

Поскольку больные нуждаются в многолетнем лечении после выписки из стационара, они должны находиться под наблюдением терапевта или ревматолога в поликлинике. С целью улучшения переносимости многолетней кортикостероидной терапии в поликлинических условиях рекомендуется делагил по 0,25 г/сут и витамины группы В, аскорбиновая кислота в виде весенне-осеннего курса. Больным показано лечение в санаториях местного типа (кардиологических, ревматологических). Климатобальнеологическое, физиотерапевтическое лечение противопоказано, так как ультрафиолетовое облучение, инсоляция и гидротерапия могут вызвать обострение болезни.

СКЛЕРОДЕРМИЯ СИСТЕМНАЯ -хроническое системное заболевание соединительной ткани и мелких сосудов с распространенными фиброзно-склеротическими изменениями кожи и стромы внутренних органов и симптоматикой облитерирующего эндартериита в форме системного синдрома Рейно.

Этиология неизвестна. Провоцируется охлаждением, травмой, инфекцией, вакцинацией и др.

В патогенезе ведущее значение имеет нарушение метаболизма коллагена, связанное с функциональной гиперактивностью фибробластов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Не менее важным фактором патогенеза является нарушение микроциркуляции, обусловленное поражением сосудистой стенки и изменением внутрисосудистых агрегатных свойств крови. В известном смысле системная склеродермия - типичная коллагеновая болезнь, связанная с избыточным коллагенообразованием (и фиброзом) функционально неполноценными фибробластами и другими коллаге-нообразующими клетками. Имеет значение семейно-генети-ческое предрасположение. Женщины болеют в 3 раза чаще мужчин.

Симптомы, течение. Обычно заболевание начинается с синдрома Рейно (вазомоторных нарушений), нарушений трофики или стойких артралгий, похудания, повышения температуры тела, астении. Начавшись с какого-либо одного симптома, системная склеродермия постепенно или довольно быстро приобретает черты многосиндромного заболевания.

Поражение кожи - патогномоничный признак заболевания. Это распространенный плотный отек, в дальнейшем - уплотнение и атрофия кожи. Наибольшие изменения претерпевают кожа лица и конечностей; нередко кожа всего туловища оказывается плотной. Одновременно развиваются очаговая или распространенная пигментация с участками депигментации, телеангиэктазии. Характерны изъязвления и гнойнички на кончиках пальцев, длительно не заживающие и чрезвычайно болезненные, деформация ногтей, выпадение волос вплоть до облысения и другие нарушения трофики.

Нередко развивается фиброзирующий интерстициальный миозит. Мышечный синдром сопровождается миалгиями, прогрессирующим уплотнением, затем атрофией мышц, снижением мышечной силы. Лишь в редких случаях наблюдается острый полимиозит с болью, припухлостью мышцы и т. п. Фиброзирующие изменения в мышцах сопровождаются фиброзом сухожилий, что приводит к мышечно-сухожильным контрактурам -одной из причин сравнительно ранней инвалидизации больных. Поражение суставов связано главным образом с патологическими процессами в периартикулярных тканях (коже, сухожилиях, суставных сумках, мышцах). Артралгий наблюдаются у 80-90% больных, нередко сопровождаясь выраженной деформацией суставов за счет пролиферативных изменений околосуставных тканей; рентгенологическое исследование не выявляет значительных деструкции. Важный диагностический признак-остеолиз концевых, а в тяжелых случаях и средних фаланг пальцев рук, реже ног. Отложение солей кальция в подкожной клетчатке локализуется преимущественно в области пальцев и периартикулярных тканях, выражается в виде болезненных неровных образований, иногда самопроизвольно вскрывающихся с отторжением крошковидных известковых масс.

Поражение сердечно-сосудистой системы наблюдается почти у всех больных: поражаются миокард и эндокард, редко перикард. Склеродермический кардиосклероз клинически характеризуется болью в области сердца, одышкой, экстрасистолией, приглушением тонов и систолическим шумом на верхушке, расширением сердца влево. При рентгенологическом исследовании отмечаются ослабление пульсации и сглаженность контуров сердца, при рентгенокимографии - немые зоны в участках крупноочагового кардиосклероза; а в наиболее тяжелых случаях образуется аневризма сердца в связи с замещением мышечной ткани фиброзной. На ЭКГ обычно наблюдаются снижение вольтажа, нарушения проводимости вплоть до атриовентрикулярной блокады; инфарктоподобная ЭКГ бывает при развитии массивных очагов фиброза в миокарде. Если процесс локализуется в эндокарде, возможны развитие склеродермического порока сердца и поражение пристеночного эндокарда. Обычно страдает митральный клапан. Склеродермическому пороку сердца свойственно доброкачественное течение. Сердечная недостаточность развивается редко, главным образом при распространенном поражении мышцы сердца или всех трех его оболочек.

Поражение мелких артерий, артериол обусловливает такие переферические симптомы склеродермии, как синдром Рейно, гангрена пальцев. Поражение сосудов внутренних органов ведет к тяжелой висцеральной патологии - кровоизлияниям, ишемическим и даже некротическим изменениям с клинической картиной тяжелого висцерита (распад легочной ткани, «истинная склеродермическая почка» и др.). Сосудистая патология определяет быстроту течения процесса, его тяжесть и нередко исход заболевания. В то же время возможно поражение крупных сосудов с клинической картиной облитери-рующего тромбангиита; развиваются ишемические явления, а нередко и гангрена пальцев руки ног, мигрирующие тромбофлебиты строфическими язвами в области стоп и голеней и т.п.

Поражение легких в виде диффузного или очагового пневмофиброза, преимущественно базальных отделов легких, сопровождается, как правило, эмфиземой и бронхоэктазами, а нередко адгезивным плевритом. Отмечаются одышка, затруднение глубокого вдоха, жесткое дыхание, хрипы при аускультации легких, коробочный оттенок перкуторного звука, снижение жизненной емкости до 40- 60% должной, двустороннее усиление и деформация легочного рисунка иногда с мелкоячеистой структурой («медовые соты»); при рентгенологическом исследовании - признаки, которые обычно характеризуют склеродермический пневмофиброз. Поражение почек проявляется чаще очаговым нефритом, однако возможен диффузный гломерулонефрит с гипертоническим синдромом и почечной недостаточностью. При быстро прогрессирующем течении системной склеродермии нередко развивается «истинная склеродермическая почка», обусловленная поражением сосудов почки, приводящим к очаговым некрозам коры и почечной недостаточности. Поражение пищевода, проявляющееся дисфагией, расширением, ослаблением перистальтики и ригидностью стенок с замедлением пассажа бария при рентгенологическом исследовании, наблюдается весьма часто и имеет важное диагностическое значение. Нередко в нижнем отделе ригидного пищевода образуются пептические язвы. В связи с поражением сосудов возможно развитие изъязвлений, кровоизлияний, ишемических некрозов и кровотечений в пищеварительном тракте.

Поражение нервной системы проявляется полиневритами, вегетативной неустойчивостью (нарушение потоотделения, терморегуляции, вазомоторные реакции кожи), эмоциональной лабильностью, раздражительностью, плаксивостью и мнительностью, бессонницей. Лишь в редких случаях возникает картина энцефалита или психоза. Возможна симптоматика склероза сосудов головного мозга в связи с их склеро-дермическим поражением даже у лиц молодого возраста. Наблюдается поражение ретикулоэндотелиальной (попиаде-ния, а у ряда больных и гепатоспленомегалия) и эндокринной (плюригландулярная недостаточность или патология той или другой железы внутренней секреции) систем.

Чаще имеет место хроническое течение, заболевание продолжается десятки лет с минимальной активностью процесса и постепенным распространением поражений на разные внутренние органы, функция которых долго не нарушается. Такие больные страдают преимущественно от поражения кожи, суставов и трофических нарушений. В рамках хронической системной склеродермии выделяют КРСТ-синдром (кальциноз, синдром Рейно, склеродактилия и телеангиэктазия), характеризующийся длительным доброкачественным течением с крайне медленным развитием висцеральной патологии. При подостром течении заболевание начинается сартрапгий, похудания, быстро нарастает висцеральная патология, а заболевание приобретает неуклонно прогрессирующее течение с распространением патологического процесса на многие органы и системы. Смерть обычно наступает через 1-2 года от начала заболевания.

Лабораторные данные не характерны. Обычно наблюдаются умеренная нормо- или гипохромная анемия, умеренные лейкоцитоз и эозинофилия, преходящая тромбоцитопения. СОЭ нормальна или умеренно повышена при хроническом течении и значительно увеличена (до 50-60 мм/ч) при подостром.

Лечение: применение противовоспалительных и общеукрепляющих средств, восстановление утраченных функций опорно-двигательного аппарата.

Активная противовоспалительная терапия кортикостероидами показана главным образом при подостром течении или в периоды выраженной активности процесса при хроническом течении. Преднизолон по 20-30 мг дают в течение 1-1,5 мес до достижения выраженного терапевтического эффекта, в дальнейшем очень медленно снижают, поддерживающую дозу (5-10 мг преднизолона) применяют долго, до получения стойкого эффекта. В период снижения доз гормональных препаратов можно рекомендовать нестероидные противовоспалительные средства. D-пеницилламин назначают по 150 мг 3-4 раза в день с постепенным повышением до 6 раз в день (900 мг) длительно, не менее года; особенно показан при быстром прогрессировании болезни; наиболее серьезное осложнение - нефротический синдром, требующий немедленной отмены препарата; диспепсические расстройства уменьшаются при временной отмене препарата, изменение вкуса может быть скорректировано назначением витамина В6. Аминохинолиновые препараты показаны при всех вариантах течения. Делагил (по 0,25 г 1 раз в день) или плаквенил (по 0,2 г 2 раза в день) можно назначать длительно, годами, особенно при ведущем суставном синдроме.

В последние годы широко применяются блокаторы кальциевых каналов - коринфар (нифедипин) по 30-80 мг/сут, месяцами при хорошей переносимости. При «истинной склеродермической почке» - плазмаферез, длительный прием каптоприла по 400 мг в день (до 1 года и более).

При хроническом течении рекомендуется лидаза (гиалуронидаза), под влиянием которой уменьшается скованность и увеличивается подвижность в суставах, преимущественно за счет размягчения кожи и подлежащих тканей. Лидазу вводят через день по 64 УЕ в 0,5% растворе новокаина п/к (12 инъекций на курс). Через 1-2 мес курс лечения лидазой можно повторить (всего 4-6 курсов в год). При выраженном ангиоспастическом компоненте (синдроме Рейно) показаны повторные курсы ангиотрофина (по 1 мл п/к, на курс 30 инъекций), калликреин-депо, андекалин (по 1 мл в/м, на курс 30 инъекций).

При всех вариантах течения болезни рекомендуется активная витаминотерапия, АТФ. При хроническом течении показаны бальнеотерапия (хвойные, радоновые и сероводородные ванны), парафиновые и грязевые аппликации, электрофорез гиалуронидазы, аппликации с 30-50% раствором диметил-сульфоксида (20-30 сеансов) на пораженные конечности. Важное значение имеют лечебная физкультура и массаж. При подостром течении рекомендуется утренняя гигиеническая гимнастика и активное положение в постели, при хроническом - настойчивое и длительное применение лечебной тмнастики в сочетании с массажем и различными трудовыми процессами (лепка из теплого парафина, плетение, пиление и т. п.).