Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии. Безопасная гипотензивная терапия: снижение АД или контроль? Переход к медикаментозному лечению

Гипотензивные препараты являются медикаментозными средствами, которые направлены на то, чтобы оказать гипотензивное действие, то есть понизить артериальное давление.

Тождественное их название – антигипертензивные (укр. антигіпертензивні, препарати які надають гіпотензивний ефект).

Препараты выпускаются в больших количествах, так как проблема повышенного давления является достаточно распространенной.

Согласно статистическим данным, гипотензивная терапия помогла сократить смертность при крайних формах гипертензии, за последние двадцать лет, практически на пятьдесят процентов.

Противоположным действием (повышающие давление) являются гипертензивные лекарства, также именуемые как антигипотензивные, или оказывающие гипертензивное действие.

Гипотензивный эффект, что это такое?

Наиболее распространённой диагностируемой патологией сердца и сосудов является артериальная гипертензия.

По статистическим данным, диагностирование признаков данного патологического состояния происходит примерно у пятидесяти процентов людей престарелого возраста, требующие своевременного вмешательства и эффективной терапии для предотвращения отягощений.

Для того чтобы назначать лечение препаратами, обладающими гипотензивным эффектом, требуется точно диагностировать наличие у пациента артериальной гипертензии, определить все факторы риска прогрессирования осложнений, противопоказания к отдельным гипотензивным препаратам.

Терапия антигипертензивного действия направлена на снижение давления, предотвращение всевозможных осложнений на фоне недостаточности почек, инсульта, или отмирания тканей сердечной мышцы.

У человека с повышенным уровнем давления, при лечении антигипертензивными средствами, нормальным является давление, не превышающее сто сорок на девяносто.

Важно понимать, что нормальные показатели давления и необходимость антигипертензивной терапии определяются для каждого индивидуально.

Однако, при прогрессировании осложнений на сердце, глазной сетчатке, почках, или других жизненно важных органах, лечение должно начинаться без промедлений.

Присутствие длительного повышения диастолического давления (от 90 мм.рт.ст.) требует применение терапии гипотензивными средствами, именно такие указания прописаны в рекомендациях Всемирной Организации Здравоохранения.

В большинстве случаев, лекарственные препараты, оказывающие антигипертензивное действие, назначаются на пожизненное употребление, но в отдельных случаях они могут назначаться курсами на неопределенный срок.

Последнее обусловлено тем, что при прекращении курса терапии, у трех четвертей пациентов отмечается возвращение признаков гипертензии.

Не редко люди пугаются продолжительной, или пожизненной терапии препаратами, а в последнем случае, чаще всего, назначаются комбинированные курсы лечения из нескольких лекарственных препаратов.

Для пожизненного курса лечения подбирается антигипертензивное лечение с наименьшими побочными эффектами и полной переносимостью всех компонентов пациентом.

Антигипертензивная терапия, при длительном употреблении, является максимально безопасной, а побочные эффекты обусловлены неправильной дозировкой, или курса лечения.

Для каждого индивидуального случая, врач определяет свой курс лечения, в зависимости от формы и степени тяжести гипертензии, противопоказаний и сопутствующих заболеваний .

Назначая противогипертензивные медикаменты, врач должен ознакомить пациента с возможными побочными эффектами гипотензивных препаратов.

Какие главные принципы терапии?

Так как препараты с гипотензивным действием назначаются достаточно давно, и протестировало их большое количество пациентов.

Медиками сформировались основные принципы для противостояния высокому артериальному давлению, которые приведены ниже:

• Предпочтительно применять лекарственные средства, обладающие продолжительным действием , и помогает поддерживаться артериальное давление на нормальном уровне, на протяжении суток и препятствует отклонением показателей, что могут привести к отягощениям;
• Лекарство, оказывающее антигипертензивный эффект, должно назначаться исключительно лечащим врачом . Назначение тех, или иных гипотензивных препаратов должно происходить исключительно лечащим врачом, на основании проведенных исследований и особенностях течения заболевания, уже пораженных органов, а также индивидуальной переносимости каждого из компонентов препарата пациентом;
• Когда при применении маленькой дозы гипотензивных препаратов, фиксируется эффективность , но показатели еще высоки, то дозировка постепенно увеличивается, под наблюдением лечащего врача, до того момента, пока давление не вернётся к норме;
• При применении комбинированного лечения , если второй медикамент не оказывает нужного действия, или провоцирует побочные эффекты, то необходимо попробовать применить другой антигипертензивный препарат, но не изменять дозировку и курс лечения первым средством;
• Не допускается быстрота снижения артериального давления , так как это может повлечь ишемические атаки на важные для жизни органы. Особая важность это соблюдать пациентами престарелого возраста;
• Терапия начинается с маленьких дозировок гипотензивных препаратов . На этом этапе подбирается самое подходящее средство с наименьшим количеством побочных эффектов;
• Для достижения наилучшего гипотензивного эффекта, учитывают принципы комбинированное применения гипотензивных препаратов . Терапия начинается с подбора средств в минимальных дозах, с постепенным их увеличением, для достижения желаемого результата. На данный момент, в медицине существуют схемы комбинированного лечения артериальной гипертензии;
• В современной фармацевтике существуют препараты, в которых есть сразу несколько действующих веществ . Это значительно удобнее, так как пациенту нужно принять только один препарат, а две-три разные таблетки;
• Если эффективность от употребления гипотензивных препаратов отсутствует, или пациент плохо переносит средство , то нельзя повышать его дозировку, либо сочетать с иными препаратами. В таком случае требуется полностью устранить препарат, и пробовать применять другой. Спектр ассортимента гипотензивных средств очень большой, так что подбор эффективной терапии происходит постепенно у каждого пациента.

Терапия начинается с маленьких дозировок гипотензивных препаратов

Классификация антигипертонических препаратов

Основные антигипертензивные медикаменты разделяются на две больше группы. В таблице ниже приведена классификация в таблице по группам.

Группы гипотензивных препаратов	Характеристика	Препараты
Препараты первой линии	Препараты, которые применяются при лечении гипертензии. В преимущественном большинстве случаев, пациентам с высоким давлением назначают именно препараты данной группы.	Группа состоит из пяти групп медикаментозных препаратов:
		· Ингибиторы АПФ;
		· Ингибиторы ангиотензина II;
		· Диуретики;
		· Бета-блокаторы;
		· Антагонисты кальция.
Препараты второй линии	Применяются для терапии хронического повышенного давления у отдельных классов больных. К таким относят женщин, вынашивающие ребенка, людей с неблагополучным состоянием, что не могут позволить себе препараты, указанные выше.	Группа состоит из 4 групп средств, в которые входят:
		· Альфа-блокаторы;
		· Вазодилататоры прямого действия;
		· Альфа-2-агонисты центрального действия;
		· Алкалоиды раувольфии.

Современные лекарственные препараты эффективно применяются при артериальной гипертензии, и могут применяться как стартовое лечение, или поддерживающая терапия, как по отдельности, так и в комбинации с другими средствами.

Выбор того, или другого препарата осуществляется лечащим врачом на основании степени повышения артериального давления, особенностях заболевания и других индивидуальных показателях.

Большинство из наиболее эффективных препаратов является не дешевыми средствами, что ограничивает доступность препарата первой линии для малообеспеченных граждан.

Чем особенны ингибиторы АПФ?

Ингибиторы АПФ – это самые лучшие и эффективные медикаменты гипотензивной группы. Понижение артериального давления, при употреблении данных гипотензивных средств происходит под воздействием расширения просвета сосуда.

При увеличении просвета сосуда возникает уменьшение общего сопротивления стенок сосудов, что и приводит к спаду артериального давления.

На количество выбрасываемой сердцем крови и количество сокращений сердечной мышцы ингибиторы АПФ практически не воздействуют, что позволяет применять их при сопутствующей патологии – недостаточности сердца.

Эффективность ощущается уже после употребления первой дозы гипотензивного препарат – отмечают понижение артериального давления. Если употреблять ингибиторы АПФ в течение нескольких недель, то влияние гипотензивной терапии усиливается и достигает максимальных показателей, полностью нормализуя давление.

Главным недостатком этих гипотензивных средств являются частые побочные действия, по сравнению с препаратами других групп. Они характеризуются: сильным сухим кашлем, сбоем вкусовых рецепторов и характерными признаками повышенного калия в крови.

В очень редких случаях регистрируются реакции чрезмерной чувствительности, проявляемые как ангионевротический отек.

Снижение дозировки ингибиторов АПФ производится при недостаточности почек.

Безусловными противопоказаниями к употреблению данных гипотензивных средств являются:

• Период вынашивания ребенка;
• Высокие показатели калия в крови;
• Резкое сужение обеих артерий почек;
• Отек Квинке.

Список наиболее распространенных гипотензивных средств, из группы ингибиторов АПФ, приведены ниже:

• Гоптен – употреблять по одному-четырем миллиграмм, один раз в день;
• Витоприл, Лоприл, Диротон – рекомендуется употреблять по десять-сорок миллиграмм до двух раз в сутки;
• Ренитек, Энап, Берлиприл – употреблять от пяти до сорока миллиграмм, до двух раз в сутки;
• Моэкс – употреблять от восьми до тридцати миллиграмм, до двух раз в сутки. Рекомендуется для приема людям, страдающим от недостаточности почек;
• Квадроприл – употреблять по шесть миллиграмм, один раз в день;
• Фозикард – употреблять от десяти до двадцати миллиграмм, до двух раз в день;
• Аккупро – принимать от десяти до восьмидесяти миллиграмм, до двух раз в сутки.

Механизм действия ИАПФ при ХСН

Чем особенны ингибиторы рецепторов ангиотензина II?

Данная группа гипотензивных препаратов является наиболее современной и эффективной. Препараты группы ИРА понижают давление при помощи расширения сосудов, подобно ингибиторам АПФ.

Однако, ингибиторы РА действуют более широко, оказывая сильнейший эффект по понижению давления, путем нарушения связывания ангиотензина с рецепторами клеток разных органов.

Именно благодаря такому действию они достигают расслабления стенок сосудов, и усиливают выведение лишнего количества жидкости и солей.

Медикаменты этой группы обуславливают эффективное наблюдение за артериальным давлением на протяжении двадцати четырех часов, если принимать ингибиторы РА один раз в сутки.

У гипотензивных препаратов данной подгруппы не отмечается, присущий ингибиторам АПФ, побочный эффект – сильный сухой кашель. Именно поэтому ингибиторы РА эффективно заменяют ИАПФ при их непереносимости.

Основными противопоказаниями являются:

• Период вынашивания ребенка;
• Превышение калия в крови;
• Сужение обеих артерий почек;
• Аллергические реакции.

Наиболее распространенные препараты последнего поколения

Перечень:

• Вальсакор, Диован, Вазар – принимать от восьмидесяти до триста двадцати миллиграмм в суки в один прием;
• Апровель, Ирбетан, Конвериум – рекомендуется употреблять от ста пятидесяти до трехсот миллиграмм, единожды в сутки;
• Микардис, Прайтор – рекомендуется употреблять от двадцати до восьмидесяти миллиграмм, единожды в день;
• Касарк, Кандесар – употребляется в дозировке от восьми до тридцати двух грамм, единожды в день.

Средство Кандесар

Какие особенности диуретиков?

Данная группа гипотензивных препаратов характеризуется, как мочегонные средства, и является самой большой и давно применяемой группой лекарственных препаратов.

Диуретики имеют свойства вывода из организма лишнего количества жидкости и солей, уменьшая объем крови в системе кровообращения, нагрузку на сердце и сосудистые стенки, что приводит к их расслаблению.

Современная группа диуретиков подразделяется на такие виды:

• Тиазидные(Гипотиазид) . Данная подгруппа диуретиков применяется наиболее часто с целью понижения давления. В большинстве случаев, врачи рекомендует небольшие дозировки. Препараты теряют свою эффективность при выраженной недостаточности почек, что и является противопоказанием к их употреблению.
  Наиболее распространённым из данной группы диуретиков является Гипотиазид. Употреблять рекомендуется в дозировке от тринадцати до пятидесяти миллиграмм, до двух раз в сутки;
• Тиазидоподобные (Индап, Арифон и Равел- SR) . Употребляют препараты, чаще всего, от полутора до пяти миллиграмм в сутки (один раз);
• Калийсберегающие (Спиронолактон, Эплеренон и т.д.) . Обладают более мягким эффектом в сравнении с остальными разновидностями мочегонных препаратов. Действие его заключается в блокировке эффектов от альдостерона. Понижают артериальное давление при выведении солей и жидкости, но не теряют ионы калия, кальция и магния.
  Препараты можно назначать людям при хронической недостаточности сердца и отеками, спровоцированными нарушением работы сердца.
  Противопоказание — недостаточность почек;
• Петлевые (Эдекрин, Лазикс) . Являются наиболее агрессивными лекарственными средствами, но являются препаратами быстрого действия. Для пролонгированного приема они не рекомендуются, так как растет риск нарушения обменных процессов, потому что с жидкостью удаляется и электролиты. Данные гипотензивные средства эффективно используются для терапии гипертонических кризов.

Диуретики имеют свойства вывода из организма лишнего количества жидкости

Какие особенности бета-блокаторов?

Медикаменты данной группы гипотензивных препаратов эффективно понижают артериальное давление, блокируя бета-адренорецепторы. Это приводит к тому, что происходит уменьшение выбрасываемой сердцем крови, и снижается активность ренина в плазме крови.

Такие гипотензивные препараты назначаются при повышенном давлении, которому сопутствует стенокардия и отдельные разновидности нарушений ритмичности сокращений.

Так как бета-блокаторы обладают гипотензивным действием, достигаемым путем уменьшения количества сокращений, то противопоказанием является брадикардия (малая частота сокращений сердца).

При применении данных гипотензивных препаратов происходит изменение обменных процессов жиров и углеводов, может провоцироваться увеличение веса. Именно поэтому бета-блокаторы не рекомендуется принимать пациентам с наличием сахарного диабета и других нарушениям обменных процессов.

Данные препараты могут спровоцировать сжимание бронхов и уменьшение частоты сокращений сердца, что делает их недоступными для астматиков и людей с нарушениями ритмичности сокращений.

Наиболее распространенными препаратами данной группы являются:

• Целипрол – употреблять от двухсот до четырехсот миллиграмм, единожды в сутки;
• Бетакор, Локрен, Бетак – употребляются в дозировке от пяти до сорока миллиграмм, единожды в сутки;
• Бипрол, Конкор, Коронал – употребляются в дозировке от трех до двадцати миллиграмм в день, за один раз;
• Эгилок, Беталок, Корвитол – рекомендуется употреблять от пятидесяти до двухсот миллиграмм в сутки, можно разбивать употребление до трёх приемов в день;
• Тенобене, Тенолол, Атенол – рекомендуется употреблять от двадцати пяти до ста миллиграмм, до двух раз в день.

Чем особенны антагонисты кальция?

При помощи кальция происходит сокращение мышечных волокон, в том числе и стенок сосудов. Механизм действия этих препаратов заключается в том, что они снижают проникновение ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов.

Происходит снижение чувствительности сосудов к вазопрессорным препаратам, которые вызывают сужение сосудов.

Помимо положительных эффектов, антагонисты кальция могут спровоцировать ряд серьезных побочных эффектов.

Данная группа гипотензивных препаратов подразделяется еще на три подгруппы:

• Дигидропиридины (Азомекс, Занидип, Фелодип, Коринфар-ретард и т.д.) . Помогают эффективно расширить сосуды. Могут провоцировать головные боли, покраснение кожных покровов в лицевой зоне, ускорить частоту биения сердца, отечность конечностей;
• Бензотиазепины (Алдизем, Диакордин и т.д.). Употребляется в дозировке от ста двадцати до четырехсот восьмидесяти миллиграмм, до двух раз в день. Может провоцировать сильную низкую частоту сердечных сокращений, или блокаду атриовентрикулярного пути;
• Фенилалкиламины (Верапамил, Финоптин, Вератард) – рекомендуется употреблять от ста двадцати до четырехсот восьмидесяти миллиграмм в сутки. Может вызвать такие же отягощения, как и предыдущая подгруппа.

Чем лечат гипертензивные кризы?

Для лечения кризов гипертензии, которые протекают без осложнений, давление рекомендуется понижать не резко, а постепенно, на протяжении двух суток.

Для достижения такого эффекта назначаются следующие гипотензивные препараты, в форме таблеток:

• Каптоприл – применяется в дозировке от шести до пятидесяти миллиграмм, для рассасывания под языком. Действие начинается спустя двадцать-шестьдесят минут с момента употребления;
• Нифедипин – употребляется внутрь, или для рассасывания под языком. При употреблении внутрь эффект наступает спустя двадцать минут, при рассасывании под язык – через пять-десять минут. Может провоцировать головные боли, выраженное пониженное давление, ускорение сердечных сокращений, покраснение кожных покровов в лицевой зоне, а также боли в грудной клетке;
• – рекомендуется употреблять в дозировке от 0,8 до 2,4 мг для рассасывания под языком. Эффективность проявляется уже спустя пять-десять минут;
• Клонидин – употребляется внутрь в дозировке от 0,075 до 0,3 мг. Действие наступает спустя тридцать-шестьдесят минут. Может провоцировать сухость во рту и состояние спокойствия и умиротворенности.

Какие есть средства народной медицины с гипотензивным эффектом?

Вышеописанные лекарственные препараты оказывают стойкий гипотензивный эффект, но требуют продолжительно применения и постоянного отслеживания показателей артериального давления.

Остерегаясь прогрессирования побочных эффектов, люди, особенно престарелого возраста, склоняются к применению средств народной медицины.

Травы, обладающие гипотензивным эффектом, могут оказывать действительно благоприятный эффект. Действенность их направлена на расширение сосудов и успокоительные свойства.

Наиболее распространенными средствами народной медицины являются:

• Пустырник;
• Мята;
• Валериана;
• Боярышник.

В аптеке существуют готовые травяные сборы, продающиеся в виде чая. Такие чаи содержать микс из разных полезных трав, смешанных в необходимых количествах, и оказывающие благоприятный действенный эффект.

Самыми распространёнными травяными сборами являются:

• Монастырский чай;
• Травиата;
• Чай Эвалар Био.

Важно понимать, что средства народной медицины могут быть использованы только в качестве дополнительной терапии, но никак не применять, как самостоятельное лечение гипертензии.

При регистрации гипертензии необходима качественная эффективная медикаментозная терапия.

Профилактика

Для того чтобы гипотензивные препараты оказывали наиболее эффективное действие, рекомендуется придерживаться профилактических мер, которые заключаются в следующем:

• Правильное питание. Рацион должен ограничивать потребление пищевой соли, любых жидкостей, фаст-фуда и других неблагоприятных пищевых продуктов. Рекомендуется насытить рацион продуктами, что богаты на витамины и питательные элементы;
• Избавиться от вредных привычек . Нужно полностью искоренить употребление спиртных напитков и наркотических средств;
• Соблюдать режим дня . Требуется распланировать день так, чтобы был баланс между работой, здоровым отдыхом и полноценным сном;
• Более активный образ жизни . Требуется в меру активно двигаться, выделять на пешие прогулки не менее одного часа в день. Рекомендуется заниматься активным спортом (плавание, легкая атлетика, йога и т.д.);
• Регулярно обследоваться у лечащего врача.

Все вышеперечисленные меры помогут эффективно снизить надобность в потребляемых гипотензивных препаратах и увеличить их эффективность.

Видео: Гипотензивные препараты, повышенный билирубин.

Заключение

Применение гипотензивных препаратов необходимо для противостояния гипертензии. Спектр выбора их достаточно широк, так что подобрать наиболее эффективный препарат для каждого пациента, с наименьшим количеством побочных эффектов является вполне выполнимой задачей.

Назначение препаратов осуществляется лечащим врачом, который помогает подобрать курс лечения в каждом индивидуальном случае. Курс может состоять из одного, или нескольких препаратов, и, в большинстве случаев, назначаются на пожизненное применение.

Курс гипотензивными препаратами может поддерживаться средствами народной медицины. Одна она не может применяться в качестве основного курса лечения.

Перед применением любых препаратов – проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Не занимайтесь самолечением и будьте здоровы!

С начала XX века сочетание артериальной гипертензии (АГ) с ожирением и сахарным диабетом (СД) являлось предметом активного внимания теоретической и практической медицины. Многолетний поиск причин, объединяющих эти заболевания, позволил в 1988 г. G. Reaven высказать предположение о том, что в развитии такого патофизиологического состояния, объединяющего АГ, нарушение углеводного, липидного обменов и ожирение, важную роль играют инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) . В последующем множество проведенных исследований подтвердили связь известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и ИР. В настоящее время «метаболический синдром» (МС) по-прежнему является объектом пристального внимания врачей разных специальностей. Критерии диагностики МС постоянно претерпевают изменения, периодически дополняются новыми характеристиками, однако неизменно со времен G. Reaven в него включаются повышение артериального давления (АД), нарушение углеводного обмена, дислипидемия и ожирение .

В 2007 г. Всероссийское научное общество кардиологов разработало следующие критерии МС: абдоминальное ожирение (окружность талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин), АГ, повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (< 1,0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (> 3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л) .

Патогенез АГ при МС. Нарушение утилизации глюкозы и повышение ее содержания в крови в результате инсулинорезистентности оказывают стимулирующее действие на бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и являются основной причиной развития адаптивной ГИ. Патогенетическая роль ГИ в возникновении АГ при МС в настоящее время не вызывает сомнений и хорошо документирована. Имеются убедительные доказательства непосредственного участия хронического избытка инсулина в манифестации АГ как в виде прямого влияния на тонус гладких мышц сосудов и активность бета-адренорецепторов сосудистой стенки, так и в усилении реабсорбции воды и натрия в почках, повышении активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Наряду с этим доказано стимулирующее действие инсулина на процессы пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки. Однако не только изменениями метаболизма и архитектоники сосудистой стенки обусловлено воздействие ГИ на становление АГ, но и влиянием на эндотелий сосудов и тромбоциты в виде усиления продукции эндотелина, тромбоксана А2, простагландина F2 и уменьшения секреции простациклина и оксида азота .

Терапия АГ при МС. Согласно третьему пересмотру российских рекомендаций по АГ основной целью лечения больных АГ по-прежнему остается максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них . Поскольку больные с МС относятся к категории лиц с высоким уровнем риска, эффективность антигипертензивной терапии должна определяться не только способностью препарата снижать уровень артериального давления, но и возможностью оказывать максимальное влияние на суммарный сердечно-сосудистый риск. Кроме того, при подборе антигипертензивной терапии должны учитываться и возможные отрицательные метаболические эффекты ряда препаратов. Как показало известное исследование TROPHY, эффективность низких доз тиазидных диуретиков у пациентов с ожирением в большинстве случаев оказывается недостаточной. Для достижения адекватного антигипертензивного эффекта требуется существенное повышение дозы препарата. Однако больным с нарушениями углеводного обмена назначение высоких доз препаратов нежелательно в связи с усугублением инсулинорезистентности и отрицательным действием на другие виды метаболизма. Диуретикам свойственно вызывать гипергликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию, гипокалиемию, гиперкальциемию.

Блокаторам бета-адренорецепторов также свойственно ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности, поэтому они вряд ли могут считаться препаратами выбора у больных с МС. Подобные проатерогенные и продиабетогенные эффекты антигипертензивной терапии нежелательны, поскольку в долгосрочной перспективе могут повысить риск развития СД и снизить эффективность терапии в плане профилактики ССО. Кроме того, как показывают исследования, по способности вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка и замедлять снижение скорости клубочковой фильтрации бета-блокаторы существенно уступают ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистам кальция (АК) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (АТII), которые в целом являются метаболически нейтральными и не оказывают отрицательного влияния на чувствительность тканей к инсулину .

Ингибиторы АПФ весьма перспективная группа в лечении больных с АГ и МС, поскольку патогенетическая обоснованность их применения связана с активацией ренина-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при ИР. Кроме того, механизм их действия предрасполагает ко многим положительным эффектам, доказанным в крупномасштабных рандомизированных исследованиях. Так, известны уменьшение ИР и улучшение гликемического контроля; отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (исследования CAPPP, FASET, ABCD, HOPE, UKPDS). Получены вазопротективное, антиатеросклеротическое (SECURE-HOPE-substudy), а также нефропротективное действие иАПФ при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET, MICRO-HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT). Обоснованы коррекция эндотелиальной дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз (TREND) .

Не менее перспективными препаратами для лечения больных с АГ и МС являются АК пролонгированного действия, главное достоинство которых — метаболически нейтральное действие на углеводный, липидный, пуриновый обмен при высокой антигипертензивной активности. В основе антигипертензивного действия АК лежит способность вызывать периферическую вазодилятацию посредством инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов стенки сосудов.

Несомненная эффективность использования АК различных групп весьма убедительно продемонстрирована в многочисленных международных многоцентровых исследованиях. Наряду с высокой антигипертензивной активностью доказано благоприятное влияние на частоту фатальных и нефатальных инсультов, инфаркта миокарда, внезапной смерти, смерти от сердечно-сосудистых причин (SHE, SHC, NORDIL, VHAT, ALLHAT, HOT, NICS-EH, АССТ, STOP-Hypertension 2, VALUE, SYST-EUR). Обнаружено снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина, нормализация инсулинового ответа на гликемическую нагрузку. Показано замедление прогрессирования атеросклеротического процесса вне зависимости от гипотензивного эффекта (INSIGHT, ELSA, CAMELOT). Зарегистрировано также антиспастическое действие АК и влияние на ишемию миокарда (САРЕ). Отмечено нефропротекторное, вазопротекторное действие (PREVENT, INSIGHT, ELSA MIDAS). Кроме того, обоснована регрессия гипертрофии левого желудочка (TOMH). Чрезвычайно перспективным в настоящее время видится применение АК III поколения — амлодипина, кардио- и нефропротекторное действие которого сопоставимо с иАПФ .

Таким образом, современные требования, предъявляемые к антигипертензивной терапии, первоочередной задачей которой, несомненно, является адекватное снижение АД, базируются, как минимум, на ее метаболической нейтральности, а также на возможности оказывать дополнительные благоприятные эффекты в отношении кластера сопутствующих метаболических изменений.

Поскольку больные с МС входят в группу высокого риска, то основной стратегией лечения АГ является комбинированная терапия с применением препаратов разных групп . Важными преимуществами комбинированной терапии являются: возможность потенцирования антигипертензивного эффекта как за счет разнонаправленного действия препаратов на совокупность индивидуальных прессорных механизмов развития АГ у конкретного больного, так и за счет взаимного подавления контррегуляторных механизмов, снижающих их эффективность; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов за счет меньших доз комбинируемых препаратов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО.

В последнее время наблюдается неподдельный интерес к использованию в клинической практике комбинации иАПФ с дигидропиридиновыми АК. Основополагающим в данном аспекте стало закончившееся в 2004 году исследование АSCOT-BPLA, которое убедительно продемонстрировало значительное и достоверно большее влияние комбинации «дигидропиридиновый АК (амлодипин 5-10 мг/сут) плюс иАПФ (периндоприл 4-8 мг/сут)» по сравнению с комбинацией «бета-блокатор (атенолол 50-100 мг/сут) плюс диуретик (бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг/сут)» не только на уровень АД, но и на развитие сердечно-сосудистых осложнений. Так, было отмечено снижение на 11% случаев смерти от всех причин, на 13% — нефатального инфаркта миокарда и всех случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), на 24% — всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам, на 23% — фатальных и нефатальных инсультов, на 13% — нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка»), на 16% — всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляризации. Более того, на 30% ниже оказалась вероятность развития новых случаев СД в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл, что доказало безопасность комбинации «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» .

Взаимодополняющее действие иАПФ и АК заключается в возможном эффективном влиянии на звенья патогенеза АГ при МС. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) и симпатическая нервная система (СНС) являются системами интерактивными, обеспечивающими тонкую регуляцию деятельности сердца и сосудов на разных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, постсинаптическом АТI-рецепторов. АТII, связываясь с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов СНС, повышает уровень пресинаптического высвобождения норадреналина, вызывая тем самым вазоконстрикцию и повышение периферического сопротивления сосудов. Наряду с этим, действуя постсинаптически, усиливает сократительный ответ на стимуляцию альфа-адренорецепторов сосудов. Далее формируется порочный круг: АТII активирует эфферентную симпатическую активность, что приводит к стимуляции бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек и способствует образованию ренина почками. В результате происходит увеличение количества АТII, облегчающего высвобождение норадреналина в адренергических синапсах надпочечников. Именно повышение симпатического тонуса патофизиологически связано с формированием ГИ, которая является одним из ключевых механизмов изменений, развивающихся при МС.

На определенном этапе вполне успешной антигипертензивной терапии снижение АД нередко способствует рефлекторной активации СНС и РАС. В результате эффективность антигипертензивной терапии снижается. Кроме того, важнейшим гемодинамическим последствием автономного дисбаланса может стать повышение потребности миокарда в кислороде, являющееся важным предрасполагающим фактором формирования осложнений, что особенно важно при наличии у больных гипертрофии левого желудочка, коронарного атеросклероза, эндотелиальной дисфункции.

Дигидропиридиновые АК (особенно короткодействующая форма нифедипина), снижая АД, вызывают достаточно выраженную вазодилятацию, которая становится причиной рефлекторной активации СНС. Наличие у дигидропиридиновых АК собственного натрийуретического действия может способствовать компенсаторному повышению активности РАС. Добавление к терапии иАПФ позволяет преодолеть активацию САС и РАС, усиливая, таким образом, гипотензивный эффект АК. При низкорениновой форме АГ, когда активность иАПФ недостаточна, добавление к терапии дигидропиридинового АК обеспечивает некоторое повышение активности РАС и, таким образом, усиливает действие иАПФ.

Управление сердечно-сосудистым риском предполагает помимо снижения АД воздействие на возможные механизмы поражения органов-мишеней на этапах сердечно-сосудистого и ренального континуумов. В связи с этим комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне обоснована, поскольку имеются убедительные данные о значимом нефропротективном действии комбинации АК и иАПФ. Так, показана эффективность комбинации верапамила с иАПФ трандолаприлом у больных с диабетической нефропатией (EDICTA, TRAVEND, BENEDICT). Имеются данные об уменьшении выраженности микроальбуминурии у больных СД на фоне применения нитрендипина (SYST-EUR), более медленном снижении почечной функции при применении нифедипина в виде гастроинтестинальной терапевтической системы (INSIGHT) . Интересны также результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором у больных СД 1-го типа и нефропатией, находившихся на постоянной терапии максимальными дозами лизиноприла, наблюдалось достоверное снижение отношения альбумин/креатинин в моче на 54% при добавлении к основному лечению амлодипина (10 мг/сут) и на 56% — при добавлении к лечению кандесартана (16 мг/сут). При этом уменьшение альбуминурии в обеих группах не коррелировало со степенью снижения АД, что доказывает собственно нефропротективный эффект препаратов .

Возможность существенного антиатеросклеротического эффекта при применении комбинации «дигидропиридиновый АК и иАПФ» также перспективна. Сегодня антиатерогенные свойства АК являются их наиболее значимым клиническим преимуществом и зарегистрированы абсолютно у всех представителей этого класса. Поэтому фиксированная комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне способна обеспечить органопротекцию у больных с АГ и МС.

Комбинация дигидропиридинового АК и иАПФ позволяет также предупреждать появление некоторых неблагоприятных эффектов, свойственных входящим в них компонентам. Так, несомненным достоинством указанной комбинации является способность иАПФ профилактировать отечность голеней, развивающуюся на фоне приема АК и являющуюся следствием артериолярной вазодилятации, приводящей к внутрикапиллярной гипертензии и усилению экссудации жидкости из капилляров в интерстициальное пространство. Поскольку повышения объема циркулирующей плазмы и задержки натрия на фоне применения АК в связи с их собственным натрийуретическим действием не происходит, отеки не уменьшаются при использовании диуретиков, но развиваются реже при назначении препаратов с венодилятирующими свойствами, в частности, иАПФ.

Такие дозозависимые эффекты АК, как рефлекторная тахикардия, головные боли, приливы и покраснение лица, также являющиеся результатом артериолярной вазодилятации, реже возникают на фоне совместного применения АК и иАПФ, поскольку фиксированные комбинации позволяют использовать АК в меньших дозах без потери общей антигипертензивной эффективности .

Таким образом, как предсказывал еще в 1992 г. F. Messerli , получение высокоэффективной фиксированной комбинации метаболически нейтральных дигидропиридинового АК и иАПФ действительно может стать «роллс-ройсом» современной антигипертензивной терапии у пациентов с МС.

Среди существующих в настоящее время комбинаций дигидропиридинового АК и иАПФ особый интерес представляет фиксированная комбинация амлодипина (Нормодипин) 5 мг и лизиноприла (Диротон) 10 мг, недавно зарегистрированная в России под наименованием Экватор®.

Наиболее интересные данные об использовании комбинации амлодипина и лизиноприла в препарате Экватор® были получены в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования HAMLET, в котором изучалась эффективность и безопасность новой фиксированной комбинации . В исследование были включены 195 больных (109 мужчин и 86 женщин) с нелеченной или плохо контролируемой АГ I-II степени (АД 140-179/90-99 мм рт. ст.) в возрасте 18-65 лет (средний возраст 48,6 ± 10 лет), индексом массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2. Критерии исключения: симптоматическая АГ; наличие в анамнезе инфаркта или мозгового инсульта в течение трех предшествовавших исследованию месяцев. Кроме того, больных не включали в исследование, если у них имелись хроническая почечная недостаточность, злокачественные новообразования, тяжелые заболевания печени или легких, гиперкалиемия, ожирение (индекс массы тела > 35 кг/м2).

В течение вводного периода продолжительностью 14 дней пациенты принимали плацебо. В дальнейшем больных распределяли в группу приема лизиноприла по 10 мг/сут, или группу амлодипина (5 мг/сут), или группу приема лизиноприла в сочетании с амлодипином в тех же дозах. Продолжительность наблюдения составила 8 недель. Уровень АД измеряли в день включения (-14 день), в начале исследования (0 день), а также к концу 2-й и 8-й недели приема препаратов. В качестве критериев положительного ответа на лечение являлось снижение уровня АД не менее чем на 20/10 мм рт. ст.

Досрочно прекратили прием препаратов в связи с нежелательными явлениями 3 пациента (один — в связи с головной болью, второй — в связи с повышением АД в период приема плацебо, третий — в связи с необходимостью внутрисердечного исследования и предстоящей операцией на сердце). В группе лизиноприла жалобы, связанные с лечением, были выявлены у 8 больных, не связанные с лечением — в 5 случаях. В группе амлодипина нежелательные эффекты, связанные с терапией, отметили 9, а не связанные с терапией — 7 больных. В группе комбинированной терапии у 7 пациентов отмечались явления, вероятно связанные с терапией, и у 7 — не были обусловлены приемом препарата. Хотя имеющиеся во всех группах жалобы не препятствовали продолжению лечения.

К концу наблюдения в группе амлодипина АД снизилось со 155,4 ± 10,2/97,7 ± 4,9 до 140,8 ± 13,7/86,3 ± 7,1 мм рт. ст.; в группе лизиноприла — со 156,4 ± 10,4/97,3 ± 5,7 до 139,8 ± 12,9/87,2 ± 7,7 мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — со 156,4 ± 9,6/97,5 ± 5,0 до 136,3 ± 11,9/86,0 ± 6,6 мм рт. ст.

Причем в группе комбинированной терапии систолическое АД (САД) снижалось достоверно значимее по сравнению с группой амлодипина (-20,1 ± 13,6 и -14,7 ± 13,0 мм рт. ст. соответственно). Снижение САД в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Статистически достоверны были различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии (р < 0,0236). Максимальный эффект препаратов в отношении диастолического АД (ДАД) не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

К концу исследования доля лиц, достигших целевого уровня АД, согласно установленным критериям, была достоверно больше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой амлодипина (90,1% против 79,3%; р = 0,0333) или лизиноприла (75,8%; р = 0,0080), а также по сравнению с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,0098). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, выявлено не было.

Исследование HAMLET — единственное РКИ, оценившее антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации двух хорошо изученных препаратов лизиноприла и амлодипина (Экватор®). Безусловно, аддитивный органопротективный эффект препарата не может основываться на простом суммировании эффектов, полученных в самостоятельных исследованиях с участием амлодипина и лизиноприла. Очевидно, в этой области еще предстоят дополнительные исследования. Однако уже сегодня высокий антигипертензивный эффект и хороший профиль переносимости позволяет рекомендовать препарат Экватор® к применению в клинической практике у пациентов с АГ и МС. Что ждет нас в пути? Имея опыт, надеемся, что применение фиксированной комбинации обеспечит многократное потенцирование органопротективных свойств входящих в нее компонентов, сведет к минимуму частоту побочных реакций, что очень важно для повышения приверженности больных АГ к лечению и снижения риска ССО.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

М. И. Щупина , кандидат медицинских наук, доцент
ОмГМА, Омск

3
1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
3 ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва; ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Для цитирования: Ермолаева А.С., Дралова О.В., Максимов М.Л. Безопасная гипотензивная терапия: снижение АД или контроль? // РМЖ. Медицинское обозрение. 2014. №4. С. 293

Рациональная гипотензивная терапия остается одной из основных проблем кардиологии. В чем причина такого интереса? С одной стороны, это происходит из-за того, что артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска развития атеросклероза, ишемической болезни сердца и приводит к сердечно-сосудистым осложнениям (ССО), таким как инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ) и хроническая сердечная недостаточность. С другой стороны, есть ряд актуальных, но не решенных вопросов в лечении АГ. Некоторые врачи пытаются выделить ту или иную группу препаратов, в качестве препаратов выбора для терапии АГ или для скорейшего снижения АД выбирают нерациональные комбинации гипотензивных препаратов. Однако для ряда пациентов быстрое достижение целевых уровней АД может сопровождаться развитием осложнений .

В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ рекомендованы 5 основных классов гипотензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина I (БРА), антагонисты кальция, β-адреноблокаторы, диуретики. Пока нет убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе одного класса антигипертензивных препаратов над другими . Также в качестве дополнительных классов могут использоваться α-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина. При выборе антигипертензивной терапии (АГТ) необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации.

Проведенный метаанализ, включивший 7 рандомизированных исследований (из них 4 крупных клинических исследования: Dutch TIA trial; PATS; HOPE; PROGRESS) и в общей сложности 15 527 пациентов, показал, что проводимая АГТ позволяет снизить риск повторного инсульта на 24%, ИМ - на 21% и сердечно-сосудистых событий - на 21% .

В рекомендациях рабочей группы по лечению АГ Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению АГ 2013 г., в седьмом отчете Совместной национальной комиссии по предупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления США (JNC VII) целевыми значениями АД признаны снижение САД и ДАД менее 140/90 мм рт. ст. у всех больных АГ, у пациентов с сахарным диабетом - ДАД<85 мм рт. ст. У лиц старше 80 лет рекомендуется снижать САД до

140-150 мм рт. ст. и даже до значений <140/90 мм рт. ст. при хорошей переносимости .

В четвертом пересмотре российских рекомендаций указаны аналогичные целевые значения АД: «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии» (РКО/ВНОК, 2010): «При лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт. ст., что является ее целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД <140/90 мм рт. ст. в течение 4 нед. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 130-139/80-89 мм рт. ст. При плохой переносимости снижения АД рекомендуется его снижение в несколько этапов. На каждом этапе АД снижается на 10-15% от исходного уровня за 2-4 нед. с последующим периодом для адаптации пациента к более низким величинам АД. При достижении целевых уровней АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения САД до 110-115 мм рт. ст. и ДАД до 70-75 мм рт. ст., а также следить за тем, чтобы в процессе лечения не увеличилось пульсовое АД у пожилых пациентов, что происходит главным образом за счет снижения ДАД» .

Развитие медикаментозной гипотензии, увеличивающей риск почечной, миокардиальной и церебральной гипоперфузии, является одной из наиболее серьезных проблем АГТ . Чаще всего в литературе обсуждается проблема гипотензии первой дозы при назначении иАПФ. Однако частота медикаментозной гипотензии на фоне лечения антигипертензивными препаратами достигает 10% .

У больных АГ гипотензия является распространенным состоянием, которому уделяется недостаточно внимания в исследованиях режимов АГТ . Наиболее частыми причинами гипотонических состояний у больных АГ являются прием препаратов с выраженным эффектом вазодилатации или вызывающих уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), а также спонтанная гипотензия, развивающаяся преимущественно в ночные часы и обусловленная нарушением ауторегуляции сосудистого тонуса . Возникновение медикаментозных гипотонических реакций в большей степени характерно для лекарственных форм с быстрым высвобождением активного ингредиента, обладающих низкими значениями показателя Т/Р (Trough/Peak) .

Показатель Т/Р позволяет судить о длительности действия антигипертензивного препарата по отношению остаточной (т. е. после приема последней дозы) к пиковой (максимальное действие в момент максимальной концентрации препарата в крови) активности. При применении препаратов с низким показателем Т/Р отмечается высокая вариабельность АД, обусловленная чрезмерной гипотензией на пике действия препарата или недостаточным антигипертензивным эффектом в конце междозового интервала . Уменьшение общего объема жидкости в организме и, как следствие, ОЦК может приводить к более высокой концентрации в крови гидрофильных препаратов (атенолол, лизиноприл). Выведение антигипертензивных лекарственных препаратов из организма также может замедляться в связи с уменьшением почечной фильтрации и снижением активности ферментных систем печени, что часто можно наблюдать у пожилых пациентов. Помимо этого, из-за уменьшения объема ОЦК ограничивается использование диуретических средств.

Значительное снижение АД может возникать при комбинированной терапии, когда используется несколько препаратов, которые вначале не дают быстрого антигипертензивного эффекта, максимальный эффект которых отсрочен и гипотензивная реакция возникает через несколько часов. Известно, что увеличение вариабельности АД само по себе является прогностически неблагоприятным фактором, связанным с риском развития ССО у больных АГ . В то же время у лиц пожилого возраста даже на фоне приема пролонгированных препаратов может быть отмечено снижение ДАД во время бодрствования . Нередко чрезмерное снижение АД наблюдается при самостоятельном приеме гипотензивных средств без контроля АД в связи с ухудшением самочувствия, которое у больных АГ не всегда связано с повышением АД .

В ряде исследований у больных пожилого возраста или пациентов с сосудистыми заболеваниями было обнаружено парадоксальное увеличение частоты ССО, наиболее вероятно, обусловленное чрезмерным снижением АД . Согласно данным Honolulu Heart Study, ортостатическая гипотензия в популяции лиц старше 70 лет регистрируется в 7% случаев, причем смертность у этой категории пациентов выше на 64%, чем в контрольной группе .

Неврологические осложнения гипотензивной терапии, проявляющиеся в виде снижения физической и умственной работоспособности, быстрой утомляемости, шума в ушах, головокружения, наблюдаются преимущественно у пожилых больных, особенно при наличии цереброваскулярного заболевания и значительных стенозов прецеребральных (сонных и позвоночных) и церебральных артерий. При этом могут отмечаться такие расстройства, как нарушение сна, эмоциональная лабильность, депрессивные состояния. Иногда гипоперфузионные состояния могут протекать бессимптомно и быть выявлены в виде снижения церебрального кровотока по результатам ультразвуковой допплерографии или магнитно-резонансной спектроскопии. По-видимому, именно гипоперфузионные состояния могут быть одной из причин клинически «немых» инсультов .

Осложнения гипотензивной терапии могут быть вызваны значительным снижением АД в результате нарушения функции барорецепторов, когда его уровень опускается ниже нижней границы ауторегуляции мозгового кровообращения, что приводит к гипоперфузии головного мозга.

У лиц с нормальным АД мозговой кровоток поддерживается на постоянном уровне (около 50 мл на 100 г вещества мозга в минуту), нижняя граница ауторегуляции мозгового кровообращения составляет около 60 мм рт. ст., а верхняя - около 180 мм рт. ст., по данным среднего гемодинамического АД. У больных АГ ауторегуляция мозгового кровотока адаптируется к более высоким значениям АД, причем чем выше привычные значения АД, тем выше нижняя граница ауторегуляции мозгового кровообращения. У больных с длительной АГ нижняя граница ауторегуляции мозгового кровообращения может достигать 90-100 мм рт. ст. Таким образом, для больного АГ снижение САД до уровня 120-130 мм рт. ст., особенно при попытке быстрой «нормализации» АД, может оказаться критическим и привести к уменьшению перфузионного АД и появлению симптомов церебральной ишемии .

Исследование мозгового кровотока у больных с цереброваскулярной патологией показывает, что гипоперфузия мозга возникает при снижении АД в среднем на 10-20% от обычных «рабочих» значений .

Установлено, что повторное нарушение мозгового кровообращения зависит не только от характера инсульта - инфаркт мозга или кровоизлияние, но и от уровня поддерживаемого АД. После перенесенного кровоизлияния риск повторных мозговых осложнений был прямо пропорционален уровню ДАД, при этом наименьшая частота церебрального поражения наблюдалась при ДАД≤80 мм рт. ст. У больных, перенесших ишемический инсульт, наименьший риск повторного инсульта обнаруживался в диапазоне ДАД 80-84 мм рт. ст., а при более низком уровне АД вновь нарастал. Причем после атеротромботического инсульта наименьшая частота рецидива церебрального события отмечалась при ДАД 85-89 мм рт. ст., после лакунарного (ишемический инфаркт головного мозга) - 80-84 мм рт. ст., что было связано с ограничением возможностей ауторегуляции мозгового кровотока при поражении крупных церебральных артерий .

В то же время при внутримозговом кровоизлиянии рекомендуется снижать АД постепенно и только до обычных для больного уровней АД, а если они не известны, то САД - до уровня 150-160 мм рт. ст., а ДАД - до 85-90 мм рт. ст. .

Важнейшим фактором, имеющим несомненное влияние на определение целевого уровня АД, считают наличие гемодинамически значимого окклюзирующего атеросклеротического поражения магистральных артерий. Примерно у 20% больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт, отмечается выраженный стеноз или окклюзия хотя бы одной сонной артерии. Проведение у таких пациентов неадекватной АГТ может ухудшить перфузию мозга при относительно нормальных значениях АД и привести к осложнениям, включая развитие ишемического гемодинамического инсульта. Анализ результатов нескольких исследований, в которых изучалось прогностическое значение АГ и АГТ у больных со стенозами или окклюзиями сонных артерий, показал следующие результаты.

У больных, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку и имеющих значительный стеноз (сужение более 70% просвета) внутренней сонной артерии, при увеличении АД риск инсульта возрастает в меньшей степени, чем у пациентов без выраженного атеросклероза. При этом в исследовании UK-TIA у больных с клинически симптомным односторонним окклюзирующим каротидным поражением обнаружено повышение риска инсульта при снижении САД <130 мм рт. ст. При наличии двустороннего значительного стеноза сонных артерий риск развития инсульта возрастает также при снижении АД. Это обусловлено нарушением нормальной регуляции мозгового кровотока, величина которого определяется перфузионным давлением, напрямую зависящим от системного АД. У больных данной группы, получавших гипотензивную терапию, риск развития инсульта был наименьшим при значениях САД 150-169 мм рт. ст. и прогрессивно многократно увеличивался при более низких значениях. Выраженный двусторонний стеноз сонных артерий является показанием к хирургическому лечению, т. к. только после этого пациентам можно будет проводить активную гипотензивную терапию и снижать АД до уровня, безопасного для сердца, почек и других органов .

На основании представленных выше данных для пациентов, имеющих в анамнезе ишемические церебральные события и страдающих дисциркуляторной энцефалопатией, рекомендовано 3 основных целевых уровня САД как наиболее прогностически значимых в отношении риска повторных сосудистых мозговых осложнений:

САД 140-135 мм рт. ст. оптимально для больных с АГ 2-й степени и односторонним каротидным стенозом ≥70%;

САД 120 мм рт. ст. - минимально возможное для больных с АГ 1-й степени, высоким нормальным АД при отсутствии выраженного поражения магистральных артерий головы .

Имеются данные, что при значительном снижении АД повышается риск коронарных осложнений . В исследовании INVEST, включившим 22 тыс. пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца, ДАД ниже 90 мм рт. ст. было связано с увеличением риска ИМ по сравнению с группой, имевшей наименьший риск ИМ при ДАД 82,7 мм рт. ст. . В исследовании SHEP с участием 4736 пациентов с изолированной систолической АГ было показано, что при снижении ДАД ниже 70 мм рт. ст. возрастает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ИМ, и риск ССО возрастает в 2 раза при ДАД меньше 55 мм рт. ст. .

Больные с выраженным (окклюзирующим) поражением коронарных артерий и/или гипертрофией левого желудочка имеют более высокий риск коронарных осложнений при низком ДАД, хотя данное осложнение больше характерно для пациентов с АГ 1-й и 2-й степени, у которых уровень ДАД понизился более чем на 25 мм рт. ст. от исходного значения .

Еще одним из негативных моментов резкого снижения АД является снижение перфузии почек и, как результат, развитие почечной недостаточности. Очень важно поддержание оптимального уровня АД для пациентов с патологией почек. Для адекватной перфузии почек необходимо поддерживать САД на уровне от 80 до 180 мм рт. ст. При снижении САД ниже 80 мм рт. ст. возможны уменьшение почечной перфузии и развитие почечной недостаточности .

БРА и иАПФ, расширяя эфферентные артериолы клубочка, могут вызывать снижение почечного перфузионного давления и уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Зависимость СКФ от уровня ангиотензина II становится особенно выраженной при уменьшении ОЦК, двухстороннем стенозе почечных артерий, а также стенозе почечной артерии единственной почки . Снижение фильтрации может привести к повышению уровня креатинина сыворотки крови и калия. Гиповолемия и гипотония дополнительно усугубляют уменьшение фильтрации .

В последние годы все большее значение придается показателю вариабельности АД, т. к. высокая вариабельность ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистых событий .

У пациентов с наибольшей вариабельностью АД вероятность развития инсульта оказалась в 6,22 раза выше по сравнению с пациентами с наименьшей вариабельностью . Следует отметить, что в группе пациентов с АГ с повышенной вариабельностью САД частота ССО выше на 60-70% (1372 пациента, время наблюдения - до 7,5 года) . В результате 14-летнего наблюдения за 956 пациентами выявлено, что в группах с умеренной и высокой вариабельностью САД по сравнению с лицами с низкой вариабельностью наблюдается увеличение риска смерти на 55 и 49% соответственно .

Как известно, АД снижается во время сна и быстро повышается перед пробуждением. Максимальные значения отмечаются после пробуждения и начала повседневной активности. Утренний подъем АД вызывает нагрузку на сердечно-сосудистую систему, приводя к поражениям органов-мишеней и патологическим реакциям .

Величина и скорость утреннего подъема АД зависят от особенностей суточного профиля АД. Причем для пациентов, страдающих эссенциальной гипертонией на ранних стадиях заболевания, характерны большая величина и скорость утреннего подъема АД, чем у здоровых лиц. А у пациентов с чрезмерным снижением АД в ночные часы, как и у пациентов с недостаточным снижением АД во время ночного сна утренний подъем характеризуется большими величиной и скоростью роста давления по сравнению с больными с нормальным циркадным ритмом .

По данным метаанализа 4 исследований, включивших 3468 пациентов, высокая вариабельность АД является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ даже без ССЗ в анамнезе вне зависимости от возраста и пола .

На основании клинико-инструментального обследования 65 больных с острым ИМ доказано существенное влияние АГ с увеличением вариабельности на течение заболевания и годичный прогноз больных. Клиническое течение острого периода ИМ у больных с высокой вариабельностью АД было более тяжелым. У больных с АГ в 2 раза чаще (20,8 и 9,8% соответственно) наблюдалось осложненное течение с развитием острой левожелудочковой недостаточности, рецидивы инфаркта возникали в 3 раза чаще (8,3 и 2,4% соответственно). Выявлено, что в течение первого года после перенесенного инфаркта повышение вариабельности АД сопряжено с увеличением риска летального исхода в 3 раза . Показано, что высокая вариабельность АД в остром периоде ИМ коррелирует с ухудшением систолической функции левого желудочка и является неблагоприятным прогностическим критерием течения ИМ .

На время утреннего подъема АД приходится максимальное число различных ССО. Так, показано, что большая часть ишемических эпизодов происходит в утренние часы, что совпадает с частотой развития ИМ и наступления внезапной смерти . Наиболее часто ИМ развивается в первой половине дня . В исследовании TIMI II максимальная частота развития инфарктов (34%) наблюдалась в период с 6:00 до 12:00 ч . Такой же характер имеет и суточный ритм приступов стенокардии. Суточный ритм вариантной стенокардии также характеризуется пиком в утренние часы . Также выявлено, что существует зависимость между циркадным ритмом и ишемическим поражением головного мозга: нондипперы и овердипперы имеют достоверно больше «немых» церебральных очагов по сравнению с умеренными дипперами . По данным метаанализа 31 исследования, в которых сообщалось о времени возникновения инсультов у 11 816 пациентов, в период 6:00-12:00 ч вероятность развития инсульта была на 79% выше, чем в другие часы. При этом в утренний период повышалась вероятность возникновения всех трех типов нарушения мозгового кровообращения (на 55% для ишемических инсультов, на 34% - для геморрагических инсультов и на 50% - для транзиторной ишемической атаки) . Показано, что утренний подъем АД на 10 мм рт. ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта на 22% .

Даже если офисное АД нормальное, в ранние утренние часы АД часто бывает повышенным. Так, проведены анализ АД методом его мониторирования в домашних условиях (исследование ACAMPA) в Испании у 290 леченых больных с АГ, а также исследование утренней АГ J-MORE (Jichi Morning-Hypertension Research) у 1027 леченых больных с АГ. Оба исследования продемонстрировали, что у 60% больных АГ, у которых лечение представляется достаточно эффективным, в утренние часы АД остается повышенным .

Медикаментозная коррекция вариабельности АД способствует не только предупреждению ИМ, инсульта, смертельных исходов, но и объясняет различия эффективности разных антигипертензивных препаратов в отношении снижения АД. Если антигипертензивный препарат не сохраняет в полной мере свою эффективность на всем протяжении периода действия, то в результате в утренние часы АД может не контролироваться, даже если офисное АД нормальное. Длительность действия препарата более 24 ч представляется желательной, т. к. многие пациенты запаздывают с приемом очередной дозы, а то и вовсе забывают ее принять. Для эффективного действия лекарства в течение 24 ч необходимо, чтобы к концу 24-часового периода действия сохранялось не менее 50% пиковой активности действующего вещества.

Таким образом, необходимо использовать препараты с длительной продолжительностью действия для предотвращения повышения вариабельности АД в течение суток, отсутствия резких подъемов АД в утренние часы и в то же время предотвращения эпизодов резкого понижения АД. Длительный антигипертензивный эффект и высокий показатель T/P позволяют обеспечить более полную защиту органов.

Планирование желаемого уровня снижения АД у пациентов должно строиться с учетом компенсаторных возможностей церебральной, коронарной и почечной гемодинамики. Наличие цереброваскулярных заболеваний, ишемической болезни сердца и гипертрофии левого желудочка свидетельствует о снижении функционального резерва органов-мишеней и требует более тщательного контроля снижения уровня АД. При отсутствии выраженных нарушений церебральной гемодинамики допустимо снижать САД на 20% от исходных величин, а ДАД - на 15%. У пациентов с АГ целесообразно умеренное снижение АД - на 10-15% от исходного уровня за 2-4 нед. с последующим перерывом для адаптации пациента к более низким величинам АД. По мере адаптации пациента к новым (более низким) показателям АД возможно дальнейшее постепенное его снижение до оптимальных для данного больного цифр. Если переход на следующий этап вызывает ухудшение состояния пациента, целесообразно вернуться на предыдущий уровень еще на некоторое время. Cнижение АД до целевого уровня происходит в несколько этапов, число которых индивидуально и зависит как от исходной величины АД, так и от переносимости АГТ. Использование этапной схемы снижения АД с учетом индивидуальной переносимости, особенно у пациентов с высоким и очень высоким риском ССО, позволяет достичь целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст., избежать эпизодов гипотонии и увеличения связанного с ней риска развития ИМ и МИ .

Заключение

В настоящее время эффективность рациональной АГТ убедительно доказана в отношении как профилактики развития сердечно-сосудистых событий, так и прогрессирования поражения органов-мишеней. С одной стороны, надо назначать препараты, с помощью которых достигается целевой уровень АД, с другой стороны, необходимо контролировать, чтобы снижение АД не было ниже 110-115/70-75 мм рт. ст. Постепенная и устойчивая нормализация АД приводит к снижению заболеваемости ИМ, уменьшению числа повторных инсультов и смертности от ССЗ.

Литература

1. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. М., 1999. 139 с.
2. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н. и соавт. Этиологические факторы и факторы риска хронической сосудистой мозговой недостаточности и ишемического инсульта // Инсульт. 2001. № 1. С. 41-45.
3. Chalmers J., Chapman N. Challengers for the prevention of primary and secondary stroke. The importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk // Blood pressure. 2001. Vol. 10. Р. 344-351.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5-26.
5. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke. Stroke. 2007. Vol. 38. Р. 1655.
6. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Journal of Hypertension. 2013. Vol. 31 (7). Р. 1281-1357.
7. The Seventh Report of the Joint National Committee on // NIH Publication. 2003. № 03-5233.
8. Cleland J.G.F., Dargie H.J., McAlpine H. et al. Severe hypotension after first dose of enalapril in heart failure // Br. Med. J. 1985. Vol. 291. Р. 1309-1312.
9. Фаучи Э., Браунвальд Ю., Иссельбахер К. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. В 7 тт / пер. с англ. М.: Практика, 2005. Т. 1. С. 249-260.
10. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М.: Русский врач, 1998. 99 с.
11. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М., “Русский врач”, 1998, 99с.
12. Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine/ 6th edition. Ed. by E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby. W.B. Saunders Company, 2001. Р. 933.
13. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Роль суточного мониторирования артериального давления в оценке эффективности антигипертензивной терапии (Результаты суточного мониторирования артериального давления в программе КЛИП-АККОРД) // Системные гипертензии. 2007. № 1. С. 18-26.
14. Fratolla A., Parati G., Guspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability // J. Hypertens, 1993. Vol. 11. P. 1133-1137.
15. Парфенов В.А., Горбачева Ф.Е. Церебральные осложнения гипотензивной терапии // Клиническая медицина. 1991. № 10. С. 46-48.
16. Парфенов В.А., Замерград М.В. Что скрывается за диагнозом «гипертонический криз» // Неврологический журн. 1998. № 5. С. 41-43.
17. Cruickhank J.M., Thorp J.M., Zacharias F.J. Benefits and potential harm of lowering high blood pressure // Lancet.1987. Vol. 1. Р. 581-583.
18. Артериальная гипертензия у особых категорий больных / под ред. В.Н. Коваленко, Е.П. Свищенко. К.: Морион, 2009. С. 54.
19. Pantoni L., Garcia J.H. The significance of cerebral white matter abnormalities 100 years after Binswanger"s report. A review // Stroke. 1995 Jul. Vol. 26 (7). Р. 1293-1301.
20. Pantoni L., Garcia J.H. Pathogenesis of leukoaraiosis. A review // Stroke. 1997. Vol. 28. Р. 652-659.
21. Ворлоу Ч.П. и соавт. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных / пер. с англ. СПб.: Политехника, 1998.
22. Гераскина Л.А. Оптимизация антигипертензивной терапии у больных дисциркуляторной энцефалопатией и остаточными явлениями нарушений мозгового кровообращения: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2000.
23. Irie K., Yamaguchi T., Minematsu K., Omae T. The J-curve phenomenon in stroke recurrence // Stroke. 1993 Dec. Vol. 24 (12). Р. 1844-1849.
24. Парфенов В.А. Повышение артериального давления и гипотензивная терапия при инсульте // Consilium medicum. 2004. № 1. С. 12-15.
25. Rothwell P.M., Howard S.C, Spence J.D. For the Carotide Endarterectomy Trialist"s Collaboration. Relationship between blood pressure and stroke risk in patients with symptomatic carotid occlusive disease // Stroke. 2003. Vol. 34. Р. 2583-2592.
26. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Профилактика повторного инсульта. Практические рекомендации. М., 2007. 48 с.
27. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2002; Vol. 360. Р. 1903-1913.
28. Messerli F.H., Kupfer S., Pepine C.J. J curve in hypertension and coronary artery disease /// Am J Cardiol. 2005. Vol. 95. Р. 160.
29. Somes G.W., Pabor M., Sborr R.I. et al. The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hypertension // Arch Intern Med. 1999. Vol. 159. Р. 2004-2009.
30. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensivedrug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program // JAMA. 1991. Vol. 265. Р. 3255-3264.
31. Zanchetti A. What Blood Pressure level Should Be treated? P. 1967-1983. In. Hypertension Pathophysiology, Diagnosis and Management / Edited by J.H. Laragh and B.M. Brener. Raven Press, Ltd., New York, 1990.
32. Bulpitt C.J., Palmer A.J., Fletcher A.E. et al. Optimal blood pressure control in treated hypertensive patients: Report from the Department of Health Hypertension Care Computing Project (DHCCP) // Circulation. 1994. Vol. 90. Р. 225-233.
33. Reddi A.S. Essentials of renal physiology. College Book Publishers, East Hanover (NJ), 1999.
34. Dzau V.J. Renal effects of angiotensinFconverting enzyme inhibition in cardiac failure // Am. J. KidFney. Dis. 1987. Vol. 10. Р. 74-80.
35. Morrison G. Kidney. In Current medical diagnosis and treatment, eds Tierney L.M., McPhee S.J. and Papadakis M.A. Appleton and Lange, Stamford (CT) 1997. Р. 832.
36. Mancia G., Parati G., Henning M. et al. on behalf of ELSA investigators. Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) // J Hypertens. 2001.Vol. 19. Р. 1981-1989.
37. Rothwell P.M. Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability, instability and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. Issue 9718. P. 938-948.
38. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E., O"Brien E., Dobson J.E., Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. 2010 Mar 13. Vol. 375 (9718). Р. 895-905.
39. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E., O"Brien E., Dobson J.E., Dahlöf B., Poulter N.R., Sever P.S. ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators. // Lancet Neurol. 2010. Vol. 9 (5). P. 469-480.
40. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke // Lancet Neurol. 2010 May. Vol. 9 (5). Р. 469-480.
41. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М.: Сервье, 1999. С. 70.
42. Muntner P., Shimbo D., Tonelli M., Reynolds K., Arnett D.K., Oparil S. The Relationship Between Visit-to-Visit Variability in Systolic Blood Pressure and All-Cause Mortality in the General Population: Findings From NHANES III, 1988 to 1994 // Hypertension. Vol. 57 (2). Р. 160-166.
43. Gosse P., Lasserre R., Minifie C., Lemetayer P., Clementy J. Blood pressure surge on rising // J. Hypertens. 2004. Vol. 22. Р. 1113-1118.
44. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Особенности утреннего подъема артериального давления у больных гипертонической болезнью с различными вариантами суточного ритма // Кардиология. 2000. № 40 (11). С. 23-26.
45. Fagard R.H., Thijs L., Staessen J.A., Clement D.L., De Buyzere M.L., De Bacquer D.A. Night-day blood pressure ratio and dipping pattern as predictors of death and cardiovascular events in hypertension // J Hum Hypertens. 2009 Oct. Vol. 23 (10). Р. 645-653. Epub 2009 Feb 19.
46. Целуйко В.И., Карлов С.М. Прогностическое значение показателей суточного мониторирования артериального давления в остром периоде инфаркта миокарда. Электронный ресурс http://thrombolysis.org.ua/education/articles/abp-monitoring-ami.
47. Александрия Л.Г., Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Особенности суточного профиля артериального давления у больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией левого желудочка // Кардиология. 2000. № 1. С. 21-23.
48. Сіренко Ю. М. Артеріальна гіпертензія. К.: МОРІОН, 2002. 204 с.
49. Cohen M.C., Rohtla K.M., Lavery C.E., Muller J.E., Mittleman M.A. Meta-analysis of the morning excess of acute myocardial infarction and sudden cardiac death // Am J Cardiol. 1997 Jun 1. Vol. 79 (11). Р. 1512-1526.
50. Willich S.N., Linderer T., Wegscheider K. et al. Increased morning incidence of myocardial infarction in the ISAM Study: absence with prior beta-adrenergic blockade. ISAM Study Group // Circulation. 1989. Vol. 80 (4). Р. 853-858.
51. Tofler G.H., Muller J.E., Stone P.H. et al. Modifiers of timing and possible triggers of acute myocardial infarction in the Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase II (TIMI II) Study Group // J Am Coll Сardiol. 1992. Vol. 20 (5). Р. 1049-1055.
52. Portaluppi F., Tiseo R., Smolensky M.H., Hermida R.C., Ayala D.E., Fabbian F. Circadian rhythms and cardiovascular health // Sleep Med Rev. 2011 Jun 3.
53. Tanaka A. et al. Circadian variation of plaque rupture in acute myocardial infarction // Am J Cardiol. 2004. Vol. 93. Р. 1−5.
54. Kario K., Matsuo T., Kobayashi H. et al. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers // Hypertension. 1996. Vol. 27. Р. 130-135.
55. Goldstein I.B., Bartzokis G., Hance D.B. et al. Relationship between blood pressure and subcortical lesions in healthy elderly people // Stroke. 1998. Vol. 29. Р. 765-772.
56. Sierra C., de la Sierra A., Mercader J. et al. Silent cerebral white matter lesions in middle¬aged essential hypertensive patients // J Hypertens. 2002. Vol. 20. Р. 519-524.
57. Elliott W.J. Circadian variation in the timing of stroke onset: a meta-analysis // Stroke. 1998 May. Vol. 29 (5). Р. 992-996.
58. Kario K., Shimada K., Pickering T.G. Clinical implication of morning blood pressure surge in hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Dec. Vol. 42. Suppl 1. Р. 87-91.
59. Redón J., Roca-Cusachs A., Mora-Maciá J. Uncontrolled early morning blood pressure in medicated patients: the ACAMPA study. Analysis of the Control of Blood Pressure using Abulatory Blood Pressure Monitoring // Blood Press Monit. 2002 Apr. Vol. 7 (2). Р. 111-116.
60. Kario K., Ishikawa J., Pickering T.G., Hoshide S., Eguchi K., Morinari M., HoshideY., Kuroda T., Shimada K.Morning hypertension: the strongest independent risk factor for stroke in elderly hypertensive patients // Hypertens Res. 2006 Aug. Vol. 29 (8). Р. 581-587.

Для цитирования: Карпов Ю.А., Старостин И.В. Комбинированная антигипертензивная терапия:современное состояние // РМЖ. 2012. №25. С. 1283

Повышение уровня артериального давления (АД) является результатом сложного взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды, ведущего к активации и/или подавлению систем регуляции АД. Сложность механизмов, обеспечивающих контроль АД, о которой впервые заговорил Ирвин Пэйдж (Irvine Page), существенным образом влияет на различия в индивидуальной чувствительности к антигипертензивной терапии . Огромное число вариантов артериальной гипертензии (АГ) делает практически невозможным, за малым исключением, определение конкретного варианта повышения АД в повседневной практике врача, который принимает решение о выборе лечения.

АГ является гемодинамическим нарушением по определению, и рост периферического сосудистого сопротивления - отличительная гемодинамическая особенность повышенного уровня АД. Понимание этого факта привело к открытию и разработке специального класса вазодилататоров с целенаправленным механизмом действия, хотя многие из ранее используемых антигипертензивных средств также обладали вазодилатирующим действием, например, за счет блокады активности симпатической нервной системы. Первым неспецифическим вазодилататором был гидралазин, за ним последовали вазодилататоры, блокирующие кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов (антагонисты кальция - АК), постсинаптические α-адренорецепторы периферических нейронов симпатической нервной системы (α-блокаторы) и блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА); наконец, последними появились прямые ингибиторы ренина (ПИР).
Вазодилатирующий эффект присущ и тиазидным диуретикам (ТД), которые, уменьшая содержание натрия в гладкомышечных клетках сосудов, уменьшают их чувствительность к вазопрессорам - катехоламинам и др. При использовании антигипертензивных средств в разнородной популяции больных АГ селективность действующих веществ и другие их особенности приводят к непредсказуемому снижению АД у каждого конкретного больного. Например, назначение иАПФ больному с гиперактивацией РААС вследствие стеноза почечной артерии приведет к значительному снижению АД и нарушению функции почек . В свою очередь, назначение иАПФ пожилым людям и лицам негроидной расы (у которых в большинстве случаев отмечается пониженный уровень активности РААС) приведет лишь к небольшому снижению АД . Чаще всего «фенотип» АГ у конкретного больного остается неуточненным.
В недавно проведенном метаанализе 354 плацебо-контролируемых исследований различных режимов антигипертензивной монотерапии у специально не отбиравшихся больных АГ (n=56 000) показано среднее снижение (скорректированное с учетом плацебо) систолического АД на 9,1 мм рт.ст. и диастолического АД - на 5,5 мм рт.ст. . За этими средними значениями скрывается большой разброс индивидуальных реакций на антигипертензивную терапию - от снижения САД на 20-30 мм рт.ст. и до полного отсутствия эффекта, а иногда - даже некоторого повышения АД .
Второй фактор, определяющий индивидуальную реакцию на антигипертензивную монотерапию, - индивидуальные различия систем контррегуляции АД, активируемых в ответ на снижение его уровня. В некоторых случаях подобная реакция может полностью компенсировать снижение АД. Таким образом, использование антигипертензивной монотерапии далеко не всегда дает удовлетворительный результат. Каким должен быть следующий шаг в подобной ситуации? Следует ли увеличить дозу, заменить препарат или использовать комбинацию антигипертензивных средств?
Обоснование применения
комбинированной антигипертензивной терапии
Основание для использования комбинированной терапии при АГ достаточно очевидно. Во-первых, в отличие от назначаемой вслепую монотерапии сочетание препаратов, действующих на разные системы регуляции АД, значительно повышает вероятность его эффективного снижения. Во-вторых, назначение комбинации препаратов можно расценивать как попытку заблокировать активацию контррегуляторных систем, противодействующих снижению АД на фоне применения монотерапии (рис. 1).
В-третьих, значительная часть популяции больных АГ страдает так называемой умеренной или выраженной АГ (2-й стадии) , к этой группе можно отнести больных с систолическим АД более 160 мм рт.ст. и/или диастолическим АД более 100 мм рт.ст., что составляет около 15-20% от всех больных АГ. Именно данные больные находятся в группе наиболее высокого риска сердечно-сосудистых событий. Повышение АД на каждые 20 мм рт.ст. удваивает риск подобных событий.
Риск АГ увеличивается с возрастом, причем также возрастает и доля больных с АГ 2-й стадии. С возрастом связано и повышение доли больных с изолированной систолической АГ, которая является причиной потери эластичности сосудов и росте сосудистого сопротивления.
Несмотря на некоторые различия в рекомендациях, в части из них комбинированное лечение относится к терапии первого ряда, правда, лишь при определенных условиях. Подобное место комбинированной терапии является закономерным ввиду рисков тяжелой АГ, признания неизбежности использования двойной (а иногда и тройной) терапии для достижения целевых значений АД менее 140/90 мм рт.ст. и необходимости быстро снизить АД до более приемлемого уровня для снижения имеющихся рисков.
При систолическом АД, превышающем целевые значения на 20 мм рт.ст., и/или диастолическом АД, превышающем целевые значения на 10 мм рт.ст., Объединенный национальный комитет по профилактике, диагностике и лечению высокого АД США (JNC-7) рекомендует начинать антигипертензивную терапию с комбинации из двух препаратов. Подобные рекомендации содержатся и в последних российских рекомендациях, причем рекомендация по применению комбинированной антигипертензивной терапии первого ряда распространяется и на больных с более низкими уровнями АД, имеющих множественные факторы риска, повреждение органов-мишеней, сахарный диабет, заболевания почек или ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания .
Существуют опасения, что применение более чем одного антигипертензивного препарата в начале лечения может в ряде случаев спровоцировать клинически значимую гипотонию и повысить риск коронарных событий. Анализ исследований по лечению АГ предоставил некоторые доказательства существования J-образной связи между снижением АД и сердечно-сосудистым риском, однако, по всей видимости, это относится к больным из группы высокого риска, в том числе при наличии известной ИБС, когда выраженное снижение АД может привести к ухудшению перфузии миокарда . Больные с неосложненной АГ низкие значения АД переносят удовлетворительно, как, например, в исследовании Systolic hypertension in Elderly («Систолическая гипертензия у пожилых»), где в группе активного лечения удалось снизить систолическое АД до 60 мм рт.ст. . Продолжающиеся исследования, спланированные для сравнения начала антигипертензивной терапии с двойной и последовательной монотерапией, позволят оценить безопасность нового подхода.
В-четвертых, по сравнению с монотерапией комбинированная терапия позволяет добиться снижения вариабельности АД . Дополнительный анализ нескольких рандомизированных исследований показал, что вариабельность систолического АД от визита к визиту является сильным и независимым от среднего АД предиктором инфаркта миокарда и инсульта . Обращает на себя внимание, что наибольшую эффективность в уменьшении подобной вариабельности АД и риска инсульта проявили АК и диуретики. β-блокаторы, наоборот, дозозависимым образом увеличивали вариабельность систолического АД и показали наименьшую эффективность в профилактике инсульта. Добавление АК или, в меньшей степени, диуретика к ингибитору РААС снижает вариабельность систолического АД, что является дополнительным аргументом в поддержку комбинированной терапии.
Комбинации препаратов
Существует 7 классов антигипертензивных препаратов, каждый из которых включает по несколько представителей, поэтому существует большое количество комбинаций (табл. 1). Ниже будут представлены комбинации в соответствии с их делением на рациональные (предпочтительные), возможные (приемлемые) и неприемлемые или неэффективные. Отнесение комбинации к той или иной группе зависит от данных по исходам, антигипертензивной эффективности, безопасности и переносимости.
Рациональные (предпочтительные) комбинации
Ингибиторы РААС и диуретики. В настоящее время данная комбинация наиболее часто используется в клинической практике. Значительное число исследований с факториальным дизайном показало дополнительное снижение АД при использовании комбинации ТД и иАПФ, БРА или ПИР. Диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, активируют РААС, что тормозит выведение соли и воды, а также противодействует вазодилатации. Добавление к диуретику ингибитора РААС ослабляет действие этого контррегуляторного механизма. Кроме того, применение диуретика способно вызвать гипокалиемию и нарушение толерантности к глюкозе, а блокаторы РААС способны ослабить это нежелательное действие. Показано, что хлорталидон эффективнее снижает АД, чем гидрохлоротиазид, т.к. имеет бо́льшую продолжительность действия, поэтому именно хлорталидону следует отдавать предпочтение в качестве второго компонента в комбинации с ингибитором РААС. Большинство ингибиторов РААС доступны в фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом.
Недавно закончено исследование гипертензии у больных старческого возраста (старше 80 лет) (HYVET, Hypertension in the Very Elderly), в котором оценивалась эффективность тиазидоподобного диуретика индапамида. К этому диуретику для усиления антигипертензивного действия присоединялся иАПФ периндоприл у 75% больных. Показано 30% снижение частоты инсультов и 64% снижение сердечной недостаточности при использовании этой комбинации в сравнении с плацебо.

С применением комбинации иАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов. Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований - ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. Данный проект ценен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс («Штада»), содержащей два препарата в одном блистере - эналаприл (иАПФ) и индапамид (диуретик), что позволяет при необходимости менять их дозировки и соотнести время приема с циркадным ритмом АД, иметь 2 препарата в одной упаковке, а не пользоваться двумя отдельными. Препарат выпускается в трех формах: Энзикс - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида; Энзикс Дуо - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла; Энзикс Дуо форте - 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла. Различные дозировки позволяют корригировать терапию в зависимости от степени тяжести и риска АГ, переносимости лекарственных препаратов.
В исследовании, проведенном на Украине, изучалось влияние длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) на суточный профиль АД и параметры ремоделирования ЛЖ, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ. Результаты исследования показали, что у больных АГ длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс, Энзикс Дуо) значительно улучшает показатели величины и скорости утреннего подъема АД и позитивно влияет на вариабельность АД. Также полученные данные свидетельствовали о том, что длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) оказывает отчетливый антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции, повышению качества жизни наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости.

Ингибиторы РААС и антагонисты кальция. Комбинирование АК с ингибитором АПФ, АРБ или ПИР позволяет добиться дополнительного снижения АД. Периферические отеки - обычное дозозависимое нежелательное явление, наблюдаемое при монотерапии дигидропиридиновыми АК. Ослабить выраженность данного нежелательного явления можно за счет добавления к АК ингибитора РААС. Согласно результатам недавно проведенного метаанализа, иАПФ более эффективны в этом отношении, чем БРА . Согласно результатам исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial, Исследование по изучению применения комбинированной терапии для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов с систолической АГ), фиксированная комбинация иАПФ беназеприла с АК амлодипином эффективнее в отношении снижения заболеваемости и смертности, чем фиксированная комбинация иАПФ с гидрохлоротиазидом . В целом иАПФ и БРА показали одинаковое снижение частоты достижения конечных точек, хотя существует предположение, что иАПФ обладают несколько более выраженным кардиопротективным действием, а БРА лучше защищают от инсультов.
В международном исследовании INVEST сравнивали два режима антигипертензивной терапии: верапамил, к которому при необходимости добавлялся трандолаприл, и атенолол, к которому при необходимости добавляли гидрохлоротиазид . В исследование было включено 22 576 больных АГ с установленным диагнозом ИБС, наблюдение осуществлялось на протяжении 2,7 лет. Главная комбинированная конечная точка, представленная сердечно-сосудистыми событиями, была достигнута в обеих группах с одинаковой частотой. По всей видимости, это можно объяснить тем, что недостатки схемы лечения, включавшей β-блокатор при АГ, компенсировались преимуществами β-блокаторов при ИБС.
b-блокаторы и диуретики. Эту комбинацию не все эксперты относят к числу рациональных. Вместе с тем показано, что присоединение диуретиков к β-блокаторам вызывает усиление антигипертензивного эффекта в популяциях с низкорениновой АГ. Хотя оба класса препаратов имеют схожие побочные эффекты в виде нарушения толерантности к глюкозе, развития сахарного диабета и нарушения половой функции, однако реальное клиническое значение «метаболических» побочных явлений сильно преувеличено, и исследования по изучению конечных точек показали, что применение подобной комбинации приводит к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности .
Возможные (приемлемые) комбинации
Блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Большинство врачей не всегда комбинируют АК с диуретиками. Однако в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) к амлодипину, при его недостаточной эффективности, добавляли гидрохлоротиазид, и подобная комбинация хорошо переносилась больными, хотя в сравнении с группой валсартана риск обнаружения сахарного диабета и гиперкалиемии повышался . Тем не менее в группе амлодипина сокращение заболеваемости и смертности оказалось не меньше, чем в группе валсартана.
Блокаторы кальциевых каналов и β-блокаторы. Комбинация β-блокатора с дигидропиридиновым АК оказывает дополнительный эффект на снижение АД и в целом переносится довольно хорошо. И наоборот, β-блокаторы не следует комбинировать с недигидропиридиновыми АК, такими как верапамил и дилтиазем. Сочетание отрицательного хронотропного эффекта обоих классов препаратов может привести к развитию брадикардии или блокады сердца, вплоть до полной поперечной, и к смерти больного.
Двойная блокада кальциевых каналов. В недавно проведенном метаанализе показано, что комбинация дигидропиридинового АК с верапамилом или дилтиаземом ведет к дополнительному снижению АД без существенного увеличения частоты нежелательных явлений . Подобная комбинированная терапия может быть использована у больных с документированными ангионевротическими отеками на фоне приема ингибиторов РААС, а также у больных с выраженной почечной недостаточностью, сопровождающейся риском гиперкалиемии. Однако данных об отдаленной безопасности и исходах на фоне подобной терапии на настоящий момент нет.
Двойная блокада РААС. Применение этой комбинации основано на усилении АД-снижающего действия, что было доказано в целом ряде исследований. Однако значимость этой комбинации уменьшилась в связи с неподтвержденной безопасностью по данным длительных исследований. В исследовании ONTARGET у больных, получавших комбинированную терапию телмисартаном и рамиприлом, отмечено больше нежелательных явлений, а число сердечно-сосудистых событий, несмотря на некоторое дополнительное снижение АД, не уменьшилось по сравнению с монотерапией. Таким образом, в подобной комбинации у больных с высоким риском развития неблагоприятных событий нет особого смысла. Однако в связи с тем, что блокада РААС посредством иАПФ или БРА повышает активность ренина плазмы, было высказано предположение об эффективности добавления прямого ингибитора ренина. В двойном слепом исследовании комбинации алискирена и БРА, проведенном у 1797 больных, выявлено небольшое, но статистически значимое снижение АД. Примечательно, что в открытом проспективном перекрестном исследовании больных с резистентной АГ антагонист альдостерона спиронолактон эффективнее снижал АД, чем двойная блокада РААС . Применение комбинации ПИР с ингибитором АПФ или БРА в исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End points, Исследование алискирена у больных сахарным диабетом 2 типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) по результатам промежуточного анализа в 2012 г. оказалось нецелесообразным из-за увеличения риска развития нежелательных событий, и исследование было досрочно прекращено. По-видимому, целесообразно комбинации иАПФ с БРА перевести в группу нерекомендуемых комбинаций.
Неприемлемые и неэффективные комбинации
Блокаторы РААС и β-блокаторы. Комбинацию данных классов препаратов часто используют у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных с сердечной недостаточностью, т.к. было показано, что они снижают частоту повторных инфарктов и улучшают выживаемость. Однако данная комбинация не дает какого-либо дополнительного снижения АД в сравнении с монотерапией этими препаратами. Таким образом, использовать комбинацию ингибитора РААС и β-блокатора для лечения АГ как таковой нецелесообразно.
β-блокаторы и препараты с центральным антиадренергическим действием. Комбинирование β-блокаторов с антиадренергическими препаратами центрального действия, такими как клонидин, дает минимальное дополнительное снижение АД или вообще не дает никакой пользы. Более того, при использовании подобной комбинации даже наблюдались реакции с чрезмерным повышением АД .
Другие классы препаратов в комбинированной терапии: α-блокаторы и спиронолактон
Антагонисты α-адренорецепторов широко используются в качестве дополнительной терапии для достижения целевых значений АД. Появление лекарственных форм с продленным высвобождением лекарственного вещества улучшило профиль переносимости этих препаратов. Данные обсервационного анализа исследования ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Англо-скандинавское исследование сердечных исходов) показали, что доксазозин в лекарственной форме желудочно-кишечной терапевтической системы, используемый как третий ряд терапии, снижает АД и вызывает умеренное снижение липидов сыворотки . В отличие от полученных ранее в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Исследование по антигипертензивной и липидснижающей терапии для предотвращения сердечной атаки) данных, применение доксазозина в исследовании ASCOT не показало связи с увеличением частоты сердечной недостаточности.
Терапия, состоящая из 4 антигипертензивных препаратов, часто требуется больным с резистентной к лечению препаратами в максимальных дозах или тройной антигипертензивной терапии, включающей блокатор РААС, АК и тиазидный диуретик, АГ (невозможность достичь целевых значений <140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ.
Нежелательные явления. Существуют данные, свидетельствующие о том, что выраженность отеков, связанных с применением дигидропиридиновых АК, может быть уменьшена при добавлении к лечению блокаторов РААС, которые также могут снизить частоту гипокалиемии, вызываемой приемом ТД. С другой стороны, применение β-блокаторов ассоциировано с увеличением частоты выявления сахарного диабета (СД), а при использовании комбинации ТД с β-блокаторами вероятно более существенное увеличение частоты впервые выявленного СД, однако парадоксальным образом это не увеличивает частоту связанных с таким сахарным диабетом сердечно-сосудистых конечных точек, как было показано в исследовании ALLHAT. В рекомендациях NICE приводятся данные метаанализа, выявившего увеличение частоты вновь диагностированного СД при использовании β-блокаторов и ТД в сравнении с более «новыми» препаратами .
Полученные выводы исходят из предположения об отсутствии различий в долгосрочной заболеваемости и смертности между препаратами в рамках одного класса. Среди АК наибольшая доказательная база имеется у амлодипина. В исследованиях, посвященных изучению иАПФ и БРА в составе комбинированной терапии у больных АГ и другими сердчно-сосудистыми заболеваниями, изучались различные представители данных классов, и каких-либо различий между ними выявлено не было. Существует мнение, что среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков наибольшую доказательную базу в отношении долгосрочных преимуществ имеет хлорталидон в средних дозах (в сравнении с другими ТД в меньших дозах). К сожалению, проведение дальнейших исследований, направленных на сравнение препаратов данного класса, кажется маловероятным.
Самым часто используемым в исследованиях препаратом среди β-блокаторов был атенолол, и было неоднократно сказано, что если бы в испытаниях использовались другие представители данного класса, то и результаты были бы другими. Это представляется маловероятным, т.к. нежелательные явления, выявленные в исследовании ASCOT и заключавшиеся во влиянии на вариабельность АД и повышении центрального интрааортального давления по сравнению с амлодипином (и то и другое ассоциируется с повышением сердечно-сосудистого риска), вероятнее всего, возникают при использовании большинства β-блокаторов . Исследования, посвященные изучению воздействия терапии β-блокаторами с дополнительными фармакологическими свойствами (например, β-1, β-2 и α-блокатора карведилола) на отдаленные исходы у больных с АГ, проведены не были.
Фиксированные комбинации
и их преимущества по влиянию на прогноз
В недавнем обзоре потенциальных преимуществ комбинаций с фиксированными дозами (КФД) над соответствующими лекарственными средствами, принимаемыми по отдельности, показано, что применение КФД ассоциируется со значительным улучшением приверженности и незначительным увеличением длительности приема препаратов. Степень приверженности к лечению с использованием КФД, по данным метаанализа 9 исследований, выше на 26% в сравнении с приемом тех же лекарственных средств по отдельности .
По данным исследований, содержащих информацию о значениях АД, применение КФД ассоциировано с незначительным дополнительным снижением систолического и диастолического АД (4,1 и 3,1 мм рт.ст. соответственно) . В случае сохранения на протяжении длительного времени подобные различия в АД могут вылиться в реальные преимущества по сердечно-сосудистым исходам.
Заключение
Большая часть пациентов с АГ нуждаются в терапии двумя и более препаратами из разных классов антигипертензивных средств для достижения целевых значений АД. Комбинированная антигипертензивная терапия должна назначаться пациентам с АД выше целевых значений более чем на 20/10 мм рт.ст. Следует использовать рациональные (предпочтительные) и возможные (приемлемые) комбинации препаратов. Фиксированные комбинации повышают приверженность терапии, что увеличивает частоту достижения целевых цифр АД.

Литература
1. Page I.H. The MOSAIC theory // Hypertension Mechanisms. - New York: Grune and Stratton, 1987. P. 910-923.
2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Converting enzyme inhibitors and renal function in essential and renovascular hypertension // Am. J. Hypertens. 1991. Vol. 4 (Suppl. 1). 7S-14S.
3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. et al. Optimisation of antihypertensive treatment by cross-over rotation of four major classes // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2008-2013.
4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427-1435.
5. Attwood S., Bird R., Burch K. et al. Within-patient correlation between the antihypertensive effects of atenolol, lisinoprill and nifedepin // Hypertens. 1994. Vol. 12. P. 1053-1060.
6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertens. 2003. Vol. 42. P. 1206-1252.
7. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - C. 5-26.
8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with artery disease be dangerous? // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. P. 884-894.
9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Programme (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. P. 3255-3264.
10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 895-905.
11. Nice guidelines. Management of hypertension in adults in primary care. 2007. www.nice.org.uk.
12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients /// NEJM. 2008.Vol. 359. P. 2417-2428.
13. Julius S., Kjeldsen S.E., Brrunner H. et al. VALUE Trial. VALUE trial: Long-term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 7. P. 544-548.
14. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213-1225.
15. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. Effect of rennin-angiotensin-system blockade on calcium channel blockers associated peripheral edema // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 128-135.
16. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2805-2819.
17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. et al. Efficacy and Safety of Dual Calcium Channel Blocker Trerapy for the Treatment of Hypertension: A Meta-analysis // ASH. 2010.
18. Alvares-Alvares B. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the rennin-angiotensin-aldosterone syste // J. Hypertens. 2010. jul 21. .
19. Bailey R.R., Neale T.J. Rapid clonidine withdrawal with blood pressure overshoot exaggerated by beta-blockade // BMJ. 1976. Vol. 6015. P. 942-943.
20. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. et al. For the ASCOT Investigators. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third-line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 42-48.
21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. On behalf of the ASCOT Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertens. 2007. Vol. 49. P. 839-845.
22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertens. 2010. Vol. 55. P. 399-407.
23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 713-719.

Предпочтительные комбинации

Диуретик + -АБ;

Диуретик + ИАПФ (или блокатор АТ 1);

БКК (дигидропиридинового ряда) + -АБ;

БКК + ИАПФ;

 1 -АБ +-АБ;

Менее предпочтительные комбинации

БКК + диуретик;

-АБ + верапамил или дилтиазем;

БКК +  1 -АБ.

-АБ + диуретик	Вискалдикс (10 мг пиндолола + 10 мг клопамида) Теноретик (100 или 50 мг атенолола + 25 мг хлорталидона) Корзид (40 или 80 мг надолола + 5 мг бендрофлуметиазида) Лопрессор (100 или 50 мг метопролола + 50 или 25 мг гидрохлортиазида)
Диуретик + ИАПФ	Капозид (50 или 25 мг каптоприла + 25 или 15 мг гидрохлортиазида) Вазеретик (10 мг эналаприла + 25 мг гидрохлортиазида) Зесторетик (20 мг лизиноприла + 25 или 12,5 мг гидрохлортиазида)
-АБ + БКК (дигидропиридины)	Нифтен (нифедипин + атенолол)
Ингибитор АПФ + БКК	Тарка (трандолаприл + верапамил)
Блокатор АТ 1 + диуретик	Ко-диован (80 мг или 160 мг диована + гидрохлортиазид)

Лечение аг в особых группах и ситуациях аг в пожилом возрасте

АГ встречается у 30-50% людей старше 60 лет, а в последующие 5 лет её частота в этой группе существенно увеличивается. У больных 40-50 лет, страдающих АГ, продолжительность жизни на 10 лет меньше, чем при отсутствии АГ. До 80 лет частота осложнений АГ зависит от длительности заболевания, в более старшем возрасте этой закономерности не отмечено.

Повышение САД на 10 мм. рт. ст. при его уровне 140 мм. рт. ст. в возрасте старше 60 лет приводит к учащению осложнений на 30%.

Современные рекомендации рассматривают систолическое АД наряду с диастолическим в качестве критерия диагностики, тяжести течения и эффективности антигипертензивной терапии. Это связанно с тем, что в проспективных исследованиях (MRFIT) установлена тесная, независимая от возраста, ассоциация систолического АД с риском развития коронарных, почечных и мозговых осложнений (более сильная, чем в случае диастолического). Недавно было установлено, что ещё больше значение имеет повышенное пульсовое давление.

По мере старения (начиная с 40-45 лет) максимальное АД повышается на 3-6 мм. рт. ст. за 1 году, у мужчин этот процесс идёт постепенно, а у женщин после менопаузы отмечается более значительное повышение конечного систолического АД. В возрасте старше 60 лет ДАД снижается до 70-80 мм. рт. ст. Эти изменения отражают процесс возрастного уплотнения стенок аорты и её ветвей.

NB! Гипертензию нельзя ни в коем случае считать неизбежным результатом старения.

Особенности проявления АГ в пожилом возрасте:

Высокая частота АГ, особенно изолированной систолической;

Давность заболевания;

Скудность объёктивных симптомов;

Функциональная недостаточность мозга, почек;

Высокий процент осложнений (инсульт, инфаркт, сердечная недостаточность);

Гипокинетический тип гемодинамики;

Увеличение ОПС;

Псевдогипертензия – «гипертензия» в результате увеличения жесткости сосудов;

Часто встречается гипертензия белого халата, постпрандиальная и ортостатическая гипотензия;

Меньшая частота симптоматических гипертензий (кроме реноваскулярной); если гипертензия начинается после 60 лет необходимо исключить гипертензию в результате атеросклероза почечных артерий.

Отличия нейрогуморальных факторов, участвующих в генезе АГ у пожилых:

Снижение уровня ренина в плазме крови;

Уменьшение функционирующих -АР при нормальной функции-АР.

Повышение АД у пожилых имеет 2 основные причины:

Изолированная систолическая гипертензия – возникает на фоне предшествующего нормального давления;

ЭГ, имеет место в более молодом возрасте и сохраняется при переходе в более старшую возрастную группу, часто приобретает черты ИСГ.

Причин, рассматривать АГ у пожилых людей, включая изолированную систолическую гипертензию, отдельно от первичной гипертензии нет. Причина – в доказанной эффективности лечения в этой группе в плане снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, по крайней мере, в той же степени, что и у пациентов среднего возраста. При этом необходимо помнить, что ИСГ – симптоматическая гипертензия с известной причиной – уплотнение стенок аорты и крупных эластических артерий.

Лечение ЭГ у пожилых

Лечение АГ у пожилых пациентов следует начинать с немедикаментозных мер, прежде всего ограничения приёма поваренной соли и снижения массы тела. Если целевое давление не достигнуто, показано медикаментозное лечение. Начальные дозы антигипертензивных препаратов должно быть в 2 раза меньше, чем у лиц молодого и среднего возраста. Рекомендуется начинать лечение с диуретиков ввиду их доказанного влияния на заболеваемость и смертность у лиц пожилого возраста.

Учитывая клинические особенности АГ у пожилых людей, с осторожностью следует применять препараты, способные вызвать ортостатическую гипотензию (-АБ) и нарушение когнитивных функций (центральные 2 -АМ).

Целевой уровень АД у пожилых пациентов такой же, как и у молодых, однако в случае тяжёлой, длительно нелеченной систолической гипертензии достаточно снижение систолического АД до 160 мм. рт. ст.

Лечение ИСГ

Принципы медикаментозного лечения больных с ИСГ:

Постепенное снижение АД на 30% (более значительное снижение может способствовать мозговой и почечной недостаточности);

Контроль за лечением посредством измерения АД стоя и лёжа;

Низкая начальная доза антигипертензивных препаратов;

Контроль за функцией почек, электоролитным и углеводным обменами;

Простая терапевтическая модель сочетается с немедикаментозными методами;

Индивидуальный подбор медикаментов с учётом полиморбидности.

Тактика гипотензивной терапии:

До каких цифр следует снижать АД у больных с ИСГ?

Или до нормальных,

Или на 20 мм. рт. ст. если исходное АД в пределах 160-180 мм. рт. ст.,

Или до уровня менее 160 мм. рт. ст., если исходное АД превышало 180 мм. рт. ст.

Если у больного нет ИБС, то чем ниже АД, тем выше продолжительность жизни. Значительное снижение АД при наличии ИБС может вызвать ухудшение коронарного кровообращения. Риск ИМ ниже при ДАД в пределах 90 мм. рт. ст.

Каков должен быть темп снижения АД у пожилых с ИСГ?

• При неотложных состояниях следует снижать АД в течение 24 часов;

  В остальных случаях нет оснований принимать экстренные меры – в течение нескольких недель – месяцев (быстрое снижение АД – ОНМК).

Особенности медикаментозной терапии ИСГ

Диуретики

В низких дозах (12,5-25 мг гидрохлортиазида однократно утром ежедневно или через день);

Индапамид 2,5 мг/сутки. Уступает ИАПФ и БКК по способности вызывать регресс гипертрофии левого желудочка. В терапевтической дозе диуретические эффекты субклинические. Усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прессорным агентам. Не снижает толерантности к глюкозе, в том числе у больных СД.

Исследование SystEyrпродемонстрировало способность дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия предупреждать развитие инсультов в группе пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией.

Средства первого ряда: амлодипин, исрадипин. Также могут использоваться пролонгированные нифедипины:

Формы с 2-х фазным высвобождением лекарственного вещества – адалат SL– содержит микрогранулы быстро (5 мг) и медленно (15 мг) высвобождающегося нифедипина.

Терапевтические системы – GITS(желудочно-кишечная терапевтическая система) – адалат и прокардиаXLпо фармакокинетике отличаются от других пролонгированных форм нифедипина – постоянная концентрация активного вещества без пиков и спадов.

При лечении ИСГ БКК показаны учитывая низкую активность ренина у пожилых, наличие сопутствующих заболеваний (ИБС, СД, БА, заболевания периферических сосудов, подагра).

Амплодипин может быть использован в качестве монотерапии у большинства больных пожилого и старческого возраста (в дозе 5-10 мг). Исрадипин применяется в дозе 2,5-5 мг 1-2 раза в день. Нифедипин ретард в дозе 30 мг 1 раз в сутки.

-АБ

Показаны при лечении ИСГ у больных пожилого и старческого возраста при отсутствии противопоказаний. Препаратами первого ряда являются пропранолол в дозе 20-80 мг 1-2 раза в сутки; атенолол 50-100 мг 1 раз в сутки; метопролол 100 мг 1 раз в сутки; бетаксолол 5-10 мг/сутки.

Ингибиторы АПФ

К препаратам первого ряда относят каптоприл в дозе 25,5; 25 и 50 мг 2-3 раза в день; периндоприл 4 мг 1-2 раза в сутки; эналаприл 5-20 мг 1-2 раза в сутки; рамиприл 2,5-5 мг 1 раз в сутки; трандолаприл 2-4 мг/сутки; фозиноприл 10-20 мг/сутки.