Как лечить болезнь Крона и можно ли вылечить патологию? Что нужно знать родителям о болезни Крона у детей

Болезнь Крона названа в честь американского гастроэнтеролога B.B. Crohn, который вместе со своими коллегами I. Ginzburg и G.D. Oppenheimer в 1932 г. опубликовали 14 случаев этого заболевания с локализацией в терминальном отделе подвздошной кишки.

При болезни Крона могут поражаться любые отделы желудочно-кишечного тракта - от полости рта до ануса. Тем не менее в преобладающем большинстве случаев болезнь Крона поражает илеоцекальный отдел, поэтому клиническая картина в острых случаях имеет сходство с острым аппендицитом. Болезнь Крона, в отличие от язвенного колита, не может быть излечена ни терапевтическими, ни хирургическими методами лечения.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ
Данные клинические рекомендации применимы при осуществлении медицинской деятельности в рамках Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению с заболеваниями толстой кишки, анального канала и промежности колопроктологического профиля, а также в рамках Порядка оказания медицинской помощи населению при заболеваниях гастроэнтерологического профиля.

Определения
Болезнь Крона - хроническое, рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризуемое транс-муральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений.

Под обострением (рецидивом, атакой) болезни Крона понимают появление типичных симптомов заболевания у больных болезнью Крона в стадии клинической ремиссии, спонтанной или медикаментозно поддерживаемой.

Ремиссия болезни Крона - исчезновение типичных проявлений заболевания.

Выделяют:
- клиническую ремиссию - отсутствие симптомов болезни Крона [соответствует значению индекса активности болезни Крона - эндоскопическую ремиссию - отсутствие видимых макроскопических признаков воспаления при эндоскопическом исследовании;
- гистологическую ремиссию - отсутствие микроскопических признаков воспаления.

Классификация
Для описания локализации поражения применяется Монреальская классификация. Поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта редко встречается в изолированном виде и, как правило, дополняет терминальный илеит, колит или илеоколит. Классификация болезни Крона, в зависимости от ответа на гормональную терапию, совпадает с таковой для язвенного колита.

Выделяют:
- гормональную резистентность:
- в случае тяжелой атаки - сохранение активности заболевания, несмотря на в/в введение глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 2 мг/кг в сутки, в течение более чем 7 дней;
- в случае среднетяжелого обострения - сохранение активности заболевания при пероральном приеме глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной преднизолона 0,75 мг/кг в сутки в течение 4 нед;

Гормональная зависимость:
- увеличение активности болезни при уменьшении дозы глюкокортикостероидов ниже дозы, эквивалентной 10-15 мг преднизолона в сутки в течение 3 мес от начала лечения;
- возникновение рецидива болезни в течение 3 мес после окончания лечения глюкокортикостероидов.

Формулировка диагноза
При формулировании диагноза следует отразить локализацию поражения с перечислением пораженных сегментов желудочно-кишечного тракта, характер течения заболевания, фазу течения (ремиссия или обострение), тяжесть текущей атаки или наличие ремиссии, наличие гормональной зависимости или резистентности, а также наличие внекишечных или кишечных и перианальных осложнений.

Ниже приведены примеры формулировок диагноза.
- Болезнь Крона в форме илеоколита с поражением терминального отдела подвздошной кишки, слепой и восходящей кишки, хроническое рецидивирующее течение, среднетяжелая форма, осложненная инфильтратом брюшной полости, наружным кишечным свищом и перианальными поражениями (передняя и задняя анальные трещины).
- Болезнь Крона в форме терминального илеита, хроническое рецидивирующее течение, ремиссия. Стриктура терминального отдела подвздошной кишки без нарушения кишечной проходимости.
- Болезнь Крона в форме колита с поражением восходящей, сигмовидной и прямой кишки, хроническое непрерывное течение, тяжелая форма. Перианальные проявления в виде заднего экстрасфинктерного свища прямой кишки, осложненного параректальным затеком. Гормональная зависимость.
- Болезнь Крона с поражением подвздошной, тощей и двенадцатиперстной кишки, хроническое рецидивирующее течение, тяжелая форма, осложненная инфильтратом брюшной полости и стриктурой тощей кишки с нарушением кишечной проходимости.

Состояние после резекции илеоцекального отдела в 1999 г. по поводу стриктуры терминального отдела подвздошной кишки.

Диагностика
КЛИНИЧЕСКИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
К наиболее частым клиническим симптомам болезни Крона относятся хроническая диарея (более 6 нед), боль в животе, лихорадка и анемия неясного генеза, кишечная непроходимость, а также перианальные осложнения (хронические анальные трещины, рецидивирующие после хирургического лечения; парапроктит; свищи прямой кишки).

СТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОЗА
Как и в случае язвенного колита, однозначных диагностических критериев болезни Крона не существует, и диагноз выставляется на основании сочетания данных анамнеза, клинической картины и типичных эндоскопических и гистологических изменений.

Диагноз должен быть подтвержден:
- эндоскопическим и морфологическим методом;
- эндоскопическим и рентгенологическим методом.

При необходимости проводят следующие дополнительные исследования:
- магнитно-резонансную томографию, компьютерную томографию (диагностика свищей, абсцессов, инфильтратов);
- фистулографию (при наличии наружных свищей);
- капсульную эндоскопию (при подозрении на поражение тонкой кишки и при отсутствии стриктур). Следует помнить, что задержка капсулы в кишечнике наблюдается у 13% пациентов. В настоящее время у больных болезнью Крона до проведения капсульной эндоскопии рекомендуется выполнять рентгенологические исследования (пассаж бария по кишечнику, КТ-энтерография) или МР-энтерографию для оценки наличия структур тонкой кишки;
- баллонную энтероскопию (при подозрении на поражение тонкой кишки).

Общепринятыми являются критерии достоверного диагноза болезни Крона по Lennard-Jones, включающие определение семи ключевых признаков заболевания.
1. Поражение от полости рта до анального канала: хроническое гранулематозное поражение слизистой оболочки губ или щек; пилородуоденальное поражение, поражение тонкой кишки, хроническое перианальное поражение.
2. Прерывистый характер поражения.
3. Трансмуральный характер поражения: язвытрещины, абсцессы, свищи.
4. Фиброз: стриктуры.
5. Лимфоидная ткань (гистология): афтоидные язвы или трансмуральные лимфоидные скопления.
6. Муцин (гистология): нормальное содержание муцина в зоне активного воспаления слизистой оболочки толстой кишки.
7. Наличие саркоидной гранулемы.

Диагноз болезни Крона считается достоверным при наличии 3 любых признаков или при обнаружении гранулемы в сочетании с любым другим признаком. Эндоскопическими критериями диагностики болезни Крона являются регионарное (прерывистое) поражение слизистой оболочки, симптом «булыжной мостовой» (сочетание глубоких, продольно ориентированных язв и поперечно направленных язв c островками отечной гиперемированной слизистой оболочки), линейные язвы (язвы-трещины), афты, а в некоторых случаях стриктуры и устья свищей. Рентгенологические проявления болезни Крона включают регионарное, прерывистое поражение, стриктуры, «булыжную мостовую», свищи и межкишечные или интраабдоминальные абсцессы.

Морфологическими признаками болезни Крона служат:
- глубокие щелевидные язвы, проникающие в подслизистую основу или мышечный слой;
- саркоидные гранулемы (скопления эпителиоидных гистиоцитов без очагов некроза и гигантских клеток), которые обычно обнаруживаются в стенке резецированного участка и только в 15-36% случаев - при биопсии слизистой оболочки;
- фокальная (дискретная) лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки;
- трансмуральная воспалительная инфильтрация с лимфоидной гиперплазией во всех слоях кишечной стенки;
- поражение подвздошной кишки со структурными изменениями ворсин, мукоидной или псевдопилорической метаплазией крипт и хроническим активным воспалением;
- прерывистое поражение - чередование пораженных и здоровых участков кишки (при исследовании резецированного участка кишки).

В отличие от язвенного колита, крипт-абсцессы при болезни Крона формируются редко, а секреция слизи остается нормальной.

Лечение
КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Принципы терапии
Лечебные мероприятия при болезни Крона включают назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение, психосоциальную поддержку и диетотерапию.

Выбор вида консервативного или хирургического лечения определяется тяжестью атаки, протяженностью и локализацией поражения желудочно-кишечного тракта, наличием внекишечных проявлений и кишечных осложнений (стриктуры, абсцесса, инфильтрата), длительностью анамнеза, эффективностью и безопасностью ранее проводившейся терапии, а также риском развития осложнений болезни Крона.

Целями терапии болезни Крона являются индукция ремиссии и ее поддержание без постоянного приема глюкокортикостероидов, профилактика осложнений болезни Крона, предупреждение операции, а при прогрессировании процесса и развитии опасных для жизни осложнений - своевременное назначение хирургического лечения. Поскольку хирургическое лечение не приводит к полному излечению пациентов с болезнью Крона даже при радикальном удалении всех пораженных сегментов кишечника, необходимо проведение противорецидивной терапии, которую следует начать не позднее 2 нед после перенесенного оперативного вмешательства. Лекарственные препараты, назначаемые пациентам с болезнью Крона, условно подразделяются:
- на средства для индукции ремиссии:
- глюкокортикостероиды и топические;
- биологические препараты: инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб пэгол, а также антибиотики и 5-аминосалициловая кислота;
- средства для поддержания ремиссии (противорецидивные средства): 5-АСК и ее производные, иммуносупрессоры (азатиоприн, 6-меркап-топурин (6-МП) и метотрексат), инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб пэгол;
- вспомогательные средства для профилактики осложнений заболевания и нежелательного действия лекарственных препаратов (омепразол, препараты кальция, железа и т. п.).

Следует особо отметить, что глюкокортикостероиды не могут применяться в качестве поддерживающей терапии.

Болезнь Крона илеоцекальной локализации (терминальный илеит, илеоколит) .
Легкая атака
Терапия первой линии заключается в назначении будесонида (9 мг/сут в течение 8 нед, затем снижение по 3 мг в неделю до полной отмены). Возможно назначение месалазина (4 г/сут), однако, хотя метаанализ 3 крупных исследований, посвященных эффективности месалазина в дозе 4 г/сут, продемонстрировал статистически значимое превосходство препарата над плацебо, эти различия не имеют существенного значения для клинической практики, поскольку составили всего 18 баллов при оценке по шкале индекса активности болезни Крона. Таким образом, убедительных доказательств применения препаратов 5-АСК в качестве терапии первой линии не получено.

Терапевтический эффект (наличие клинической ремиссии, индекс активности болезни Крона
Среднетяжелая атака
Показана терапия ГКС в сочетании с иммуносупрессорами: для индукции ремиссии применяются будесонид (9 мг/сут) (УД 1a, СР A) или пероральные глюкокортикостероиды (преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг). Решение о применении системных глюкокортикостероиды (а не топического глюкокортикостероида будесонида) принимается с учетом выраженности системных проявлений болезни Крона. Наличие внекишечных проявлений и/или инфильтрата брюшной полости диктует выбор системных глюкокортикостероиды. Одновременно назначаются иммуносупрессоры: азатиоприн (2 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов - метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м). Эффект от терапии глюкокортикостероиды оценивается в течение 1-3 нед. Терапию полной дозой глюкокортикостероиды не следует проводить более 1-3 нед. При достижении клинической ремиссии (индекс активности болезни Крона
При отсутствии эффекта от кортикостероидов или обострении болезни Крона после отмены/снижения дозы стероидов (гормонозависимая форма) или неэффективности терапии иммуносупрессорами (рецидив через 3-6 мес после отмены кортикостероидов) показаны биологическая терапия (инфликсимаб, адалимумаб или цертолизумаб пэгол) или хирургическое лечение.
Поддерживающая терапия после достижения ремиссии с помощью биологической терапии проводится инфликсимабом/адалимумабом в комбинации с иммуносупрессорами. Тактика противорецидив-ной терапии после хирургического лечения описана в разделе «Противорецидивная терапия после хирургического лечения болезни Крона».

Болезнь Крона толстой кишки .
Легкая атака
Лечение легкой атаки болезни Крона толстой кишки может эффективно проводиться с помощью перорального сульфасалазина в дозе 4 г или перорального месалазина 4 г. Оценка терапевтического эффекта выполняется через 2-4 нед. При достижении клинической ремиссии (индекс активности болезни Крона
Болезнь Крона толстой кишки .
Среднетяжелая атака
Показана терапия системными глюкокортикостероидами в сочетании с иммуносупрессорами: для индукции ремиссии применяются преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг. Одновременно назначаются иммуносупрессоры: азатиоприн (2 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов - метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м). Эффект от терапии глюкокортикостероидами оценивается в течение 1-3 нед. Терапию полной дозой глюкокортикостероиды не следует проводить более 1-3 нед. При достижении клинической ремиссии (индекс активности болезни Крона
Тяжелая атака болезни Крона (любая локализация)
Тяжелая атака болезни Крона требует проведения интенсивной противовоспалительной терапии системными глюкокортикостероидами.
- Внутривенное введение глюкокортикостероидов: преднизолон 2 мг/кг в сутки (например, по 25 мг 4 раза в сутки) в течение 7-10 дней с последующим переходом на пероральный прием глюкокортикостероидов (преднизолон 1 мг на 1 кг массы тела или метилпреднизолон 0,8 мг/кг). В первые 5-7 дней целесообразно комбинировать пероральные глюкокортикостероиды с дополнительным в/в введением преднизолона по 50 мг/сут.
- Назначение иммуносупрессоров: азатиоприн (2-2,5 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов - метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м).

Антибактериальная терапия):
- 1-я линия - метронидазол 1,5 г/сут + фторхинолоны в/в 10-14 дней; ✧ 2-я линия - цефалоспорины в/в 7-10 дней. Данные, полученные при проведении систематических обзоров и метаанализов, диктуют необходимость дальнейших исследований для оценки целесообразности применения антибиотиков в лечении болезни Крона. Инфузионная терапия: коррекция белково-электролитных нарушений, дезинтоксикация.
- Коррекция анемии (гемотрансфузии при анемии ниже 80 г/л, далее - терапия препаратами железа, предпочтительно парентерально).
- Энтеральное питание у истощенных пациентов.

При достижении клинической ремиссии дальнейшее лечение (поддерживающая терапия иммуносупрессорами/биологическая терапия, снижение дозы пероральных глюкокортикостероидов) проводится так же, как и при сред-нетяжелой атаке. При отсутствии эффекта от 7-10-дневной терапии в/в глюкокортикостероиды показаны проведение биологической терапии (адалимумаб/ инфликсимаб/цертолизумаб пэгол) или хирургическое лечение.

Болезнь Крона тонкой кишки (кроме терминального илеита)
При легкой атаке показано назначение месалазина 4 г/сут, прием которого в этой же дозе продолжается и в качестве поддерживающей терапии не менее 2 лет. Следует отдавать предпочтение препаратам с оболочкой, обеспечивающей создание достаточной концентрации месалазина в зоне поражения (оболочка из этилцеллюлозы).

Среднетяжелая атака требует проведения системной гормональной терапии в сочетании с иммуносупрессорами: назначаются предни-золон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг в комбинации с иммуносупрессорами: азатиоприн (2,0-2,5 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов - метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м). При наличии инфильтрата брюшной полости назначаются антибиотики: метронидазол в/в + фторхинолоны (преимущественно) парентерально 10-14 дней. При необходимости назначают нутритивную поддержку (энтеральное питание).

При достижении ремиссии поддерживающая терапия проводится иммуносупрессорами в течение не менее чем 4 лет. Неэффективность терапии глюкокортикостероидами или развитие гормональной зависимости является показанием к назначению биологической терапии: инфликсимаба/адалимумаба или цертолизумаба пэгол. Лечение тяжелой атаки описано в разделе «Тяжелая атака болезни Крона (любая локализация)», но обязательным дополнением является нутритивная поддержка (энтеральное питание).

Отдельные аспекты терапии
При проведении гормональной терапии постепенное снижение дозы стероидов до полной отмены строго обязательно. Суммарная продолжительность гормональной терапии не должна превышать 12 нед. В период терапии глюкокортикостероидами показан сопутствующий прием препаратов кальция, витамина D (профилактика остеопороза), ингибиторов протонной помпы, контроль уровня глюкозы в крови. При назначении иммуносупрессоров следует помнить, что их действие, обусловленное терапевтической концентрацией препарата в организме, развивается в среднем в течение 3 мес для тиопуринов и 1 мес для метотрексата. В период терапии рекомендуется ежемесячный контроль уровня лейкоцитов.

Перед проведением биологической (антицитокиновой) терапии обязательным являются консультация врача-фтизиатра и скрининг на туберкулез (квантифероновый тест, а при невозможности проведения - проба Манту, диаскин-тест). Строгое соблюдение доз и графика введения является обязательным. Нерегулярное введение биологических препаратов повышает риск аллергических реакций и неэффективности лечения. Схема применения цертолизумаба пэгол (симзия) включает введение препарата в дозе 400 мг на неделях 0, 2 и 6 и далее каждые 4 недели. Биологическую (антицитокиновую) терапию для большей эффективности необходимо сочетать с иммуносупрессивной (азатиоприн) терапией. Проведение хирургического вмешательства на фоне терапии иммуносупрессорами и биологическими препаратами, как правило, не требует изменения противорецидивной терапии.

Профилактика оппортунистических инфекций
К факторам риска развития оппортунистических инфекций относятся:
- прием лекарственных средств: азатиоприн, внутривенная гормональная терапия 2 мг/кг или перорально более 20 мг в день в течение более 2 нед, биологическая терапия;
- возраст старше 50 лет;
- сопутствующие заболевания: хронические заболевания легких, алкоголизм, органические заболевания головного мозга, сахарный диабет.

В соответствии с Европейским консенсусом по профилактике, диагностике и лечению оппортунистических инфекций при воспалительных заболеваниях кишечника такие пациенты подлежат обязательной вакцинопрофилактике.

Необходимым минимумом вакцинопрофилактики является:
- рекомбинантная вакцина против HBV;
- поливалентная инактивированная пневмококковая вакцина;
- трехвалентная инактивированная вакцина против вируса гриппа. Для женщин до 26 лет при отсутствии вируса на момент скрининга рекомендуется вакцинация от вируса папилломы человека.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Большинство пациентов с болезнью Крона в течение жизни переносят хотя бы одно оперативное вмешательство на желудочно-кишечном тракте. Невозможность радикального излечения пациентов с болезнью Крона нередко приводит к повторным резекциям, увеличивая риск синдрома короткой кишки. Современная тактика хирургического лечения болезни Крона направлена на выполнение ограниченных резекций, а при возможности - проведение органосохраняющих вмешательств (стриктуропластика, дилатация стриктур).

Показания к хирургическому лечению:
Показаниями к оперативному вмешательству при болезни Крона служат острые и хронические осложнения, а также неэффективность консервативной терапии и задержка физического развития.

Острые осложнения болезни Крона включают кишечное кровотечение, перфорацию кишки и токсическую дилатацию ободочной кишки .
При кишечном кровотечении экстренное хирургическое вмешательство показано при невозможности стабилизировать гемодинамику пациента, несмотря на переливания эритроцитарной массы и проведение интенсивной гемостатической терапии. Кишечное кровотечение констатируют при потере более 100 мл крови в сутки по данным объективных лабораторных методов (сцинтиграфия, определение гемоглобина в каловых массах гемоглобинцианидным методом) или при объеме каловых масс с визуально определяемой примесью крови более 800 мл/сут. В подобных случаях выполняется резекция пораженного участка кишечника (с наложением анастомоза или без такового) с обязательной интраопе-рационной энтероили колоноскопией.

Перфорация тонкой кишки в свободную брюшную полость является достаточно редким осложнением и обычно возникает либо дистальнее, либо проксимальнее участка кишки с наличием стриктуры. При выявлении угрожающих симптомов (перитонеальные симптомы, свободный газ в брюшной полости по данным обзорной рентгенографии) показано экстренное хирургическое вмешательство, которое в подобной ситуации может быть ограничено резекцией пораженного отдела с формированием анастомоза или стомы. В случае экстренной операции следует избегать формирования первичного анастомоза без протекции с помощью двуствольной илеостомы.

Перфорация толстой кишки при болезни Крона встречается крайне редко. Операцией выбора является субтотальная резекция ободочной кишки с формированием илеостомы.оксическая дилатация ободочной кишки - редкое осложнение при болезни Крона, представляет собой не связанное с обструкцией расширение ободочной кишки до 6 см и более с явлениями интоксикации. К факторам риска токсической дилатации относятся гипокалиемия, гипомаг-ниемия, подготовка кишки к колоноскопии с помощью осмотических слабительных и прием антидиарейных препаратов. О развитии токсической дилатации свидетельствуют внезапное сокращение частоты стула на фоне имевшейся диареи, вздутие живота, а также внезапное уменьшение или исчезновение болевого синдрома и нарастание симптомов интоксикации (нарастание тахикардии, снижение артериального давления). Операцией выбора является субтотальная резекция ободочной кишки с одноствольной илеостомией.

Хронические осложнения включают стриктуры, инфильтрат брюшной полости, внутренние или наружные кишечные свищи и наличие неоплазии. Неэффективность консервативной терапии и задержка физического развития. О неэффективности консервативной терапии свидетельствует наличие гормональной зависимости и резистентности (см. раздел «Классификация»). Проявлением неадекватной лекарственной терапии считается также задержка физического развития, чаще всего возникающая при поражении верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Хирургическое лечение болезни Крона тонкой кишки и илеоцекальной зоны
Подобная локализация имеется приблизительно у 1/3 всех пациентов с болезнью Крона и часто осложняется формированием стриктуры подвздошной кишки или илеоцекального клапана. Операцией выбора является резекция илеоцекального отдела с формированием илеоасцендоанастомоза.

При выявлении стриктуры после первого курса консервативного лечения (т. е. применения глюкокортикостероидов) в качестве первого этапа лечения показана резекция пораженного участка кишки, а не повторный курс консервативной (гормональной) терапии.При наличии активной болезни Крона с формированием абсцесса брюшной полости требуется назначение антибиотиков, а также дренирование абсцесса или резекции пораженного участка. Дренирование может осуществляться хирургическим путем или в специализированных центрах и при наличии достаточной квалификации путем чрескожного дренирования. Последний вариант может применяться только при отсутствии стриктуры пораженного участка, что определяет необходимость резекции пораженного отдела.

При наличии непротяженных стриктур тощей или подвздошной кишки, включая стриктуры анастомоза после предшествовавшей резекции, альтернативой резекции становится выполнение стриктуропластики, позволяющей избежать обширных резекций тонкой кишки. Выполнение данного вмешательства возможно при длине стриктуры не более 10 см. Противопоказаниями к стриктуропластике служат наличие инфильтрата, абсцесса, злокачественных образований в стенке кишки или активное кровотечение и выраженное воспаление пораженного участка.

При отсутствии инфильтрата и абсцесса предпочтительно выполнение хирургического вмешательства на тонкой кишке и илеоцекальной зоне лапароскопическим способом. Одномоментное формирование двух анастомозов не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и частоты рецидива заболевания. Предпочтительной методикой формирования анастомоза на тонкой кишке является наложение аппаратного анастомоза по типу «бок в бок», что уменьшает вероятность его несостоятельности и последующего развития стриктуры.

Хирургическое лечение болезни Крона толстой кишки
Ограниченное поражение толстой кишки при болезни Крона (менее трети толстой кишки) не требует колэктомии. В этом случае можно ограничиться резекцией пораженного сегмента с формированием кишечного анастомоза в пределах здоровых тканей. При наличии поражения в восходящем отделе ободочной кишки проксимальная граница резекции должна располагаться на уровне средних ободочных сосудов с сохранением последних. Правосторонняя гемиколэктомия показана при выявлении необратимых воспалительных процессов в восходящей и/ или поперечной ободочной кишке. В этой ситуации также возможно выполнение расширенной правосторонней гемиколэктомии. При левостороннем поражении выполняется резекция левых отделов с формированием колоректального анастомоза, а при вовлечении в воспалительный процесс также и поперечной ободочной кишки возможно формирование асцендоректального анастомоза.При протяженной болезни Крона толстой кишки с тяжелыми клиническим проявлениями операцией выбора служит субтотальная резекция ободочной кишки с наложением одноствольной илеостомы. Дистальную часть толстой кишки возможно не резецировать при условии отсутствия в ней выраженного воспаления и вывести на переднюю брюшную стенку в виде одноствольной сигмостомы либо погрузить ушитый конец под тазовую брюшину.

Альтернативная операция - колопроктэктомия с формированием концевой одноствольной илеостомы. Данное вмешательство выполняется только у пациентов с выраженной активностью воспалительного процесса в прямой кишке или тяжелыми перианальными проявлениями, поскольку делает невозможным дальнейшее восстановление анальной дефекации. При этом по возможности следует избегать брюшно-промежностной экстирпации в связи с крайне низкими репарационными возможностями и риском формирования обширных промежностных ран, которые в дальнейшем длительно заживают вторичным натяжением, что делает больных инвалидами и ограничивает их социальную активность.

При отсутствии тяжелых клинических проявлений у пациентов с тотальным поражением толстой кишки при минимальной активности воспалительных изменений в прямой кишке, адекватной функции держания кишечного содержимого и отсутствии перианальных поражений операцией выбора является колэктомия с формированием илеоректального анастомоза.

Возможность формирования илеоанального резервуарного анастомоза при болезни Крона толстой кишки считается спорной в связи с высокой частотой осложнений и частым возникновением показаний к удалению резервуара. В то же время средняя продолжительность жизни пациентов после формирования илеоанального резервуарного анастомоза без постоянной илеостомы достигает 10 лет, что имеет значение для молодых работоспособных пациентов. Основные проблемы, угрожающие пациенту с илеоанальным резервуарным анастомозом на фоне болезни Крона, - это развитие перианальных поражений и болезни Крона тонкокишечного резервуара.Операция «отключения» транзита кишечного содержимого по толстой кишке путем формирования двуствольной илеостомы или колостомы показана только крайне истощенным пациентам и беременным. Данный вид хирургического лечения является временным. Учитывая, что при язвенном колите отключение пассажа по толстой кишки неэффективно, необходимо проведение точной дифференциальной диагностики между болезнью Крона толстой кишки и язвенным колитом. Все перечисленные хирургические вмешательства возможно безопасно выполнить с использованием лапароскопических технологий.

При выявлении непротяженной стриктуры толстой кишки возможно выполнение эндоскопической дилатации, однако данная манипуляция связана с более высоким риском рецидива заболевания по сравнению с резекцией пораженного участка кишечника. Выполнение стриктуропластики при стриктурах толстой кишки не рекомендуется.

Хирургическое лечение болезни Крона с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта
Вовлечение в воспалительный процесс участка кишечника проксимальнее терминального отдела подвздошной кишки часто приводит к формированию множественных стриктур и межкишечных свищей, что обусловливает неблагоприятный прогноз болезни Крона. В качестве хирургического лечения возможны формирование обходного анастомоза, стриктуропластика и резекция пораженного участка. Прибегать к формированию обходного тонкокишечного анастомоза следует лишь в исключительных случаях из-за высокого риска развития синдрома избыточного бактериального роста в отключенной части тонкой кишки и малигнизации. Обширные резекции способствуют формированию синдрома короткой тонкой кишки. При наличии единичных или множественных непротяженных стриктур операцией выбора может быть стриктуропластика в различных вариантах. Стриктуры гастродуоденальной зоны (как правило, двенадцатиперстной кишки) поддаются баллонной дилатации. Также эффективным является выполнение стриктуропластики.

Лечение болезни Крона с перианальными поражениями
Перианальные проявления развиваются у 26-54% больных, страдающих болезнью Крона, и чаще встречаются при поражении толстой кишки. Наиболее точными методами диагностики являются магнитно-резонансная терапия малого таза, местный осмотр под обезболиванием и в условиях специализированного центра УЗИ ректальным датчиком. Фистулография обладает меньшей точностью при диагностике перианальных свищей, чем магнитно-резонансная терапия.

Цель обследования при перианальных проявлениях болезни Крона - в первую очередь исключение острого гнойного процесса в параректаль-ной области, требующего срочного хирургического лечения.

Подход к хирургическому вмешательству на перианальной области должен быть индивидуален для каждого пациента. Перианальные проявления при болезни Крона исключают возможность применения салицилатов для поддержания ремиссии и требуют назначения иммуносупрессоров (азатиоприн, 6-МП, метотрексат) и/или биологических препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пэгол) в стандартных дозах. Перианальные проявления болезни Крона также требуют назначения метронидазола 0,75 г/сут и/или ципрофлоксацина 1 г/сут. Антибиотики назначаются длительно (до 6 мес или до появления побочных эффектов). Местное применение стероидных препаратов и аминосали-цилатов при параректальных свищах неэффективно. Эффективно подключение к терапии препаратов метронидазола в виде свечей и мазей.

При наличии трещин анального канала хирургическое вмешательство не рекомендуется, а отдается предпочтение описанной выше консервативной терапии. Простые свищи, не сопровождающиеся какими-либо симптомами, не требуют хирургического вмешательства. Показано динамическое наблюдение на фоне описанной выше консервативной терапии. При наличии симптомов возможны ликвидация свища с помощью фистулотомии или его адекватное дренирование с помощью установки латексных дренажей сетонов. Показанием к установке сетонов в большинстве случаев является вовлечение части сфинктера в свищевой ход. При отсутствии воспаления слизистой оболочки прямой кишки возможно выполнение низведения слизисто-мышечного лоскута прямой кишки с пластикой внутреннего свищевого отверстия.

Лечение сложных свищей включает установку латексных дренажей-сетонов в комбинации с агрессивной медикаментозной терапией. Учитывая высокую эффективность биологической терапии при надлежащем дренировании сложных свищей оправдано раннее назначение инфлик-симаба или адалимумаба или цертолизумаба пэгол. Тем не менее сложные перианальные свищи, с высокой частотой приводящие к развитию гнойных осложнений, часто служат показанием к отключению пассажа по толстой кишке путем формирования двуствольной илеостомы.

Ректовагинальные свищи в большинстве случаев требуют хирургического вмешательства. Лишь в отдельных ситуациях при наличии низкого свища между прямой кишкой и преддверием влагалища возможно проведение только консервативного лечения. В остальных случаях показано оперативное лечение под прикрытием илеостомы. При наличии активного поражения прямой кишки адекватная противовоспалительная терапия до операции увеличивает эффективность вмешательства.

Наиболее неблагоприятным фактором, повышающим вероятность постоянной илеостомы или колостомы, является наличие стриктуры нижнеампулярного отдела прямой кишки или стеноза анального канала. В большинстве случаев данные осложнения требуют выполнения прокт-эктомии или брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. В отдельных ситуациях, при отсутствии активного воспаления в лежащих выше отделах кишечника, возможно бужирование стриктуры.

Противорецидивная терапия после хирургического лечения болезни Крона. Даже при полном удалении всех макроскопически измененных отделов кишечника хирургическое вмешательство не приводит к полному исцелению: в течение 5 лет клинически значимый рецидив отмечается у 28-45% пациентов, а в течение 10 лет - у 36-61%, что диктует необходимость продолжения противорецидивной терапии после операции по поводу болезни Крона. К факторам, достоверно повышающим риск послеоперационного рецидива, относятся курение, две и более резекции кишки в анамнезе, протяженные резекции тонкой кишки в анамнезе (>50 см), перианальные поражения, пенетрирующий фенотип.

В зависимости от сочетания факторов риска, а также от эффективности ранее проводившейся противорецидивной терапии пациенты после операции должны быть стратифицированы на группы с различным риском послеоперационного рецидива. В группе низкого риска рецидива болезни Крона целесообразно назначение месалазина (4 г) или сульфасалазина (4 г). Пациенты из группы промежуточного риска являются кандидатами на проведение терапии азатиоприном (2,5 мг/кг в сутки) или 6-МП (1,5 мг/кг в сутки) . Пациентам с высоким риском рецидива целесообразно еще до проведения контрольного эндоскопического исследования начать курс биологической терапии анти-ФНО-препаратами (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол).

Противорецидивную терапию рекомендуется начинать через 2 нед после оперативного вмешательства. Спустя 6-12 мес всем оперированным пациентам с болезнью Крона показано проведение контрольного обследования, в первую очередь эндоскопического. При невозможности визуализировать зону анастомоза следует констатировать наличие или отсутствие рецидива, основываясь на сочетании данных рентгенологического обследования и неинвазивных маркеров воспаления - С-реактивного белка, фекального кальпротек-тина и др.При отсутствии признаков воспаления или обнаружении минимальных воспалительных изменений проводимая терапия должна быть продолжена. Наличие более выраженных воспалительных изменений указывает на неэффективность проводимой терапии и должно служить показанием к усилению терапии: подключению иммуносупрессоров у пациентов, ранее их не получавших, или к проведению биологической терапии адалимумабом, инфлик-симабом или церотлизумабом пэгол у пациентов, находящихся на поддерживающей терапии азатиоприном/6-МП. В дальнейшем вне зависимости от характера течения заболевания и клинической манифестации болезни Крона следует не реже 1 раза в 1-3 года выполнять контрольное эндоскопическое исследование, следуя этому же алгоритму выбора противорецидивного средства.

Прогноз
Болезнь Крона характеризуется прогрессирующим поражением кишечника. На момент установления диагноза осложнения (стриктуры, свищи) обнаруживаются лишь у 10-20% больных, в то время как в течение 10 лет подобные осложнения развиваются у >90% пациентов. В течение 10 лет хирургическое вмешательство в связи с осложнениями и/или неэффективностью консервативной терапии выполняется у половины пациентов с болезнью Крона, а у 35-60% в течение 10 лет после операции развивается рецидив заболевания. Гормональная зависимость при болезни Крона в течение 10 лет хотя бы раз констатируют у 30% больных.

Диагноз должен быть подтвержден:

эндоскопическим и морфологическим методом; и/или

эндоскопическим и рентгенологическим методом.

При необходимости проводят следующие дополнительные исследования:

МРТ, КТ (диагностика свищей, абсцессов, инфильтратов);

фистулография (при наличии наружных свищей);

капсульная эндоскопия (при подозрении на поражение тонкой кишки и при отсутствии стриктур). Следует помнить, что задержка капсулы в кишечника наблюдается у 13% пациентовxvi . В настоящее время у больных БК до проведения капсульной эндоскопии рекомендуется выполнять

рентгенологические исследования (пассаж бария по кишечнику, КТ-энтерография) или МРэнтерографию для оценки наличия стриктур тонкой кишкиxvii,xviii ;

баллонная энтероскопия (при подозрении на поражение тонкой кишки).

Общепринятыми являются критерии достоверного диагноза БК по Lennard-Jones , включающие определение шести ключевых признаков заболеванияxix :

Диагноз БК считается достоверным при наличии 3 любых признаков или при обнаружении гранулемы в сочетании с любым другим признаком.

Эндоскопическими критериями диагностики БК являются регионарное (прерывистое) поражение слизистой оболочки, симптом «булыжной мостовой» (сочетание глубоких продольно ориентированных язв и поперечно направленных язв c островками отечной гиперемированной слизистой оболочкой), линейные язвы (язвы-трещины), афты, а в некоторых случаях - стриктуры и устья свищей.

Рентгенологические проявления БК включают регионарное, прерывистое поражение, стриктуры, «булыжную мостовую», свищи и межкишечные или интраабдоминальные абсцессы.

Морфологическими признаками БК служат:

Глубокие щелевидные язвы, проникающие в подслизистую основу или мышечный слой;

Саркоидные гранулемы (скопления эпителиоидных гистиоцитов без очагов некроза и гигантских клеток), которые обычно обнаруживаются в стенке резецированного участка и только в 15–36 % случаев – при биопсии слизистой оболочки);

Фокальная (дискретная) лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки;

Трансмуральная воспалительная инфильтрация с лимфоидной гиперплазией во всех слоях кишечной стенки;

Поражение подвздошной кишки со структурными изменениями ворсин, мукоидной или псевдопилорической метаплазией крипт и хроническим активным воспалениемxx ;

Прерывистое поражение – чередование пораженных и здоровых участков кишки (при

исследовании резецированного участка кишки).

В отличие от ЯК, крипт-абсцессы при БК формируются редко, а секреция слизи остается нормальной.

3.3. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Дифференциальный диагноз БК проводят сxxi :

o кампилобактериозом;o иерсиниозом;

o амебиазом.

глистными инвазиями;

антибиотико-ассоциированными поражениями кишечника (Cl. difficile )xxii ;

аппендицитом;

эндометриозом;

солитарной язвой прямой кишки;

ишемическим колитом;

актиномикозом;

лучевыми поражениями кишечника;

синдромом раздраженного кишечника.

4. КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ КРОНАxxiii

4.1. ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

Лечебные мероприятия при БК включают в себя назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение, психосоциальную поддержку и диетотерапиюxxiv .

Выбор вида консервативного или хирургического лечения определяется тяжестью атаки, протяженностью и локализацией поражения ЖКТ, наличием внекишечных проявлений и кишечных

осложнений (стриктуры, абсцесса, инфильтрата), длительностью анамнеза, эффективностью и безопасностью ранее проводившейся терапии, а также риском развития осложнений БКxxv,xxvi .

Целями терапии БК являются индукция ремиссии и ее поддержание без постоянного приема ГКС, профилактика осложнений БК, предупреждение операции, а при прогрессировании процесса и развитии опасных для жизни осложнений – своевременное назначение хирургического лечения. Поскольку хирургическое лечение не приводит к полному излечению пациентов с БК, даже при радикальном удалении всех пораженных сегментов кишечника необходимо проведение противорецидивной терапии, которую следует начать не позднее 2 недель после перенесенного оперативного вмешательстваxxvii .

Лекарственные препараты , назначаемые пациентам с БК условно подразделяются на:

1. Средства для индукции ремиссии: глюкокортикостероиды (ГКС) [системные (преднизолон и метилпреднизолон) и топические (будесонид)], Биологические препараты: инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб пегол, а также антибиотики и 5-аминосалициловая кислота (5-АСК).

2. Средства для поддержания ремиссии (противорецидивные средства): 5-аминосалициловая кислота и ее производные, иммуносупрессоры [азатиоприн (АЗА), 6-меркаптопурин (6-МП) и метотрексат], инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб пегол.

3. Вспомогательные средства для профилактики осложнений заболевания и нежелательного действия лекарственных препаратов (омепразол, препараты кальция, железа и т.п.).

Следует особо отметить, что ГКС не могут применяться в качестве поддерживающей терапииxxviii .

4.2. БК ИЛЕОЦЕКАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ (терминальный илеит, илеоколит). Легкая атака

Терапия первой линии заключается в назначении будесонида (9 мг/сут в течение 8 недель, затем – снижение по 3 мг в неделю до полной отмены) (УД 2a, СР B )xxixxxx . Возможно назначение месалазина

(4 г/сут), однако, хотя мета-анализ 3 крупных исследований, посвященных эффективности месалазина

в дозе 4 г/сут продемонстрировал статистически значимое превосходство препарата над плацебо, эти

различия не имеют существенного значения для клинической практики, поскольку составили всего 18 баллов при оценке по шкале ИАБКxxxi . Таким образом, убедительных доказательств применения препаратов 5-АСК в качестве терапии первой линии не получено.

Терапевтический эффект (наличие клинической ремиссии, ИАБК ≤ 150) следует оценить через 2-4 недели. При наличии ремиссии на фоне монотерапии месалазином лечение пролонгируется до 8 недель. При индукции ремиссии при помощи будесонида терапия проводится по схеме: прием 9 мг/сут

в течение 8 недель, затем снижение по 3 мг в неделю. Поддерживающая терапия проводится месалазином 4 г/сут (УД 5, СР D )xxxii . При отсутствии терапевтического ответа лечение проводится как при среднетяжелой атаке БК.

4.3. БК ИЛЕОЦЕКАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ (терминальный илеит, илеоколит). Среднетяжелая атака

Показана терапия ГКС в сочетании с иммуносупрессорами: для индукции ремиссии применяются

будесонид (9 мг/сут) (УД 1a, СР A ) или пероральные ГКС (преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг) (УД 1a, СР A )xxxiii . Решение о применении системных ГКС (а не топического ГКС

будесонида) принимается с учетом выраженности системных проявлений БК. Наличие внекишечных проявлений и/или инфильтрата брюшной полости диктует выбор системных ГКС. Одновременно назначаются иммуносупрессоры: АЗА (2 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов

<150) на фоне продолжения терапии иммуносупрессорами проводится снижение дозы ГКСдо полной отмены : преднизолон – снижение по 5-10 мг в неделю, метилпреднизолон – по 4- 8 мг в неделю, будесонид – прием 9 мг/сут в течение 8 недель, затем снижение по 3 мг в неделю.

Суммарная продолжительность терапии ГКС не должна превышать 12 недельxxxiv . Поддерживающая терапия иммуносупрессорами проводится не менее 4 лет (УД 1a, СР A )xxxv,xxxvi .

(рецидив через 3-6 месяцев после отмены кортикостероидов) показана биологическая терапия (инфликсимаб, адалимумабxxxvii,xxxviii ) или хирургическое лечение (УД 1b, СР A )xxxix .

Поддерживающая терапия после достижения ремиссии при помощи биологической терапии проводится инфликсимабом/адалимумабом в комбинации с иммуносупрессорамиxl,xli . Тактика противорецидивной терапии после хирургического лечения описана в «Разделе 5.5. Противорецидивная терапия после хирургического лечения БК».

4.4. БК ТОЛСТОЙ КИШКИ. Легкая атака.

Лечение легкой атаки БК толстой кишки может эффективно проводиться при помощи перорального сульфасалазина в дозе 4 г или перорального месалазина 4 г (УД 1b, СР A ). Оценка терапевтического эффекта выполняется через 2-4 недели. При достижении клинической ремиссии (ИАКБ ≤ 150) поддерживающая терапия проводится также сульфасалазином или месалазином 4 г (не менее 4 лет)xlii . При отсутствии терапевтического ответа лечение проводится как при среднетяжелой атаке БК (УД 1a,

СР B).

4.5. БК ТОЛСТОЙ КИШКИ. Среднетяжелая атака.

Показана терапия системными ГКС в сочетании с иммуносупрессорами: для индукции ремиссии применяются преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг (УД 1a, СР A )xliii . Одновременно

назначаются иммуносупрессоры: АЗА (2 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов

– метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м). Эффект от терапии ГКС оценивается в течение 1-3 недель. Терапию полной дозой ГКС не следует проводить более 1-3 недель. При достижении клинической ремиссии (ИАБК<150) на фоне продолжения терапии иммуносупрессорами проводится снижение дозы ГКСдо полной отмены : преднизолон – снижение по 5-10 мг в неделю, метилпреднизолон – по 4- 8 мг в неделю. Суммарная продолжительность терапии ГКС не должна превышать 12 недельxliv . Поддерживающая терапия иммуносупрессорами проводится не менее 4 лет (УД 1a, СР A )xlv .

При отсутствии эффекта от кортикостероидов или обострении БК после отмены/ снижения дозы стероидов (гормонозависимая форма) или неэффективности терапии иммуносупрессорами

(рецидив через 3-6 месяцев после отмены кортикостероидов) показана биологическая терапия (инфликсимаб, адалимумабxlvi,xlvii ) или хирургическое лечение (УД 1b, СР A )xlviii,xlix .

Поддерживающая терапия после достижения ремиссии при помощи биологической терапии проводится инфликсимабом/адалимумабом в комбинации с иммуносупрессорамиl,li . Тактика противорецидивной терапии после хирургического лечения описана в «Разделе 5.5. Противорецидивная терапия после хирургического лечения БК».

4.6. ТЯЖЕЛАЯ АТАКА БК (любая локализация).

Тяжелая атака БК требует проведения интенсивной противовоспалительной терапии системными ГКС:

Внутривенное введение ГКС: преднизолон 2 мг/кг/сут (например, по 25 мг 4 раза в сутки) в течение 7-10 дней с последующим переходом на пероральный прием ГКС (преднизолон 1 мг/кг массы тела или метилпреднизолон 8 мг/кг). В первые 5-7 дней целесообразно комбинировать пероральные ГКС с дополнительным в/в введением преднизолона по 50 мг/сут.

Назначение иммуносупрессоров: АЗА (2-2,5 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов – метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м).

Антибактериальная терапия (УД5, СР D ):

o 1 линия - метронидазол 1,5 г/сутки + фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) в/в 10-14 дней;

o 2 линия - цефалоспорины в/в 7-10 днейlii,liii

Данные, полученные при проведении систематических обзоров и мета-анализов диктуют необходимость дальнейших исследований для оценки целесообразности применения антибиотиков в лечении БКliv .

Инфузионная терапия: коррекция белково-электролитных нарушений, дезинтоксикация.

Коррекция анемии (гемотрансфузии при анемии ниже 80 г/л, далее – терапия препаратами железа, предпочтительно - парентерально).

Энтеральное питание у истощенных пациентов.

При достижении клинической ремиссии дальнейшее лечение (поддерживающая терапия иммуносупрессорами/биологическая терапия, снижение дозы пероральных ГКС) проводится так же, как и при среднетяжелой атаке. При отсутствии эффекта от 7-10-дневной терапии в/в ГКС показано проведение биологической терапии (адалимумаб/инфликсимаб) или хирургическое лечение.

4.7. БК С ПЕРИАНАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ

Перианальные проявления при БК часто требуют хирургического лечения, поэтому рассматриваются в Разделе 5.5 «Хирургическое лечение перианальной БК».

4.8. БК ТОНКОЙ КИШКИ (кроме терминального илеита).

При легкой атаке показано назначение месалазина 4 г/сут, прием которого в этой же дозе продолжается и в качестве поддерживающей терапии не менее 2 лет (УД 2b, СР B ). Следует отдавать предпочтение препаратам с оболочкой, обеспечивающей создание достаточной концентрации месалазина в зоне поражения (оболочка из этилцеллюлозы).

Среднетяжелая атака требует проведения системной гормональной терапии в сочетании с иммуносупрессорами: назначаются преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг (УД 1a, СР A ) в комбинации с иммуносупрессорами: АЗА (2-2,5 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов – метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м). При наличии инфильтрата брюшной полости назначаются антибиотики: метронидазол в/в + фторхинолоны (преимущественно) парентерально 10– 14 дней (УД 1a, СР A ).lv . При необходимости назначают нутритивную поддержку (энтеральное питание).

При достижении ремиссии поддерживающая терапия проводится иммуносупрессорами в течение не менее чем 4 летlvi . Неэффективность терапии ГКС или развитие гормональной зависимости является показанием к назначению биологической терапии: инфликсимаба/адалимумаба.

Лечение тяжелой атаки описано в разделе 4.6, но обязательным дополнением является нутритивная поддержка (энтеральное питание)lvii .

4.9. ОТДЕЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ

При проведении гормональной терапии постепенное снижение дозы стероидов до полной отмены является строго обязательным. Суммарная продолжительность гормональной терапии не должна превышать 12 недель. В период терапии ГКС показан сопутствующий прием препаратов кальция, витамина Д (профилактика остеопороза), ингибиторов протонной помпы, контроль уровня глюкозы крови.

При назначении иммуносупрессоров (АЗА, 6-МП, метотрексата) следует помнить, что их действие, обусловленное терапевтической концентрацией препарата в организме, развивается, в среднем, в течение 3 месяцев для тиопуринов и 1 месяца для метотрексатаlviii . В период терапии рекомендуется ежемесячный контроль уровня лейкоцитов.

Перед проведением биологической (антицитокиновой) терапии обязательной является консультация врача-фтизиатра и скрининг на туберкулез (квантифероновый тест, а при невозможности проведения – проба Манту, диаскин-тест). Строгое соблюдение доз и графика введенияlix является обязательным. Нерегулярное введение биологических препаратов повышает риск аллергических реакций и неэффективности лечения.

Терапия инфликсимабом (Ремикейд) проводится в стартовой дозе 5 мг/кг и включает индукционный курс из трех инфузий по схеме «0-2-6», т.е. с вторым введением препарата через 2 недели и третьим введением - через 6 недель после первой инфузии. Инфузии в рамках дальнейшей поддерживающей терапии проводятся каждые 8 недель. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг и сокращение срока введения до 6 недель для достижения эффекта.

Индукционный курс адалимумаба (Хумира) включает подкожные введения в дозе 160 мг, а затем в дозе 80 мг через 2 недели. Дальнейшие введения (в рамках поддерживающей терапии) – выполняются с 4 недели от начала лечения по 40 мг подкожно каждые 2 недели.

Биологическую (антицитокиновую) терапию для большей эффективности необходимо сочетать с иммуносупрессивной (азатиоприн) терапиейlx . Проведение хирургического вмешательства на фоне терапии иммуносупрессорами и биологическими препаратами, как правило, не требует изменения противорецидивной терапии.

Профилактика оппортунистических инфекцийlxi

К факторам риска развития оппортунистических инфекций относятся:

Прием лекарственных средств: азатиоприн, внутривенная гормональная терапия 2 мг/кг или перорально более 20 мг в день в течение более 2 недель, биологическая терапия;

Возраст старше 50 лет;

Сопутствующие заболевания: хронические заболевания легких, алкоголизм, органические

заболевания головного мозга, сахарный диабет.

В соответствие с Европейским консенсусом по профилактике, диагностике и лечению оппортунистических инфекций при ВЗК, такие пациенты подлежат обязательной вакцинопрофилактике. Необходимым минимумом вакцинопрофилактики является:

Рекомбинантная вакцина против HBV;

Поливалентная инактивированная пневмококковая вакцина;

Трехвалентная инактивированная вакцина против вируса гриппа.

Для женщин до 26 лет, при отсутствии вируса на момент скрининга рекомендуется вакцинация от вируса папилломы человека.

5. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ КРОНА

Большинство пациентов с БК в течение жизни переносят хотя бы одно оперативное вмешательство на ЖКТ. Невозможность радикального излечения пациентов с БК нередко приводит к повторным резекциям, увеличивая риск синдрома короткой кишки. Современная тактика хирургического лечения БК направлена на выполнение ограниченных резекций, а при возможности – проведение органосохраняющих вмешательств (стриктуропластика, дилатация стриктур) lxii .

5.1. ПОКАЗАНИЯ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ БК

Показаниями к оперативному вмешательству при БК служат острые и хронические осложнения, а также неэффективность консервативной терапии и задержка физического развитияlxiii .5.1.1. Острые осложнения БК включают кишечное кровотечение, перфорацию кишки и токсическую дилатацию ободочной кишки.

При кишечном кровотечении экстренное хирургическое вмешательство показано при невозможности стабилизировать гемодинамику пациента, несмотря на переливания эритроцитарной массы и проведения интенсивной гемостатической терапииlxiv . Кишечное кровотечение констатируют при потере более 100 мл крови/сутки по данным объективных лабораторных методов (сцинтиграфия, определение гемоглобина в каловых массах гемоглобинцианидным методом) или при объеме каловых масс с визуально определяемой примесью крови более 800 мл/сутки. В подобных случаях выполняется резекция пораженного участка кишечника (с наложением анастомоза или без такового) с обязательной интраоперационной энтероили колоноскопией.lxv

Перфорация тонкой кишки в свободную брюшную полость является достаточно редким осложнением и обычно возникает либо дистальнее, либо проксимальнее участка кишки с наличием стриктуры. При выявлении угрожающих симптомов (перитонеальные симптомы, свободный газ в брюшной полости по данным обзорной R-графии) показано экстренное хирургическое вмешательство, которое в подобной ситуации может быть ограничено резекцией пораженного отдела с формированием анастомоза или стомыlxvi . В случае экстренной операции следует избегать формирования первичного анастомоза без протекции при помощи двуствольной илеостомыlxvii .

Перфорация толстой кишки при БК встречается крайне редко. Операцией выбора является субтотальная резекция ободочной кишки с формированием илеостомы.

Токсическая дилатация ободочной кишки является редким осложнением при БК и представляет собой не связанное с обструкцией расширение ободочной кишки до 6,0 см и более с явлениями интоксикации. К факторам риска токсической дилатации относятся гипокалиемия, гипомагниемия, подготовка кишки к колоноскопии при помощи осмотических слабительных и прием

антидиарейных препаратов. О развитии токсической дилатации свидетельствует внезапное сокращение частоту стула на фоне имевшейся диареи, вздутие живота, а также внезапное уменьшение или исчезновение болевого синдрома и нарастание симптомов интоксикации (нарастание тахикардии, снижение АД). Операцией выбора является субтотальная резекция ободочной кишки с одноствольной илеостомией.

5.1.2. Хронические осложнения включают стриктуры, инфильтрат брюшной полости, внутренние или наружные кишечные свищи и наличие неоплазииlxviii .

5.1.3. Неэффективность консервативной терапии и задержка физического развития

О неэффективности консервативной терапии свидетельствует наличие гормональной зависимости и резистентности (см. Раздел 2.2. Классификация БК). Проявлением неадекватной лекарственной терапии является также задержка физического развития, чаще всего возникающая при поражении верхних отделов ЖКТ.

5.2. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БК ТОНКОЙ КИШКИ И ИЛЕОЦЕКАЛЬНОЙ ЗОНЫ

Подобную локализация имеет приблизительно 1/3 всех пациентов с БК и часто осложняется

формированием стриктуры подвздошной кишки или илеоцекального клапана. Операцией выбора является резекция илеоцекального отдела с формированием илео-асцендоанастомозаlxix,lxx .

При выявлении стриктуры после первого курса консервативного лечения (т.е. применения ГКС) в качестве первого этапа лечения показана резекция пораженного участка кишки, а не повторный курс консервативной (гормональной) терапии.

При наличии активной БК с формированием абсцесса брюшной полости требуется назначение антибиотиков, а также дренирования абсцесса или резекции пораженного участка. Дренирование может осуществляться хирургическим путем или, в специализированных центрах и при наличии достаточной квалификации, - путем чрезкожного дренирования. Последний вариант может применяться только при отсутствии стриктуры пораженного участка, что определяет необходимость резекции пораженного отдела.

При наличии непротяженных стриктур тощей или подвздошной кишки, включая стриктуры анастомоза после предшествовавшей резекции, альтернативой резекции является выполнение стриктуропластики, позволяющей избежать обширных резекций тонкой кишки. Выполнение данного вмешательства возможно при длине стриктуры не более 10 см. Противопоказаниями к стриктуропластике служат наличие инфильтрата, абсцесса, злокачественных образований в стенке кишки или активное кровотечение и выраженное воспаление пораженного участка.

При отсутствии инфильтрата и абсцесса предпочтительней выполнение хирургического вмешательства на тонкой кишке и илео-цекальной зоне лапароскопическим способомlxxi,lxxii .

Одномоментное формирование двух анастомозов не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и частоты рецидива заболеванияlxxiii . Предпочтительной методикой формирования анастомоза на тонкой кишке является наложение аппаратного анастомоза по типу «бок- в-бок», что уменьшает вероятность его несостоятельностиlxxiv и последующего развития стриктуры.

5.3. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БК ТОЛСТОЙ КИШКИ

Ограниченное поражение толстой кишки при БК (менее трети толстой кишки) не требует

колэктомии. В этом случае можно ограничиться резекцией пораженного сегмента с формированием кишечного анастомоза в пределах здоровых тканейlxxv,lxxvi . При наличии поражения в восходящем

отделе ободочной кишки проксимальная граница резекции должна располагаться на уровне средних ободочных сосудов с сохранением последних. Правосторонняя гемиколэктомия показана при выявлении необратимых воспалительных процессов в восходящей и (или) поперечной ободочной кишке. В этой ситуации также возможно выполнение расширенной правосторонней гемиколэктомии. При левостороннем поражении выполняется резекция левых отделов с формированием колоректального анастомоза, а при вовлечении в воспалительный процесс также и поперечной ободочной кишки возможно формирование асцендоректального анастомоза.

При протяженной БК толстой кишки с тяжелыми клиническим проявлениями операцией выбора является субтотальная резекция ободочной кишки с наложением одноствольной илеостомы . Дистальную часть толстой кишки возможно не резецировать при условии отсутствия в ней выраженного воспаления и вывести на переднюю брюшную стенку в виде одноствольной сигмостомы, либо погрузить ушитый конец под тазовую брюшину.

Альтернативной операцией является колпроктэктомия с формированием концевой одноствольной илеостомы . Данное вмешательство выполняется только у пациентов с выраженной активностью воспалительного процесса в прямой кишке или тяжелыми перианальными проявлениями, поскольку делает невозможным дальнейшее восстановление анальной дефекации. При этом, по возможности, следует избегать брюшно-промежностной экстирпации в связи с крайне низкими репарационными возможностями и риском формирования обширных промежностных ран, которые в дальнейшем длительно заживают вторичным натяжением, что инвалидизирует больных и ограничивает их социальную активность.

При отсутствии тяжелых клинических проявлений у пациентов с тотальным поражением толстой кишки при минимальной активности воспалительных изменений в прямой кишке, адекватной функции держания кишечного содержимого и отсутствии перианальных поражений, операцией выбора является колэктомия с формированием илео-ректального анастомоза lxxvii .

Возможность формирования илео-анального резервуарного анастомоза (ИАРА) при БК толстой кишки является спорной в связи с высокой частотой осложнений и частым возникновением показаний к удалению резервуара. В то же время, средняя продолжительность жизни пациентов после формирования ИАРА без постоянной илеостомы достигает 10 лет, что имеет значение для молодых работоспособных пациентовlxxviii . Основные проблемы, угрожающие пациенту с ИАРА на фоне болезни Крона, это развитие перианальных поражений и болезни Крона тонкокишечного резервуара.

Операция «отключения» транхита кишечного содержимого по толстой кишке путем формирования двуствольной илеостомы или колостомы показана только у крайне истощенных пациентов и у беременных женщин. Данный вид хирургического лечения является временным. Учитывая, что при ЯК отключение пассажа по толстой кишки не является эффективным, необходимо проведение точной дифференциальной диагностики между БК толстой кишки и ЯК.

Все перечисленные хирургические вмешательства возможно безопасно выполнить с использованием лапароскопических технологийlxxix .

При выявлении непротяженной стриктуры толстой кишки возможно выполнение

эндоскопической дилатации lxxx , однако, данная манипуляция связана с более высоким риском рецидива заболевания по сравнению с резекцией пораженного участка кишечникаlxxxi,lxxxii . Выполнение

стриктуропластики при стриктурах толстой кишки не рекомендуется.

5.4. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БК С ПОРАЖЕНИЕМ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ

Вовлечение в воспалительный процесс участка кишечника проксимальнее терминального отдела подвздошной кишки часто приводит к формированию множественных стриктур и межкишечных свищей, что обусловливает неблагоприятный прогноз БК. В качестве хирургического лечения возможно формирование обходного анастомоза, стриктуропластика и резекция пораженного участка. Прибегать к формированию обходного тонкокишечного анастомоза следует лишь в исключительных случаях из-за высокого риска развития синдрома избыточного бактериального роста в отключенной части тонкой кишки и малигнизации. Обширные резекции способствуют формированию синдрома короткой тонкой кишкиlxxxiii . При наличии единичных или множественных

непротяженных стриктур операцией выбора может быть стриктуропластика в различных вариантахlxxxiv .

Стриктуры гастродуоденальной зоны (как правило, 12-перстной кишки) поддаются баллонной дилатации. Также эффективным является выполнение стриктуропластики.

5.5. ЛЕЧЕНИЕ БК С ПЕРИАНАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИlxxxv

Перианальные проявления развиваются у 26-54% больных, страдающих БКlxxxvi,lxxxvii , и чаще встречаются при поражении толстой кишки. Наиболее точными методами диагностики являются МРТ малого таза, местный осмотр под обезболиванием и, в условиях специализированного центра, УЗИ ректальным датчиком. Фистулография обладает меньшей точностью при диагностике перианальных свищей, чем МРТ.

Целью обследования при перианальных проявлениях БК является, в первую очередь, исключение острого гнойного процесса в параректальной области, требующего срочного хирургического лечения.

Подход к хирургическому вмешательству на перианальной области должен быть индивидуален для каждого пациентаlxxxviii,lxxxix .

Перианальные проявления при БК исключают возможность применения салицилатов для поддержания ремиссии и требуют назначения иммуносупрессоров (азатиоприн, 6-мекарптопурин,

метотрексат) и/или биологических препаратов (инфликсимаб, адалимумаб) в стандартных дозах. Перианальные проявления БК также требуют назначения метронидазола 0,75 г/сут и/или ципрофлоксацин 1 г/сутxc . Антибиотики назначаются длительно (до 6 мес. или до появления побочных эффектов). Местное применение стероидных препаратов и аминосалицилатов при параректальных свищах неэффективно. Эффективно подключение к терапии препаратов метронидазола в виде свечей и мазей.

При наличии трещин анального канала хирургическое вмешательство не рекомендуется, а отдается предпочтение вышеописанной консервативной терапии.

Простые свищи , не сопровождающиеся какими-либо симптомами, не требуют хирургического вмешательства. Показано динамическое наблюдение на фоне вышеописанной консервативной терапии. При наличии симптомов возможна ликвидация свища при помощи фистулотомииxci или его адекватное дренирование при помощи установки латексных дренажей-сетонов. Показанием к установке сетонов в большинстве случаев является вовлечение части сфинктера в свищевой ход. При отсутствии воспаления слизистой оболочки прямой кишки возможно выполнение низведения слизисто-мышечного лоскута прямой кишки с пластикой внутреннего свищевого отверстияxcii .

Лечение сложных свищей включает установку латексных дренажей-сетонов в комбинации с агрессивной медикаментозной терапией. Учитывая высокую эффективность биологической терапии при надлежащем дренировании сложных свищей оправдано раннее назначение инфликсимаба или адалимумаба. Тем не менее, сложные перианальные свищи, с высокой частотой приводящие к развитию гнойных осложнений, часто являются показанием к отключению пассажа по толстой кишке путем формирования двуствольной илеостомы.

Ректовагинальные свищи в большинстве случаев требуют хирургического вмешательства. Лишь в отдельных ситуациях при наличии низкого свища между прямой кишкой и преддверием влагалища возможно проведение только консервативного лечения. В остальных случаях показано оперативное лечение под прикрытием илеостомы. При наличии активного поражения прямой кишки адекватная противовоспалительная терапия до операции увеличивает эффективность вмешательства.

Наиболее неблагоприятным фактором, повышающим вероятность постоянной илеостомы или колостомы, является наличие стриктуры нижне-ампулярного отдела прямой кишки или стеноза анального канала . В большинстве случаев данные осложнения требуют выполнения проктэктомии или брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. В отдельных ситуациях, при отсутствии активного воспаления в вышележащих отделах кишечника, возможно бужирование стриктуры.

5.5. ПРОТИВОРЕЦИДИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БК

Даже при полном удалении всех макроскопически измененных отделов кишечника, хирургическое вмешательство не приводит к полному исцелению: в течение 5 лет клинически

значимый рецидив отмечается у 28-45% пациентов, а в течение 10 лет – у 36-61%, что диктует

необходимость продолжения противорецидивной терапии после операции по поводу БКxciii,xciv . К

факторам, достоверно повышающим риск послеоперационного рецидива, относятся: курение, две и более резекции кишки в анамнезе, протяженные резекции тонкой кишки в анамнезе (>50 см), перианальные поражения, пенетрирующий фенотипxcv .

В зависимости от сочетания факторов риска, а также от эффективности ранее проводившейся противорецидивной терапии пациенты после операции должны быть стратифицированы на группы с различным риском послеоперационного рецидива. В группе низкого риска рецидива БК целесообразно назначение месалазина (4 г) или сульфасалазина (4 г). Пациенты из группы промежуточного риска являются кандидатами на проведение терапии азатиоприном (2,5 мг/кг/сут) или 6-меркаптопурином (1,5 мг/кг/сут)xcvi . Пациентам с высоким риском рецидива целесообразно еще до проведения контрольного эндоскопического исследования начать курс биологической терапии анти-ФНО- препаратами (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол)xcvii .

Противорецидивную терапию рекомендуется начинать через 2 недели после оперативного вмешательства. Спустя 6-12 месяцев всем оперированным пациентам с БК показано проведение контрольного обследования, в первую очередь, эндоскопического. При невозможности визуализировать зону анастомоза следует констатировать наличие или отсутствие рецидива, основываясь на сочетании данных рентгенологического обследования (как правило, КТ) и неинвазивных маркеров воспаления – С-реактивного белка, фекального кальпротектина и др.

Таблица 5.5. Шкала эндоскопической активности послеоперационного рецидива болезни Крона по

Rutgeertsxcviii

При отсутствии признаков воспаления или обнаружении минимальных (i1 по шкале Rutgeerts) воспалительных изменений проводимая терапия должна быть продолжена. Наличие более выраженных воспалительных изменений (i2-i4) указывает на неэффективность проводимой терапии и должно служить показанием к усилению терапии: подключению иммуносупрессоров у пациентов, ранее их не получавших или к проведению биологической терапии адалимумабомxcix или инфликсимабомc у пациентов, находящихся на поддерживающей терапии азатиоприном/6- меркаптопурином. В дальнейшем, вне зависимости от характера течения заболевания и клинической манифестации БК, следует не реже раза в 1-3 года выполнять контрольное эндоскопическое исследование, следуя этому же алгоритму выбора противорецидивного средства (Рисунок 1)ci .

Рисунок 1. Алгоритм профилактики послеоперационного рецидива болезни Крона

Оценка риска послеоперационного рецидива болезни Крона:

Пенетрирующий фенотип

Перианальные поражения

Две и более резекции кишки в анамнезе

Резекция протяженного сегмента тонкой кишки в анамнезе (>50 см)

6. ПРОГНОЗ

Болезнь Крона характеризуется прогрессирующим поражением кишечника. На момент установления диагноза осложнения (стриктуры, свищи) обнаруживаются лишь у 10-20% больных, в то время как в течение 10 лет подобные осложнения развиваются у >90% пациентов. В течение 10 лет хирургическое вмешательство в связи с осложнениями и/или неэффективностью консервативной терапии выполняется у половины пациентов с БК, а у 35-60% в течение 10 лет после операции развивается рецидив заболевания. Гормональная зависимость при БК в течение 10 лет хотя бы раз констатируется у 30% больныхcii .

Прогностически неблагоприятными факторами при БК являются курение, дебют заболевания в детском возрасте, перианальные поражения, пенетрирующий фенотип заболевания и распространенное поражение тонкой кишки.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

i Гастроэнтерология. Национальное руководство / Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. ГЭОТАР Медиа, 2008. –

ii evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn"s disease: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn"s and Colitis (2010) 4, 7–27

iii OCEBM Levels of Evidence Working Group. "The Oxford 2011 Levels of Evidence". Oxford Centre for Evidence-Based

iv Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. Миклош, 2008.

v Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Löfberg R, Modigliani R, et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn"s disease. Gastroenterology 2002;122:512–30

vi Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005;19(Suppl A): 5–36

vii Cosnes J, Cattan S, Blain A, Beaugerie L, Carbonnel F, Parc R,et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn"s disease. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244–50

ix Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F Jr. Development of a Crohn"s disease activity index. National Cooperative Crohn"s Disease Study. Gastroenterology. 1976 Mar;70(3):439-44.

x Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. О проблеме системных проявлений воспалительных заболеваний кишечника. Фарматека. 2011. № 15. С. 44-49

xi Horsthuis K, Bipat S, Bennink RJ, Stoker J. Inflammatory bowel disease diagnosed with US, MR, scintigraphy, and CT: metaanalysis of prospective studies. Radiology 2008;247(1):64–79.

xii Чашкова Е.Ю., Владимирова А.А., Неустроев В.Г. и др. Воспалительные заболевания толстой кишки - аспекты диагностики. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 2011. № 4-2. С. 209-221

xiii Воробьев Г.И., Орлова Л.П., Самсонова Т.В., Капуллер Л.Л., Михайлова Т.Л., Халиф И.Л. Возможности ультразвукового исследования в диагностике болезни крона. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2010. № 1. С.

xiv Issa M, Ananthakrishnan AN, Binion DG. Clostridium difficile and inflammatory bowel disease. Inflamm

Bowel Dis. 2008; 14:1432-42

xv Nguyen GC, Kaplan GG, Harris ML et al. A national survey of the prevalence and impact of Clostridium difficile infection among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol. 2008; 103: 1443-50

xvi Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P et al. the risk of retention of the capsule endoscope in patients with known or suspected Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 2218-22

xvii Spada C, Riccioni ME, Costamagna G. Patients with known small bowel stricture or with symptoms of small

bowel obstruction secondary to Crohn’s disease should not perform video capsule endoscopy without previously tested for small bowel patency. Am J Gastroenterol. 2007; 102:1542-3

xviii Spada C, Shah SK, Riccioni ME et al. Video capsule endoscopy in patients with known or suspected small bowel stricture previously tested with the dissolving patency capsule. J Clin Gastroenterol. 2007; 42:576-82.

xix Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 1989;170:2-6.

xx Тертычный АС, Андреев АИ, Гебоэс К. Современные подходы к морфологической диагностике воспалительных заболеваний кишечника на материале эндоскопических биопсий. Архив патологии. 2011; Т.73; №1: 40-47

xxi American Gastroenterological Association medical position statement: guidelines for the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 1999;116(6):1461–3

xxii Корнеева О.И., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. Т. 17. № 3. С. 65-71.

xxiii Голованчикова В.М., Шифрин О.С., Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению хронических воспалительных заболеваний кишечника. Рос. мед. вести. 2009. Т. 14, № 3. С. 29–37

xxiv Gert Van Assche, Axel Dignass, Julian Panes et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn"s disease: Current management. Journal of Crohn"s and Colitis (2010) 4, 28–58

xxv Carter MJ, Lobo AJ, Travis SP. IBD Section, British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004;53(Suppl 5):V1–V16.

xxvi Simms L, Steinhart AH. Budesonide for maintenance of remission in Crohn"s disease. Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002913.

Болезнь Крона - это пожизненное и хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кишечника, потенциально влияющее на любую часть желудочно-кишечного тракта от рта до ануса. Подобно неспецифическому язвенному колиту, другому основному воспалительному заболеванию кишечника, болезнь Крона чаще всего проявляется во втором и третьем десятилетии, но начало заболевания может происходить в любом возрасте. У 25% всех пациентов болезнь Крона начинается до 18 лет.

Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит являются наиболее часто диагностируемыми воспалительными заболеваниями кишечника. Хотя точный этиопатогенез болезни Крона до конца не определён, было выявлено несколько иммунологических, генетических и экологических факторов, способствующих заболеванию. Основная причина, по всей видимости, относится к дисбалансу между толерантностью к комменсальной кишечной микробиоте, пищевым антигенам и иммунным ответам на патогены. Таким образом, воспаление слизистой оболочки, наблюдаемое при болезни Крона, запускается у генетически предрасположенных людей с помощью нерегулярных врожденных и адаптивных иммунных реакций.

В последнее время в метаанализе исследований ассоциации генома количество локусов риска для воспалительных заболеваний кишечника было увеличено до 163; из которых 110 связаны как с болезнью Крона, так и с язвенным колитом. Среди наиболее важных генов восприимчивости для болезни Крона - рецептор NOD2, гены аутофагии ATG16L1 и IRGM и транскрипционный фактор XBP1. Кроме того, было показано, что мутации в IL-10 и в рецепторе IL-10 вызывают моногенетическое восаление кишечника с тяжелым трудноразрешимым энтероколитом у младенцев.

Из-за роста заболеваемости в промышленно развитых странах считается, что факторы окружающей среды, такие как западная диета, способствуют развитию болезней. Исследования взаимодействия микробиоты кишечника выявили корреляцию между ответами на микобактериальные инфекции и восприимчивость человека к воспалениюкишеяника. Также предполагается, что аутоиммунитет является еще одним важным фактором патогенеза.

Диагностические критерии

Болезнь Крона - это, в основном, клинический диагноз, основанный на истории болезни пациента и его исследовании и подтвержденный лабораторными, серологическими, рентгенологическими, эндоскопическими и гистологическими данными. Никаких патогномоничных (характерных) маркеров для болезни Крона не существует, поскольку любые данные (например, гранулемы в биопсии) также могут быть обнаружены при других заболеваниях.

Наиболее важные диагностические критерии болезни Крона.

Симптомы - должны присутствовать в течение 4-6 недель

Диарея с кровью и/или слизью
Ночная диарея
Явное или скрытое ректальное кровотечение
Боль в животе
Потеря веса
Задержка полового созревания, задержка роста (у детей и подростков)
Семейная история воспалительных заболеваний кишечника (родственники первой степени у пациентов с болезнью Крона имеют 10-15-кратный риск возникновения заболевания)
Симптомы, вызывающие подозрение на внеуниверсальные проявления болезни Крона (суставы, глаза, кожа)

Физическое обследование

Абдоминальные массы - пальпируемые образования в брюшной полости (возможная илеоцекальная инфильтрация или абсцесс)
Перианальные заболевания (трещины, фистулы, абсцессы)
Афтозный стоматит
Орофациальный гранулематоз
Внеуниверсальные признаки (боль в суставах, отек, покраснение или жесткость, узловатая эритема, покраснение глаз). Экстрагинальные проявления, такие как: периферический артрит, анкилозирующий спондилит, увеит и узловатая эритема, выявляются почти у половины пациентов.

Лабораторные данные

Повышенный С-реактивный белок
Повышенная скорость оседания эритроцитов
малокровие
Дефицит железа (низкий ферритин)
Дефицит витамина В12
Тромбоцитоз
Гипоальбуминемия
Повышенный фекальный кальпротектин
Антитела к пекарским дрожжам Saccharomyces cerevisiae (ASCA) (антитела к сахаромицетам)

Радиологическая и эндоскопическая диагностика

Ультразвуковое исследование трансабдоминальной области часто является первым методом визуализации, используемым для определения утолщения стенки кишечника и брыжеечного лимфаденита. У всех пациентов должна выполняться колоноскопия с интубацией конечной подвздошной кишки и гастродуоденоскопия. В отличие от неспецифического язвенного колита, связанные с болезнью Крона поражения тканей не ограничиваются толстой кишкой, а могут быть обнаружены во всем пищеварительном тракте, часто с участием конечной подвздошной кишки и слепой кишки. Полное и адекватное исследование тонкой кишки должно проводиться с помощью не излучающих методов, таких как магниторезонансная энтерография, которая также может обнаруживать внемагистральное распространение воспаления и осложнения (препятствия, фистулы, абсцессы).

Лабораторные и серологические маркеры

Основные лабораторные данные болезни Крона не являются маркерами, специфичными для болезни. Что касается неинвазивных процедур, наиболее изученными маркерами являются C-реактивный белок, а также фекальный кальпротектин и лактоферрин. Они могут указывать на активное заболевание и могут прогнозировать рецидив, но являются неспецифическими маркерами воспаления. Наиболее часто изучаемыми серологическими маркерами при воспалении кишечника являются антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) и антинейтрофильные цитоплазматические антитела - АНЦА. Распространенность ASCA при болезни Крона колеблется между 45 и 60%, однако также может достигать 15% и при язвенном колите.

Положительность ASCA и отрицательный тест на АНЦА или антитела к b-клеткам поджелудочной железы показывают, что болезнь Крона более вероятна, чем неспецифический язвенный колит. Для комбинаций АНЦА отрицательный, а ASCA положительный и и АНЦА положительный, а ASCA отрицательный достигается специфичность 92-97% при болезни Крона и 81-98% для язвенного колита соответственно.

Классификация болезни Крона

Болезнь Крона может быть классифицирована в соответствии с Монреальской классификацией относительно возраста начала заболевания, локализации заболевания и симптомов. Монреальская классификация используется главным образом в исследованиях, но имеет некоторые двусмысленности: не существует консенсуса относительно того, является ли микроскопическое воспаление в макроскопически нормальной слизистой оболочке болезненным проявлением и является ли подвздошное заболевание с ограниченным вовлечением слепой кишки в L1 или L3. Педиатрическая модификация Монреальской классификации, Парижская классификация, пытается преодолеть эти проблемы. У 5-10% пациентов с воспалительным заболеванием кишечника и при поражении только толстой кишки не может быть поставлен конкретный диагноз болезнь Крона или язвенный колит. Для этих конкретных случаев используется термин неклассифицированное воспалительное заболевание кишечника.

Показатели активности болезни

Активность заболевания может быть определена как легкая, умеренная и тяжелая, даже если нет точной классификации самого заболевания. Чаще всего при оценке используется индекс активности болезни Крона (CDAI), но большинство врачей считают CDAI слишком сложным для клинической практики. Этот индекс представляет собой балльную оценку и включает в себя восемь пунктов, а именно: частота стула, боль в животе, общее состояние здоровья, наличие осложнений и абдоминальной массы, гематокрит, потеря веса.

В отличие от CDAI, индекс Харви-Брэдшоу состоит только из клинических параметров: общего состояния здоровья, боли в животе, количества жидкого стула, абдоминальной массы и осложнений с одной балльной точкой для каждого положительного параметра. Для педиатрии был разработан детский индекс активности болезни Крона (PCDAI).

Для цитирования: Европейский консенсус по лечению болезни Крона. Перевод и комментарий проф. Е.А. Белоусовой // РМЖ. 2012. №15. С. 741

Полное название этого документа - «Основанный на доказательствах Европейский консенсус по диагностике и лечению болезни Крона». Болезнь Крона (БК) - хроническое заболевание, характеризующееся сегментарным трансмуральным гранулематозным воспалением, поражающим разные зоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Заболевание возникает при взаимодействии генетических и предрасполагающих факторов, преобладает в развитых странах и имеет четкий градиент заболеваемости с севера на юг с более высокими показателями в северных регионах, однако в последнее время отмечается отчетливая тенденция к росту заболеваемости БК в южных странах Европы. Этиология БК до сих пор неизвестна, поэтому этиотропное лечение в настоящее время отсутствует.

Консенсус по диагностике и лечению БК был принят Европейской организацией по изучению болезни Крона и язвенного колита (European Crohn’s Colitis Organisation (ECCO)) в Праге 23 сентября 2004 г. . ЕССО - это организация ведущих европейских специалистов по воспалительным заболеваниям кишечника из 32 стран, которая была основана в 2001 г.
В 2010 г. был опубликован новый пересмотр Европейского консенсуса с включением в него дополнительных положений с учетом результатов последних клинических исследований . Консенсус не заменяет собой соответствующие руководства в разных странах. Его цель - выработать и обосновать общую точку зрения на ведение больных БК с учетом всех возможных вариантов и сложностей этого заболевания и продвигать общую позицию в страны Европы. Он состоит из трех частей и 14 разделов.
Первая часть включает цели и методы достижения консенсуса, а также 4 раздела с основными определениями, методами диагностики и классификацией БК.
Вторая часть (3 раздела) посвящена лечению больных БК, включая медикаментозное лечение в активной фазе, поддержание медикаментозно индуцированной ремиссии и хирургическое лечение.
Третья часть (7 разделов) - это ведение больных БК в специфических ситуациях, таких как послеоперационные рецидивы, свищевая форма БК, БК у детей, БК у беременных, внекишечные проявления, альтернативные методы лечения и психосоматические особенности.
Разделы состоят из ряда положений (ЕССО statements), каждое из которых основано на определенном уровне доказательности (обоснованности) и отражает ту или иную степень рекомендаций.
Для работы над консенсусом были сформированы рабочие группы во главе с председателями, функции которых заключались в разработке вопросов по всем 14 разделам и составлении литературных обзоров из базы Medline и Cochrane. Схема принятия консенсуса включала ответы участников конференции на предложенные вопросы в соответствии с их клиническим опытом по всем разделам, анализ литературы, принятие временных положений внутри рабочих групп, а затем - и окончательных положений на общей конференции. Все положения принимались при согласии 80% участников (всего 64 участника из 22 стран). Доказательная база и степень рекомендаций основаны на полном анализе данных клинических испытаний Medline и Cochrane и разделены по уровню доказательности в соответствии с Оксфордскими критериями (табл. 1). Для тех положений, доказательная база которых была недостаточна, решение принималось экспертами в соответствии с их опытом.
В настоящей публикации приводится адаптированное изложение лишь одной части консенсуса (раздел 5), касающейся медикаментозного лечения неосложненной активной БК (с некоторыми комментариями). Сюда не вошли положения о лечении стероидозависимых форм заболевания и поддержании ремиссии. Предварительно будут приведены только те положения и определения ЕССО из предыдущих разделов, без которых невозможно понимание принципов лечения.
Раздел 1. Основные определения
1.1.1. Активная болезнь
Следует иметь в виду, что понятие «активность» при БК в российской терминологии соответствует понятию «тяжесть заболевания». В большинстве стран и в большей части клинических исследований для оценки клинической активности (тяжести) БК используется «индекс активности БК» (Crohn’s disease activity index-CDAI или индекс Беста). При расчете индекса учитываются только клинические (но не эндоскопические) критерии. CDAI <150 баллов расценивается как ремиссия БК, индекс более 150 баллов - как активная болезнь с разделением на низкую (150-220 баллов), умеренную (220-450) и высокую (более 450) активность [комментарий Е.А. Белоусовой]. В Европейском консенсусе приняты термины: легкая, умеренная и выраженная (тяжелая) активность, что в основном соответствует градации по CDAI. Однако в настоящее время есть тенденция использовать для оценки активности уровень С-реактивного белка (СРБ) >10 мг/л в дополнение к CDAI, что нашло отражение в консенсусе, т.е. в соответствии с консенсусом степень клинической активности определяется как уровень CDAI + повышение уровня СРБ.
1.1.2. Ремиссия
Общепринятым считается определение ремиссии БК при уровне CDAI, равном или менее 150 баллов.
1.1.3. Ответ на лечение
Положительный ответ на лечение определяется как снижение CDAI на 100 или более пунктов по сравнению с исходным.
1.1.4. Рецидив
Появление симптомов заболевания у больных БК в стадии клинической ремиссии, спонтанной или медикаментозной.
1.1.5. Ранний рецидив
Рецидив, возникший менее чем через 3 мес. после медикаментозно достигнутой ремиссии.
1.1.6. Характер рецидивирования
Рецидивы могут быть нечастыми (1 раз в год или реже), частыми (2 и более раз в год), может быть непрерывное течение заболевания с постоянным персистированием симптомов без периодов ремиссии.
1.1.7. Стероидорефрактерность
(стероидорезистентность)
Сохранение активности заболевания при приеме преднизолона 0,75 мг/кг/сут. в течение 4 нед.
1.1.8. Стероидозависимость:
а) невозможность уменьшить дозу кортикостероидов ниже дозы, эквивалентной 10 мг преднизолона в сутки в течение 3 мес. от начала лечения, т.к. при этом усиливаются симптомы активности болезни
или
б) возникновение рецидива болезни в течение 3 мес. после окончания лечения кортикостероидами.
Хотя эти временные интервалы (3 мес.) достаточно произвольны, тем не менее они могут быть использованы как руководство к действию в клинической практике. При лечении кортикостероидами основная цель заключается в индукции ремиссии и в полном отказе от них при достижении клинического ответа, т.е. в поддержании бесстероидной ремиссии. Оценка стероидорезистентности или стероидозависимости делается после тщательного исключения специфических осложнений заболевания.
1.1.12. Локализованная БК
Поражение кишечника менее 30 см, обычно при терминальном илеите.
1.1.13. Распространенная БК
Поражение кишечника более 100 см непрерывно или длина нескольких пораженных участков в сумме.
1.1.14. Новый пациент
Пациент с первыми проявлениями БК или пациент через короткий промежуток после установления диагноза без предшествующей терапии.
Раздел 5. Медикаментозное
лечение активной БК
5.1. Выбор тактики лечения при активной БК зависит от многих факторов, прежде всего от степени активности заболевания, локализации процесса и характера течения. Кроме того, учитываются соотношение между ожидаемой эффективностью препарата и возможностью побочных эффектов, зона действия препарата [имеется в виду место высвобождения топических препаратов, таких как будесонид, разные галенические формы лекарственных средств - таблетки, клизмы, свечи и т.д., 5-АСК с разным составом защитного покрытия. - Прим. Е.А. Белоусовой], ответ на предыдущую терапию (особенно при стероидорезистентности и стероидозависимости), наличие внекишечных проявлений БК, требующих системной терапии, наличие и характер осложнений. Желательно участие пациента в выборе метода лечения. При легком течении БК возможен отказ от терапии. По данным систематических обзоров, в среднем у 18% больных с легким течением ремиссия наступает при применении плацебо.
Второй пересмотр рекомендаций лечения БК включал следующие основные дополнения (в тексте положений выделены жирным шрифтом):
. рекомендуется раннее назначение иммуносупрессоров: азатиоприна/меркаптопурина или метотрексата в комбинации с кортикостероидами или без них при среднетяжелой БК с локализацией в илеоцекальной области;
. лечение препаратами биологического ряда (анти-ФНО - адалимумаб, инфликсимаб) может считаться альтернативой для больных с объективными признаками активной БК, у которых сформировалась стероидорезистентность, стероидозависимость или непереносимость стероидов;
. были уточнены и расширены показания для анти-ФНО препаратов. Их назначение в комбинации с иммуносупрессорами или без них показано больным БК любой локализации с высокой активностью и часто рецидивирующим течением. В предыдущей редакции антицитокиновая терапия рекомендовалась лишь в случае отсутствия ответа на предыдущее лечение, включая иммуносупрессоры. Дополнения указывают на одинаковую эффективность и профиль безопасности всех доступных анти-ФНО препаратов для лечения просветной формы БК, в связи с чем выбор препарата определяется стоимостью, предпочтениями больного и национальными рекомендациями;
. в некоторых положениях снизились уровень доказательности и степень рекомендаций.
5.2. Лечение в зависимости
от локализации и активности БК
5.2.1. Лечение БК илеоцекальной локализации с низкой активностью (легкого течения)

Положение ЕССО 5А не претерпело изменений
У таких пациентов предпочтительно лечение будесонидом в дозе 9 мг/сут. [УД 2а, СР В]. Эффективность месалазина ограничена [УД 1а, СР В]. Антибиотики не рекомендуются [УД 1b, СР А]. В некоторых случаях пациенты могут не получать лечения [УД 5, СР D].
5.2.2. Лечение БК илеоцекальной локализации с умеренной активностью (средней тяжести)

Положение ЕССО 5В в первой редакции
При БК илеоцекальной локализации с умеренной активностью препаратами выбора являются будесонид в дозе 9 мг/сут. [УД 1а, СР А] или системные кортикостероиды [УД 1а, СР А]. Антибиотики могут быть добавлены в случае возможных септических осложнений [УД 5, СР D].

Положение ЕССО 5В в новой редакции
При БК илеоцекальной локализации с умеренной активностью препаратами выбора являются будесонид в дозе 9 мг/сут. [УД 1а, СР А] или системные кортикостероиды [УД 1а, СР А]. Антибиотики могут быть добавлены в случае возможных септических осложнений [УД 5, СР D]. Целесообразно назначение иммуносупрессоров: азатиоприна/меркаптопурина или метотрексата в комбинации с кортикостероидами. Для больных с активной БК со стероидорезистентностью, стероидозависимостью или непереносимостью стероидов в качестве альтернативы следует рассматривать анти-ФНО препараты.
5.2.3. Лечение БК илеоцекальной локализации с высокой активностью (тяжелого течения)

Положение ЕССО 5С в первой редакции
Лечение БК илеоцекальной локализации с высокой активностью следует начинать с системных кортикостероидов [УД 1а, СР А]. Для пациентов с рецидивом заболевания следует добавить азатиоприн/6-меркаптопурин [УД 1а, СР В] или, в случае их непереносимости, метотрексат [УД 1а, СР В]. Назначение инфликсимаба рассматривается дополнительно при стероидорезистентности или рефрактерности к иммуномодуляторам или при их непереносимости [УД 1b, СР А]. В то же время рассматриваются и обсуждаются хирургические методы лечения.

Положение ЕССО 5С в новой редакции
Лечение БК илеоцекальной локализации с высокой активностью при первой атаке следует начинать с системных кортикостероидов [УД 1а, СР А]. Для пациентов с рецидивом заболевания показаны анти-ФНО препараты [УД 1а, СР В для инфликсимаба] в комбинации с иммуносупрессорами (азатиоприн/6-меркаптопурин или, в случае их непереносимости, метотрексат) или без них. Для некоторых пациентов с редким рецидивированием заболевания допустимы повторные курсы кортикостероидной терапии в сочетании с иммуносупрессорами. В то же время должна быть принята во внимание и обсуждена возможность хирургического лечения [УД 5, СР D].
5.2 4. Лечение БК c локализацией в толстой кишке

Положение ЕССО 5D в первой редакции
При БК толстой кишки может быть назначен сульфасалазин (только в случае низкой активности) [УД 1b, СР А] или системные кортикостероиды [УД 1а, СР А]. В случае рецидива заболевания следует добавить азатиоприн/6-меркаптопурин [УД 1а, СР В] или, при их непереносимости, метотрексат [УД 1а, СР В]. Назначение инфликсимаба рассматривается дополнительно при стероидорезистентности или рефрактерности к иммуномодуляторам или при их непереносимости [УД 1b, СР В]. В то же время рассматриваются и обсуждаются хирургические методы лечения. Местное лечение назначается при дистальной локализации БК [УД 5, СР D].

Положение ЕССО 5D в новой редакции (изменения аналогичны таковым в положении 5С)
При БК толстой кишки может быть назначен сульфасалазин (только в случае низкой активности) [УД 1b, СР А] или системные кортикостероиды [УД 1а, СР А]. Для пациентов с рецидивом заболевания показаны анти-ФНО препараты [УД 1а, СР В для инфликсимаба] в комбинации с иммуносупрессорами (азатиоприн/6-меркаптопурин или, в случае их непереносимости, метотрексат) или без них. Для некоторых пациентов с редким рецидивированием заболевания допустимы повторные курсы кортикостероидной терапии в сочетании с иммуносупрессорами. До назначения иммуносупрессоров или анти-ФНО следует обсудить возможность хирургического лечения [УД 5, СР D].
5.2.5. Распространенная БК тонкокишечной
локализации

Положение ЕССО 5Е в первой редакции
При распространенной тонкокишечной локализации БК в случае умеренной или высокой активности назначаются системные кортикостероиды [УД 1а, СР В]. Рекомендуется азатиоприн/6-меркаптопурин или (в случае их непереносимости или резистентности к ним) метотрексат [УД 1b, СР В]. Одновременно рекомендуется нутритивная поддержка [УД 4, СР С]. Лечение инфликсимабом рассматривается дополнительно, если нет ответа на предыдущую терапию [УД 1b, СР В]. Обсуждаются хирургические методы лечения.

Положение ЕССО 5Е в новой редакции
При распространенной тонкокишечной локализации БК в случае умеренной или высокой активности назначаются системные кортикостероиды и тиопурины или метотрексат [УД 5, СР D]. Для пациентов с рецидивом заболевания показаны анти-ФНО препараты в комбинации с азатиоприном или без него [УД 5, СР D]. Одновременно рекомендуется нутритивная поддержка [УД 4, СР С]. Обсуждаются хирургические методы лечения на ранних стадиях.

Положение ЕССО 5F (дополнительно к 5Е)
Пациентам с клиническими признаками плохого прогноза заболевания рекомендуется раннее назначение тиопуринов, метотрексата и/или анти-ФНО препаратов [УД 5, СР D].

Обращает на себя внимание, что в новой редакции этого положения снижены уровень доказательности и степень рекомендаций.
5.2.6 . Лечение БК пищевода и гастродуоденальной зоны

Положение ЕССО 5G не претерпело изменений (в связи с дополнительным положением к предыдущему разделу изменилась нумерация - в первой редакции это положение 5F)
У пациентов с поражением пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки наиболее успешно назначение ингибиторов протонной помпы [УД 5, СР D], при необходимости - в сочетании с системными кортикостероидами [УД 4, СР С] и азатиоприном/6-меркаптопурином или (в случае их непереносимости) метотрексатом [УД 4, СР D]. Инфликсимаб рассматривается как альтернатива при рефрактерности к другим видам лечения. При симптомах непроходимости показаны дилатационные и хирургические методы лечения [УД 4, СР С].
5.3. Лечение в зависимости от характера
течения БК
5.3.1. Лечение рецидива в сравнении с новыми случаями (впервые выявленной нелеченной БК - см. определение)
Лечение рецидива лучше всего начинать с той же схемы, которая оказала действие в первый раз, но должны приниматься во внимание и другие факторы: мнение пациента (по поводу побочных эффектов, необходимости достижения быстрого результата, комфортности и т.д.), время наступления рецидива, частота рецидивов, фоновая терапия (например, если рецидив возникает во время приема азатиоприна), приверженность пациента к терапии.
5.3.2. Лечение раннего рецидива БК
Пациентам с ранним рецидивом БК (<3 мес.) лечение лучше всего начинать с иммуномодуляторов. При среднетяжелом или тяжелом рецидиве рассматривается вопрос об анти-ФНО терапии, т.к. инфликсимаб более эффективен, чем азатиоприн при коротком анамнезе заболевания (менее 2 лет) и у нелеченных пациентов. Имеется достаточно оснований для использования комбинированной терапии азатиоприном и анти-ФНО. Все анти-ФНО препараты более эффективны на ранних стадиях.
5.3.3. Лечение стероидорефрактерной БК

Положение ЕССО 5I в первой редакции
При стероидорефрактерной БК назначаются азатиоприн/6-меркаптопурин [УД 1а, СР В], в случае их непереносимости или неэффективности - метотрексат [УД 1b, СР В]. При недостаточном эффекте иммуномодуляторов или если требуется быстрый ответ, при отсутствии септических осложнений дополнительно показан инфликсимаб [УД 1b, СР В], обсуждается хирургическое лечение.

Положение ЕССО 5Н в новой редакции (в первой редакции имело нумерацию 5I)
При стероидорефрактерной БК рекомендуется назначать анти-ФНО терапию в сочетании с тиопуринами или метотрексатом или без них [УД 1а, СР В для инфликсимаба]. Принимается во внимание и обсуждается возможность хирургического лечения.
5.4.4. Стратегия ингибирования фактора некроза опухоли (анти-ФНО терапия)
В этот раздел включены дополнительные новые положения.

Положение ЕССО 5I
Все анти-ФНО препараты демонстрируют одинаковую эффективность и профиль безопасности, в связи с чем выбор препарата определяется стоимостью, предпочтениями больного и национальными рекомендациями.

Положение ЕССО 5J новое
Потеря ответа на анти-ФНО терапию может привести к нарастанию активности заболевания, осложнениям и обсуждению вопроса о хирургическом лечении [УД 5, СР D]. Прежде чем перейти на лечение другим анти-ФНО, рекомендуется сократить промежутки между введениями и/или увеличить дозу первоначального препарата [УД 5, СР D]. Применение нового анти-ФНО средства эффективно [УД 1в, СР А], но уменьшает возможности лечебного маневра в будущем. Третий анти-ФНО агент может быть эффективен, но ответ отмечается не у всех пациентов [УД 3, СР С], поэтому обсуждаются возможности хирургического лечения. Отсутствие ответа на анти-ФНО терапию определяется в течение 12 нед. [УД 3, СР С].

Положение ЕССО 5К новое
При использовании анти-ФНО препаратов следует учесть вероятность развития оппортунистических инфекций, включая туберкулез и грибковое поражение. В случае повышения температуры, появления кашля или других неожиданных симптомов следует прежде всего обследовать больного на наличие указанных инфекций [УД 5, СР D].
Комментарии
Аминосалицилаты
С применения препаратов 5-АСК - месалазина и сульфасалазина традиционно начинают лечение легких и среднетяжелых форм БК. В случае недостаточной эффективности аминосалицилатов назначают метронидазол и/или ципрофлоксацин и лишь при отсутствии адекватного терапевтического ответа применяют кортикостероиды. Эта практика ошибочна. Она обусловлена тем, что хорошо известную, доказанную эффективность аминосалицилатов при язвенном колите автоматически экстраполируют на БК. Однако в положениях 5А и 5В первого консенсуса ЕССО обращено внимание на недостаточную эффективность месалазина при легком и среднетяжелом течении БК и приоритетном назначении будесонида. Позже, в 2011 г., появилось исследование Tromm c соавт., в котором была показана почти равная эффективность 9 мг будесонида и 4,5 г месалазина в таблетках при легком и среднетяжелом течении БК илеоцекальной локализации . Эти результаты появились позже второго пересмотра рекомендаций ЕССО и в Консенсусе не обсуждались. Тем не менее указанные данные были учтены в Российских рекомендациях по лечению БК в 2012 г., где оба препарата указаны с одинаковой эффективностью при легком течении БК илеоцекальной локализации.
Что касается сульфасалазина, то он, так же как и месалазин, проявляет низкую активность при БК в отличие от язвенного колита. Положительный результат лечения сульфасалазином был получен лишь у больных БК с преимущественным поражением толстой кишки (что объясняется его непосредственной активацией ферментами толстокишечной флоры) и только при легком течении заболевания (положение ЕССО 5D).
Определенные особенности имеет один из препаратов месалазина - Пентаса®. Этот препарат имеет микрогранулированную структуру и этилцеллюлозную оболочку, растворение которой не зависит от уровня рН в ЖКТ. Это обеспечивает медленное, постепенное и равномерное освобождение 5-АСК на всем протяжении кишечной трубки - от двенадцатиперстной до толстой кишки и постоянную концентрацию препарата в разных отделах кишечника. Эти качества отличают Пентасу® от других препаратов месалазина и позволяют применять ее целенаправленно у больных БК с высоким тонкокишечным поражением. Однако такой подход не нашел отражения в Европейском консенсусе, возможно, вследствие недостаточного количества контролируемых исследований. В положении ЕССО 5Е речь идет только о распространенных тонкокишечных формах БК, которые протекают очень тяжело и требуют, прежде всего, назначения системных стероидов. Пункта о лечении локализованной тонкокишечной формы БК в консенсусе нет, однако именно она является показанием для назначения Пентасы®.
Топические стероиды
Следующее замечание касается использования топических стероидов (будесонида). В положениях 5А и 5В четко указано, что будесонид является препаратом выбора при лечении как легких, так и среднетяжелых форм БК (т.е. при низкой и умеренной клинической активности), но это касается локализации процесса только в илеоцекальной зоне, т.к. высвобождение препарата происходит именно в этих отделах кишечника. Одна из распространенных ошибок практических врачей заключается в том, что будесонид используется при любой локализации БК в кишечнике, без учета его фармакодинамики, что приводит к негативным результатам лечения и неправильной оценке эффективности препарата.
Топические стероиды появились в клинической практике как безопасная альтернатива системным кортикостероидам. Это гормоны местного действия, создающие высокую концентрацию препарата в очаге поражения (в кишке) и практически не имеющие побочных эффектов. Будесонид продемонстрировал активность такую же, как у системных кортикостероидов, отличаясь при этом лучшей переносимостью и меньшим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Отсутствие побочных эффектов, свойственных стероидам системного действия, обусловлено у будесонида низкой всасываемостью из просвета кишки в сочетании с высоким пресистемным метаболизмом и низкой системной биодоступностью. Привлекательные особенности будесонида делают возможным длительный прием препарата для купирования атаки БК без опасности развития побочных эффектов. Не рекомендуются топические стероиды при наличии системных внекишечных проявлений.
Системные глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды используются в терапии воспалительных заболеваний кишечника уже в течение 50 лет и традиционно являются препаратами первой линии при большинстве форм БК, что отражено почти во всех положениях консенсуса, кроме положения 5А. По этим препаратам имеются самая обширная база доказательств высокого уровня и самый высокий уровень рекомендаций. Даже в случаях легкого течения БК толстой кишки при неэффективности сульфасалазина рекомендуются системные стероиды (положение 5D). При наличии системных внекишечных проявлений стероиды также являются препаратами выбора. Тем не менее у 30-50% пациентов БК развиваются стероидорезистентность или стероидозависимость, что в сочетании с известными побочными эффектами лимитирует их применение. К сожалению, при очень высокой эффективности кортикостероиды не являются панацеей. Целесообразность их использования должна особенно хорошо взвешиваться при непрерывном течении БК и при рецидивах заболевания.
Иммуномодуляторы (иммуносупрессоры)
В России эти препараты используются недостаточно из-за отсутствия опыта и боязни побочных эффектов. В ЕССО консенсусе обращает на себя внимание широкое применение иммуномодуляторов (азатиоприна/меркаптопурина и метотрексата) (положения 5С-5I). Следует отметить, что иммуномодуляторы с высокой степенью доказательности не только проявили активность при развитии стероидозависимости или стероидорезистентности (УД 1а), но и рекомендуются при возникновении рецидива БК в случаях лечения предыдущей атаки кортикостероидами (положения 5С и 5D). В наибольшей степени это касается раннего рецидива (положение 5G), хотя в этих случаях степень доказательности и рекомендаций не очень высока и основана в большей степени на мнении экспертов (но это мнение большинства европейских экспертов). Одно из существенных дополнений - иммуносупрессор циклоспорин А не рассматривается в лечении БК.
Антибиотики
Несколько лет назад имелась тенденция включать антибактериальные препараты в спектр базисных средств для лечения БК. Это касалось нитроимидазолов (метронидазол) и фторхинолонов (ципрофлоксацин), поскольку именно по этим препаратам был проведен ряд клинических испытаний. Существовала даже точка зрения, что ципрофлоксацин может быть альтернативой системным стероидам при среднетяжелых формах БК. Однако доказательная база оказалась очень скромной, и положения консенсуса ясно свидетельствуют о том, что антибиотики не показали высокой эффективности в качестве базисных средств при лечении БК и рекомендуются только при угрозе развития или наличии септических осложнений.
Антитела к фактору некроза опухоли
В новой редакции Европейского консенсуса по лечению БК появился ряд новых положений и уточнений, касающихся прежде всего антицитокиновой терапии. Препараты антицитокинового ряда очень эффективны при лечении БК, но и они не лишены недостатков. В настоящее время для лечения БК зарегистрированы 3 анти-ФНО препарата: адалимумаб (Хумира®), инфликсимаб и цертолизумаб пегол. При почти равной клинической эффективности и безопасности препараты отличаются друг от друга структурой молекулы и соотношением человеческого и мышиного компонентов в ней. Молекула инфликсимаба содержит 25% мышиного белка и 75% человеческого IgG1. Молекула адалимумаба состоит полностью из человеческого белка. В структуре молекулы цертолизумаба пегола 5% мышиного белка, кроме того, за счет пегилированной матрицы (соединение с полиэтиленгликолем (ПЭГ)) препарат обладает пролонгированным действием.
Наибольший опыт накоплен при лечении инфликсимабом, препарат имеет высокую эффективность, поэтому в ряде положений уровень доказательности отмечен именно для него. В России инфликсимаб используется уже более 10 лет. Вместе с тем длительное применение инфликсимаба позволило выявить такой феномен, как потеря ответа на лечение. Это чаще всего связано с выработкой антител к самому препарату. Причина появления антител - наличие в молекуле инфликсимаба 25% чужеродного мышиного белка. В случае снижения ответа на лечение инфликсимабом рекомендуется исследовать в крови концентрацию препарата и уровень антител к нему. Если уровень антител невысокий, то рекомендуется увеличить дозу вдвое против стандартной, т.е. до 10 мг/кг и/или уменьшить интервалы между инфузиями препарата до 6-4 нед. против принятых 8 нед. В случае отсутствия ответа при изменении схемы лечения следует применять другой анти-ФНО агент - адалимумаб (Хумира®).
Эффективность адалимумаба (АДА) для индукции ремиссии была изучена в двух РКИ и двух открытых исследованиях (табл. 2). В РКИ препарат в 3 раза превышал эффективность плацебо. Индукционный курс включал две подкожные инъекции препарата на нулевой и на 2-й нед. Тяжесть заболевания и результаты оценивали на 4-й нед. лечения по индексу Беста (ИАБК) или по индексу Harvey Bradshaw. Все больные, включенные в исследования, имели среднетяжелое или тяжелое течение БК.
В исследование CLASSIC I были включены пациенты, не получавшие ранее ингибиторы ФНО. В этом исследовании впервые была показана способность АДА индуцировать ремиссию при БК, отработана оптимальная доза препарата (160 мг на нулевой и 80 мг на 2-й нед.), продемонстрировавшая достоверно более высокую частоту достижения ремиссии по сравнению с плацебо (табл. 2). В группе больных, получавших указанную дозу, на 4-й нед. у 50% было отмечено снижение ИАБК не менее, чем на 100 баллов, а у 59% - не менее, чем на 70 баллов, из них ремиссия была достигнута у 36% пациентов .
В исследовании GAIN была изучена эффективность АДА у больных с потерей ответа на инфликсимаб и у больных с непереносимостью инфликсимаба. У 52% больных на 4-й нед. показано снижение активности ИАБК не менее чем на 70 баллов, а у 38% - не менее чем на 100 баллов. В группе плацебо показатели составили 34 и 25% соответственно (p<0,05) .
Индукционная фаза исследования CHARM была открытой, в нее были включены пациенты, получавшие ранее инфликсимаб, и пациенты, никогда до этого не получавшие биологической терапии . АДА назначали в дозе 80 мг на нулевой и 40 мг на 2-й нед. (эти дозы подбирались до того, как стали известны результаты исследования CLASSIC I). Оценка эффективности для индукции ремиссии не было целью исследования, однако ответ на лечение (уменьшение ИАБК >70 баллов) на 4-й нед. позволял проводить дальнейшую стратификацию больных для последующей фазы поддерживающей терапии. По указанному критерию на лечение ответили более 60% больных.
В многоцентровом открытом исследовании CARE первичной конечной точкой было достижение ремиссии на 4 нед. (табл. 2) . Почти у половины включенных в исследование больных был отмечен неудачный предшествующий опыт лечения инфликсимабом. На 4 нед. частота ремиссии составила 43%. Среди больных, получавших ранее инфликсимаб, частота достижения ремиссии достоверно не отличалась (36%).
Отсутствие в молекуле адалимумаба мышиного компонента позволяет надеяться, что выработка антител к нему будет ограниченной, но пока достаточных данных для оценки этого факта нет. Адалимумаб вводится подкожно, что является его существенным преимуществом. В России препарат зарегистрирован для лечения БК с 2009 г. Первоначальный опыт применения в нескольких ведущих клиниках весьма позитивный. Адалимумаб и инфликсимаб зарегистрированы для лечения БК более чем в 80 странах мира. Что касается цертолизумаба, то в странах Евросоюза он пока не зарегистрирован, наибольший клинический опыт накоплен в Швейцарии. В России цертолизумаб появился в 2011 г., но опыта лечения пока нет.
Заключение
В данную публикацию не включены многие самостоятельные разделы Европейского консенсуса, в частности, раздел по лечению больных со стероидозависимостью, по поддержанию ремиссии, особенности терапии пациентов со свищевой формой БК. Публикуя данный консенсус, мы преследуем цель познакомить клиницистов с международной точкой зрения на ведение больных БК и показать, что традиционные терапевтические подходы в нашей стране не всегда правильны, т.к. не учитывают международный опыт и научную обоснованность применения лекарственных препаратов. Вместе с тем нельзя отрицать, что в России имеются свои особенности и свой опыт лечения, что уже учтено при разработке национальных рекомендаций. Следует отметить, что любой консенсус не является догмой и всегда имеет динамическое развитие по мере накопления опыта и научно обоснованных данных. Вероятно, через некоторое время появится третий пересмотр консенсуса ЕССО по БК, куда будут внесены дополнения и уточнения.

Литература
1. Stange E.F., Travis S.P.L., Vermeire S., Beglinger C. et al. European evidence based consensus on the diagnostic and management of Crohn’s disease: definitions and diagnostic // Gut. 2006. Vol. 55. (Suppl. 1). Р. 1-15.
2. Travis S.P.L., Stange E.F., Lemman M., Oresland T. et al. European evidence based consensus on the diagnostic and management of Crohn’s disease: current management // Gut. 2006. Vol. 55.(Suppl. 1). Р. 16-35.
3. www.gutjnl.com
4. Didnass A., Van Assche G., Lindsay J. et al. for the European Crohn’s Colitis Organisation - ECCO. The second European evidence based consensus on the diagnostic and management of Crohn’s disease: current management // JCC. 2010. Vol. 4. Р. 28-62.
5. Tromm A., Bulganic I., Tomsova E. et al. Budesinide 9 mg is at Least as Effective as Mesalazine 4,5 g in Patients with Midly to Moderately Active Crohn’s Desease // Gastroenterology. 2011. Vol. 140. Р. 425-434.
6. Hanauer S.B., Sandborn W.J., Rutgeerts P. et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn"s disease: The Classic-I Trial // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. Р. 323-332.
7. Sandborn W.J., Rutgeerts P., Enns R. et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: A randomized trial // Ann Intern Med. 2007. Vol. 146. Р. 829-838.
8. Colombel J., Sandborn W.J., Rutgeerts P. et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn"s disease: the CHARM trial // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. Р. 52-65.
9. Lofberg R., Louis E., Reinisch W. et al. Adalimumab effectiveness in TNF-antagonist-naive patients and in infliximab nonresponders with Crohn"s disease: results from the CARE study // Am J Gastroenterol. 2008. Vol. 103. P. 303.