Гипераммониемия может развиваться во всех случаях кроме. Гипераммониемия. Роль фолиевой кислоты

1. Аммиак превращается в мочевину только в печени, поэтому при заболеваниях печени (гепатиты, цирроз и др.) или наследственных дефектах ферментов обезвреживания аммиака наблюдается повышение содержания аммиака в крови (гипераммониемия), которое оказывает токсическое действие на организм.

Гипераммониемия сопровождается следующими симптомами:

Тошнота, рвота;

Головокружение, судороги;

Потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях).

Все перечисленные симптомы обусловлены действием аммиака на центральную нервную систему и прежде всего на головной мозг.

2. Механизмы токсического действия аммиака связаны с тем, что:

Аммиак вызывает снижение концентрации α-кетоглутарата, так как

сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:

Это вызывает угнетение ЦТК (гипоэнергетическое состояние) и обмена аминокислот (трансаминирования); высокие концентрации аммиака вызывают синтез глутамина из глутамата в нервной ткани:

снижение концентрации глутамата подавляет обмен аминокислот и синтез нейромедиаторов, в частности, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК),

основного тормозного медиатора:

Это нарушает проведение нервного импульса, вызывает судороги. Накопление глутамина в нервных клетках повышает осмотическое давление и, в больших концентрациях, может вызвать отек мозга;

В крови и цитозоле аммиак превращается в ион NH 4 +:

Накопление NH 4 + нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, что также влияет на проведение нервных импульсов.

3. Известно пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9.5). Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатите и некоторых других вирусных заболеваниях; так, например, вирус гриппа подавляет синтез карбамоилфосфатсинтетазы I.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации:

Аммиака;

Глутамина;

Аланина.

Диагностика различных типов гипераммониемии производится путем определения:

Метаболитов орнитинового цикла в крови и моче;

Активности фермента в биоптатах печени.

Основным диагностическим признаком служит повышение концентрации аммиака в крови. Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложненных заболеваний.

Для снижения концентрации NH 3 в крови и облегчения состояния больных рекомендуется:

Малобелковая диета;

Введение метаболитов орнитинового цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), которые стимулируют выведение аммиака в обход нарушенных реакций (рис. 9.13), например, в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты.

Тема 9.8. Биосинтез заменимых аминокислот

1. Углеродный скелет восьми заменимых аминокислот (Ала, Асп, Асн, Сер, Гли, Про, Глу, Глн) и цистеина может синтезироваться из глюкозы (рис. 9.15).

α-Аминогруппа вводится в соответствующие α-кетокислоты с помощью реакции трансаминирования. Универсальным донором α-аминогруппы является глутамат.

Непосредственно путем трансаминирования метаболитов ОПК с глутаматом синтезируются:

Рис. 9.15. Пути биосинтеза заменимых аминокислот

2. Частично заменимые аминокислоты Арг и Гис синтезируются в небольших количествах, которые не отвечают потребностям организма, что особенно ощутимо в детском возрасте. Синтез аргинина происходит в реакциях орнитинового цикла. Гистидин синтезируется из АТФ и рибозы.

Условно заменимые аминокислоты Тир и Цис образуются с использованием незаменимых аминокислот:

Фенилаланин превращается в тирозин под действием фенилаланингидроксилазы;

Для образования цистеина необходима сера, донором которой является метионин. В синтезе используются углеродный скелет и α-аминогруппа серина.

ЕМА 9.9. ОБМЕН СЕРИНА И ГЛИЦИНА.

РОЛЬ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

Кроме путей обмена, характерных для большинства аминокислот, входящих в состав белков, почти для всех аминокислот существуют и специфические пути превращения. Рассмотрим обмен некоторых аминокислот, специфические пути превращения которых приводят к синтезу биологически важных продуктов и во многом определяют физиологическое состояние человека.

1. Серин - заменимая аминокислота, синтезируется из промежуточного

продукта гликолиза - 3-фосфоглицерата в последовательности реакций дегидрирования, трансаминирования и гидролиза под действием фосфатазы

В организме серин используется для синтеза:

Фосфолипидов (фосфатидилсерины, сфингомиелины);

Аминокислот (глицина, цистеина).

Основной путь катаболизма серина - его дезаминирование с образованием пирувата (см. тему 9.3).

2. Глицин образуется из серина под действием сериноксиметилтрансферазы. Коферментом этого фермента является тетрагидрофолиевая кислота (Н4-фолат),

которая присоединяет β-углеродный атом серина, образуя метилен - Н4-фолат

Глицин является предшественником:

Порфиринов (гема),

Пуриновых оснований,

Коферментов,

Глутатиона и др. Катаболизм глицина происходит

также с участием Н 4 -фолата, который связывает а-СН 2 -группу глицина (см. рис. 9.18).

3. Н 4 -фолат образуется в печени из фолиевой кислоты (фолата) с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы (рис. 9.19). Коферментом этих редуктаз является NADPH.

Метиленовая группа -СН 2 - в молекуле метилен-Н 4 -фолата может превращаться в другие одноуглеродные группы:

Н 4 -фолат способен передавать эти группы на другие соединения и играет роль промежуточного переносчика одноуглеродных групп.

Одноуглеродные фрагменты используются для синтеза нуклеотидов и ряда соединений (см. рис. 9.18).

Рис. 9.17. Синтез серина из глюкозы

Рис. 9.18. Биологическая роль одноуглеродных групп

Рис. 9.19. Схема синтеза Н 4 -фолата в печени

4. Фолиевая кислота является витамином для человека и большинства млекопитающих (витамин В С или В 9 ). Она широко распространена в пищевых продуктах и синтезируется бактериями кишечника. Гиповитаминоз у человека возникает достаточно редко. Причинами его могут послужить:

Неправильное питание - недостаточное потребление овощей, фруктов и мясных продуктов;

Нарушение всасывания фолиевой кислоты в кишечнике;

Гепатит, цирроз и другие поражения печени, вызывающие снижение активности фолатредуктазы.

Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот в организме, что сказывается прежде всего на быстро делящихся клетках крови, и развитию мегалобластной анемии.

5. Многие патогенные микроорганизмы способны синтезировать фолиевую кислоту из парааминобензойной кислоты, которая является составной частью фолата. На этом основано бактериостатическое действие сульфаниламидных лекарственных препаратов, которые являются структурными аналогами n-аминобензойной кислоты:

Препараты являются конкурентными ингибиторами ферментов синтеза фолиевой кислоты у бактерий или могут использоваться как псевдосубстраты, в результате чего образуется соединение, не выполняющее функции фолиевой кислоты, Это делает невозможным деление клеток, бактерии перестают размножаться и погибают. Сульфаниламиды называют антивитаминами.

Халецкая Ольга Владимировна
Суслова Марина Александровна
Апенкина Анастасия Владимировна
Забродина Алина Сергеевна
Бакунова Лариса Александровна

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы - Халецкая Ольга Владимировна, Суслова Марина Александровна, Апенкина Анастасия Владимировна, Забродина Алина Сергеевна, Бакунова Лариса Александровна

Наследственные болезни обмена моногенная патология, при которой мутация генов влечет за собой определенные патохимические нарушения. Для наследственных болезней обмена характерна полиморфная клиническая картина, что не позволяет поставить диагноз, основываясь исключительно на клинических проявлениях. Гипераммониемия первая ступень в диагностике наследственных нарушений обмена веществ. Гипераммониемия может быть первичной, обусловленной врожденным дефицитом/дефектом/отсутствием одного из специфических ферментов, участвующих в обезвреживании аммиака за счет превращения его в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины, и вторичной, вследствие поражения печени при других врожденных нарушениях обмена, а также при ряде других патологических состояний. Свободный аммиак, накапливающийся в организме больного, обладает сильным токсическим действием на ЦНС. Остро развившийся синдром гипераммониемии требует экстренной терапии во избежание тяжелых последствий со стороны ЦНС. В статье представлены диагностический алгоритм и тактика ведения пациентов с синдромом гипераммониемии, выявленной в неонатальном периоде, на примере клинического случая редкой наследственной болезни обмена аминокислот некетотической гиперглицинемии . Представлены данные по особенностям течения, клиническим формам некетотической гиперглицинемии , а также информация по выработке стратегии терапии и тактики ведения пациентов.

Hereditary metabolic disorders with hyperammonemia syndrome and debut in the neonatal period (clinical case)

Hereditary metabolic diseases are a monogenic pathology in which the mutation of genes entails certain pathological abnormalities. For hereditary metabolic diseases , a polymorphic clinical picture is typical, which does not allow diagnosis based solely on clinical manifestations. Hyperammonemia is the first step in the diagnosis of hereditary metabolic disorders. Hyperammonemia may be primary, due to a congenital deficiency / defect / absence of one of the specific enzymes involved in neutralizing ammonia by converting it into urea in a series of reactions called the urea cycle and secondary, due to liver damage at other congenital metabolic disorders, and at a number of other pathological conditions. Free ammonia, accumulating in the body of the patient, has a strong toxic effect on the central nervous system. The acute development of hyperammonemia syndrome requires emergency therapy in order to avoid serious consequences from the CNS. The article presents the diagnostic algorithm and tactics of managing patients with hyperammonemia syndrome , revealed in the neonatal period, on the example of the clinical case of a rare hereditary metabolic disease non-ketogenic hyperglycinemia . Data on flow characteristics, clinical forms of non-ketotic hyperglycinemia , and information on the development of a strategy of therapy and patient management are presented.

Текст научной работы на тему «Наследственные болезни обмена с синдромом гипераммониемии и дебютом в неонатальном периоде (клинический случай)»

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

УДК: Б1Б-05Б.7-053.31

Код специальности ВАК: 14.01.08

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА С СИНДРОМОМ ГИПЕРАММОНИЕМИИ И ДЕБЮТОМ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)

О.В. Халецкая1, М.А. Суслова1-2, А.В. Апенкина2, А.С. Забродина2, Л.А. Бакунова2,

1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород, 2ГБУЗ НО «Детская городская клиническая больница № 1», г. Н. Новгород

Дата поступления 2Б.02.2018

Халецкая Ольга Владимировна - e-maií: ovh14@maií.ru

Наследственные болезни обмена - моногенная патология, при которой мутация генов влечет за собой определенные патохимические нарушения. Для наследственных болезней обмена характерна полиморфная клиническая картина, что не позволяет поставить диагноз, основываясь исключительно на клинических проявлениях. Гипераммониемия - первая ступень в диагностике наследственных нарушений обмена веществ. Гипераммониемия может быть первичной, обусловленной врожденным дефицитом/дефектом/отсутствием одного из специфических ферментов, участвующих в обезвреживании аммиака за счет превращения его в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины, и вторичной, вследствие поражения печени при других врожденных нарушениях обмена, а также при ряде других патологических состояний. Свободный аммиак, накапливающийся в организме больного, обладает сильным токсическим действием на ШС. Остро развившийся синдром гипераммониемии требует экстренной терапии во избежание тяжелых последствий со стороны ЦНС. В статье представлены диагностический алгоритм и тактика ведения пациентов с синдромом гипераммониемии, выявленной в неонатальном периоде, на примере клинического случая редкой наследственной болезни обмена аминокислот - некетотической гиперглицинемии. Представлены данные по особенностям течения, клиническим формам некетотической гиперглицинемии, а также информация по выработке стратегии терапии и тактики ведения пациентов.

Ключевые слова: наследственные болезни обмена, синдром гипераммониемии,

новорожденные дети, гиперглицинемия.

Hereditary metabolic diseases are a monogenic pathology in which the mutation of genes entails certain pathological abnormalities. For hereditary metabolic diseases, a polymorphic clinical picture is typical, which does not allow diagnosis based solely on clinical manifestations. Hyperammonemia is the first step in the diagnosis of hereditary metabolic disorders. Hyperammonemia may be primary, due to a congenital deficiency / defect / absence of one of the specific enzymes involved in neutralizing ammonia by converting it into urea in a series of reactions called the urea cycle and secondary, due to liver damage at other congenital metabolic disorders, and at a number of other pathological conditions. Free ammonia, accumulating in the body of the patient, has a strong toxic effect on the central nervous system. The acute development of hyperammonemia syndrome requires emergency therapy in order to avoid serious consequences from the CNS. The article presents the diagnostic algorithm and tactics of managing patients with hyperammonemia syndrome, revealed in the neonatal period, on the example of the clinical case of a rare hereditary metabolic disease 1 nonl ketogenic hyperglycinemia. Data on flow characteristics, clinical forms of nonlketotic hyperglycinemia, and information on the development of a strategy of therapy and patient management are presented

Key words: hereditary metabolic diseases, hyperammonemia syndrome,

newborn children, hyperglycinemia.

Наследственные болезни обмена - моногенная патология, при которой мутация генов влечет за собой определенные патохимические нарушения. Проявления наследственных болезней обмена могут широко варьировать в зависимости от особенностей генных мутаций, экспрессивности и пенетрантности гена, действия факторов внешней среды. Различная степень тяжести заболевания может быть в пределах одной нозологической формы .

Одним из маркеров наследственных болезней обмена является гипераммониемия - состояние, при котором повышается уровень аммиака в плазме крови. Уровень аммиака в среднем достигает 200 мкМ (при норме менее 35 мкМ). Аммиак обладает выраженными нейротоксичными свойствами, а повышение его содержания в крови и тканях организма способно индуцировать развитие энцефалопатии . Гипераммониемия может быть первичной, обусловленной врожденным дефицитом/дефектом/отсутствием специфического фермента, и вторичной, вследствие поражения печени .

При распаде аминокислот образуется свободный аммиак, обладающий сильным токсическим действием на ЦНС. Он обезвреживается за счет превращения в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины. Синтез мочевины протекает с участием 5 ферментов: карбамилфосфатсинтета-зы, орнитинтранскарбамилазы, аргинин-сукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы, аргиназы. Шестой фермент, ^ацетил-глутаматсинтетаза, необходим для образования активатора карбамилфосфатсинтетазы - ^ацетилглутамата .

Недостаточность ферментов цикла мочевины встречается с частотой 1:30000 и служит одной из наиболее частых причин гипераммониемии в неонатальном и грудном возрасте .

Однако высокий уровень аммиака наблюдается не только при недостаточности ферментов цикла мочевины, но и при других врожденных нарушениях обмена веществ: органические ацидемии (пропионовая, метилмалоновая, изовалериа-новая, недостаточность р-кетотиолазы, множественная недостаточность карбоксилаз, недостаточность дегидрогеназы

среднецепочечного ацил-КоА, глутаровая ацидемия типа II, 3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидемия), а также другие генетические причины (лизинурическая непереносимость белка, транзиторная гипераммониемия новорожденных, врожденная гиперинсулинемия с гипераммониемией и др.) .

Гипераммониемия у новорожденных проявляется в виде симптомов нарушения функции головного мозга. Клинические симптомы появляются в первые дни после начала белкового питания. Отказ от груди, рвота, одышка и заторможенность быстро переходят в глубокую кому, могут наблюдаться судороги. В более поздние сроки в клинической картине преобладают рвота, атаксия, спутанность сознания, возбуждение, раздражительность и агрессивное поведение. Гипераммониемию у новорожденных необходимо дифференцировать с сепсисом. У каждого ребенка, тяжелое состояние которого нельзя отнести на счет явной инфекции, необходимо определять уровень аммиака в плазме .

Основной диагностический критерий - повышение уровня аммиака в плазме, концентрация которого обычно превышает 200 мкМ (норма <35 мкМ). У детей с недостаточностью того или иного фермента цикла мочевины отмечается повышение уровня органических кислот (цитруллина, орнитина, аргинина, глутамина и др.). ТМС в качестве первого этапа диагностики применяется для выявления нарушения обмена аминокислот, органических кислот, дефектов митохондри-ального р-окисления .

Лечение острой гипераммониемии включает в себя: достаточное высококалорийное питание, минимальное количество белка (0,25 г/кг/сут.), лучше в виде смеси незаменимых аминокислот, введение жидкости, электролитов (10% глюкоза, липиды 1 г/кг/сут.). Есть рекомендации по использованию бензоата натрия, фенилацетата натрия .

Если данные меры не помогают, необходимо начать пери-тонеальный диализ или гемодиализ.

Длительная терапия предполагает ограничение белка (не более 1-2 г/кг/сут.). При нарушении цикла мочевины нормальный уровень аммиака в крови поддерживается хроническим введением бензоата (250-500 мг/кг/сут.), фенилацетата (250-500 мг/кг/сут.) и аргинина (200-400 мг/кг/сут.) или цитруллина (в случаях недостаточности орнитинтран-скарбамилазы 200-400 мг/кг/сут.). Рекомендовано добавлять к диете карнитин, поскольку бензоат и фенилацетат снижают его содержание в организме. Также необходима профилактика любых состояний, усиливающих катаболиче-ские процессы.

В качестве примера заболевания, протекающего с гипераммониемией, мы приводим описание случая наследственной болезни обмена веществ - некетотической гипер-глицинемии.

Больной М., д. р. 11.04.2017. Диагноз основной: Наследственная болезнь обмена аминокислот. Некетотическая ги-перглицинемия.

Сопутствующий диагноз: Метаболическая энцефалопатия. Симптоматическая эпилепсия с распространенными мио-клониями, фармакорезистентная. МАРС: ООО 3,4 мм с лево-правым сбросом. Незрелость коркового слоя почек. Деформация желчного пузыря. ИВЛ с 17.04.2017 по 21.04.2017, NCPAP с 21.04.2017 по 26.04.2017.

Находился на лечении в ДГКБ № 1 (г. Нижний Новгород) с 14.04.2017 по 11.07.2017.

Анамнез жизни. Ребенок от 2-й беременности (1-я беременность - срочные оперативные роды), 2-ых оперативных родов на сроке 39 недель гестации, в головном предлежа-нии. Беременность протекала на фоне анемии легкой степени, соматических заболеваний у матери: МАРС с ПМК 1-й степени; синдром вегетативной дистонии по гипотоническому типу; диффузно-узловой зоб щитовидной железы 1-й степени, эутиреоз. Несостоятельность послеоперационного рубца на матке. Проведено плановое кесарево сечение в нижнем сегменте. Околоплодные воды светлые, плацента, пуповина без особенностей. Отмечено двукратное обвитие пуповины вокруг шеи ребенка.

Вес ребенка при рождении 3050 г, рост 52 см, окружность головы 35 см, окружность груди 34 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. При рождении состояние удовлетворительное. Аллергологический анамнез: проявлений пищевой и лекарственной аллергии мама не отмечает. Наследственность не отягощена.

За время наблюдения в роддоме состояние ребенка прогрессивно ухудшается. К 4-ым суткам жизни нарастает синдром угнетения ЦНС - гиподинамия, гипотония, гипореф-лексия. Соску сосет плохо, кормится через зонд по 25 мл, питание удерживает. На осмотр реакция снижена. БР 0,5х0,5 см, не напряжен. Кожа и слизистые чистые, розовые, с су-биктеричным оттенком. Дыхание самостоятельное. ЧД 36 в мин. Гемодинамика стабильна. ЧСС 138 в мин. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме.

На 5-й день жизни ребенок переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей ДГКБ № 1 (Нижний Новгород) в тяжелом состоянии в связи с нарастающим синдромом угнетения. При поступлении в отделение состояние тяжелое, реакция на осмотр резко снижена. Глаза практически не открывает. Реакция зрачков на свет сохранена. Плавающие движения глазных яблок. БР 0,5х0,5 см, не напряжен. Крик слабый. Черепно-мозговая иннервация не нарушена. Двигательная активность резко снижена. Диффузная мышечная гипотония, гипорефлексия. Окружность головы 34 см, окружность груди 32 см. По внутренним органам без патологии.

Таким образом, тяжесть состояния ребенка была обусловлена неврологической симптоматикой в виде прогрессирующего синдрома угнетения ЦНС неясного генеза.

В первые дни нахождения в отделение патологии новорожденных состояние ребенка продолжало прогрессивно ухудшаться: отмечалось нарастание синдрома угнетения до уровня комы 1-й степени; присоединились генерализованные клонические, а затем миоклонические судороги. Появились симптомы дыхательной недостаточности; отмечены эпизоды депрессии дыхания, в связи с чем 17.04.2017 ребенок переведен в ОРИТ, где находился на ИВЛ до 21.04.2017, NCPAP до 26.04.2017, затем переведен на самостоятельное дыхание.

Результаты обследования пациента.

Клинический анализ крови и мочи неоднократно в динамике - без клинически значимых отклонений.

Биохимические исследования крови в динамике согласно стандартам - без клинически значимых отклонений.

КОС неоднократно в динамике - ацидоз отсутствует.

Исследование ликвора (дважды в динамике) - без патологии.

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

Исследование крови ребенка и матери методом ИФА (парные сыворотки) к ВУИ (ЦМВИ, ВПГ-1, 2, токсоплазмоз) -данных за текущую инфекцию не выявлено.

Данные рентгенографии грудной клетки и брюшной полости от 14.04.2017: легочные поля воздушные без очаговых и инфильтративных изменений. Границы сердца не расширены. Кишечник пневматизирован на всем протяжении, свободного газа и уровней жидкости не определяется. Видимая костная система без особенностей.

УЗИ ОБП и почек от 14.04.2017: признаки деформации желчного пузыря, уплотнение коркового слоя почек.

УЗИ ОБП и почек от 16.05.2017: признаки холестаза, перегиба желчного пузыря в средней трети, пиелоэктазии слева, уплотнения коркового слоя почек.

ЭХО КГ от 14.04.2017: дискоординация сокращения МЖП, ООО 3,4 мм с лево-правым сбросом.

НСГ от 14.04.2017, 17.04.2017: выраженные постгипоксиче-ские изменения вещества головного мозга. ^ ПМА - 0,67, скорость в вене Галена 8,4 см/с. Размеры боковых желудочков мозга: левый - 2,3 мм, правый - 2,3 мм.

НСГ от 27.04.2017 - эхографические признаки асимметрии боковых желудочков головного мозга, гипоксически-ише-мических изменений головного мозга. Размеры боковых желудочков мозга: левый - 12 мм, правый - 13,5 мм. 1К ПМА -0,73, скорость в вене Галена 8,3 см/с.

Видео-ЭЭГ-мониторирование от 18.04.2017: исследование проводилось во время сна. Общий амплитудный фон снижен до 13 мкВ. Зональные различия сглажены. Основные корковые ритмы не выражены. Регистрируется дельта-ритм частотой до 2,47 Гц. На этом фоне зарегистрирована эпилеп-тиформная активность в виде нерегулярно повторяющихся разрядов волн тета-дельта-диапазона с остроподобным компонентом альтернирующей локализации с акцентуацией по отведениям левой гемисферы длительностью от 2 до 4 сек, амплитудой свыше 300 мкВ, с предшествующей разряду альфаподобной активностью с региональным преобладанием по отведениям левой гемисферы. Межвспышеч-ный интервал от 8 до 15 сек. Периодически у ребенка короткие общие вздрагивания - сопровождаются иктальными эпилептиформными изменениями на ЭЭГ (аналогичные разряды зарегистрированы во время покоя).

С учетом клиники и данных видео-ЭЭГ-мониторирования установлен диагноз: Симптоматическая эпилепсия с миокло-ническими приступами.

Приведено исследование уровня аммиака крови 17.04.2017: аммиак крови 243 мкмоль/л (натощак), 147 мкмоль/л (через 40 мин после еды) (норма до 90 мкмоль/л).

Таким образом, на 3-й день пребывания ребенка в стационаре выявлен синдром гипераммониемии, заподозрена наследственная болезнь обмена веществ (нарушения цикла мочевины? метилмалоновая аминоацидурия?).

Проведено обследование: исследование крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), исследование мочи на органические кислоты.

Учитывая выявленный у больного синдром гипераммониемии, начата неотложная терапия, направленная на снижение уровня аммиака в крови до получения результатов исследований, направленных на установление характера метаболических нарушений. Тактика ведения пациента включала в себя: ограничение белка до 0,25 г/кг/сут. в течение трех

суток с последующим постепенным увеличением количества белка до 1 г/кг/сут.; полное парентеральное питание с использованием препаратов 10% глюкозы, Смофлипид, Вита-липид, Солувит, с последующим постепенным переходом на энтеральное питание смесью «Нутрилон 1»; антибактериальная терапия; внутривенное введение пиридоксина и циано-кобаламина в максимально допустимых дозах, карнитина в дозе 100 мг/кг, цитофлавина; антиэпилептическая терапия -фенобарбитал, леветирацетам в возрастных дозировках. Проводилась респираторная поддержка: ИВЛ с 17.04.2017 по 21.04.2017, NCPAP с 21.04.2017 по 26.04.2017.

На фоне терапии отмечалась положительная динамика в состоянии ребенка, а также снижение уровня гипераммониемии, уровень аммиака крови (натощак): от 17.04.2017 -243 мкмоль/л; от 19.04.2017 - 90 мкмоль/л; от 21.04.2017 -148,5 мкмоль/л; от 24.04.2017 - 242 мкмоль/л; от 27.04.2017 -79,2 мкмоль/л; от 03.05.2017 - 198,5 мкмоль/л; в дальнейшем колебания уровня аммиака составили от 90 до 200 мкмоль/л.

Исследование крови методом ТМС от 20.04.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053224855): по результатам исследования выявлено повышение концентрации глицина.

Исследование мочи на органические кислоты 03.05.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053225134): концентрация органических кислот в пределах нормы.

Исследование уровня глицина крови в сухом пятне от 20.04.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053224855): глицин крови -1468,541 мкмоль/л (норма до 100-1060 мкмоль/л).

Исследование ТМС плазмы и церебральной жидкости от 15.05.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053228127): по результатам исследования выявлено повышение концентрации глицина. Концентрация глицина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) до 74,15 мкмоль/л (норма до 21 мкмоль/л), соотношение глицин ЦСЖ/плазма - 0,149 (норма 0,06).

Заключение: на основании биохимических данных (повышение уровня глицина в крови и ЦСЖ, повышение соотношения глицин ЦСЖ/плазма, а также отсутствие кетоза, ацидоза, органических кислот в моче) диагноз некетотической гиперглицинемии подтверждён.

У пациента проведен поиск патогенных мутаций в генах GLDC, GCSH, AMT, ассоциированных с гиперглицинемией (секвенирование ДНК, панель «Секвенирование клинически значимых генов GLDC, GCSH, AMT», Лаборатория молекулярной патологии, «Геномед», г. Москва). В результате проведенного исследования выявлена ранее описанная гомозиготная мутация в 8-ом экзоне гена АМТ, приводящая к замене аминокислоты в 320-й позиции белка. Мутация описана в гомозиготной и компаунд-гетерозиготной форме вместе с другими мутациями у пациентов с глициновой энцефалопатией. Частота мутации в контрольной выборке ЕхАС составляет 0,0075%. По совокупности сведений мутацию следует расценивать как патогенную. Других значимых изменений не обнаружено.

На основании клинико-биохимических и молекулярно-гене-тических данных был установлен диагноз: Наследственная болезнь обмена аминокислот. Некетотическая гиперглицинемия.

Метаболическая энцефалопатия. Симптоматическая эпилепсия с распространенными миоклониями, фармакорезис-тентная.

Ребенку продолжена терапия: ограничение естественного белка до минимально допустимых значений; введение пири-доксина и цианокобаламина постоянно в максимально допустимых дозах; введение большого количества жидкости.

Состояние пациента в динамике: сохраняются приступы судорог, в настоящее время приступы по типу экстензорных спазмов изолированных и серийных, до 5 раз в день длительностью по 5 минут, протекают в виде приступов со вскидыванием рук, вскрикиванием, отведением глазных яблок влево и нистагмом S>D. Единичные приступы клонических судорог, до 1 минуты. В неврологическом статусе - двигательные нарушения, задержка психоречевого и моторного развития.

По данным ЭЭГ от 26.06.2017 - регистрируется продолженная эпилептиформная активность. ЭЭГ картина модифицированной гипсаритмии с наличием редуцированного супрессивно-взрывного паттерна.

Осмотр окулиста: диски зрительных нервов бледно- розовые, границы чёткие.

МРТ головного мозга от 09.08.2017: признаки незавершённой миелинизации вещества головного мозга

Клинический диагноз: Некетотическая гиперглицинемия. Метаболическая энцефалопатия. Симптоматическая фокальная эпилепсия с полиморфными приступами, фармакорези-стентная. Задержка психоречевого и моторного развития.

Лечение в настоящее время: низкобелковая диета, левети-рацетам 200 мг/стуки, фенобарбитал 15 мг/сутки. Проводится контроль за уровнем аммиака в крови, уровень аммиака крови не превышает 80 мкмоль/л (норма до 60 мкмоль/л) на специальной диете.

Некетотическая гиперглицинемия (глициновая энцефалопатия, гиперглицинемия, шифр по МКБ-10 Е 72.5) - генетически гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями в трех разных генах:

1. Мутации гена GLDC, кодирующий белок Р (GLDC, MIM 238300) (ген кодирован на коротком плече 9-й хромосомы (локус 9р22) - 70-75% случаев.

2. Мутации гена GCST, кодирующий белок Т (GCST, MIM 238310) (ген кодирован на коротком плече 3-й хромосомы (локус 3р21.2-р21.1) - около 20% случаев.

3. Мутации гена GCSH, кодирующий белок Н (GCSH, MIM 238330) (ген кодирован на коротком плече 16-й хромосомы (локус 16q24)) - менее 1% случаев.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный, заболевание более всего распространено в Финляндии, частота встречаемости 1:55 000 живых новорожденных.

Патогенез заболевания обусловлен снижением активности митохондриальной глицин-расщепляющей системы, в которую входят четыре компонента:

Белок Р (пиридоксаль фосфат зависимая декорбаксила-за глицина),

Белок Т (тетрагидрофолат зависимая аминометилтранс-фераза),

Белок Н (белок переносчик водорода, содеращий липо-евую кислоту),

Белок L (липоамид дегидрогеназа).

Вследствие нарушения расщепления глицина в печени, почках и головном мозге и нарушения утилизации происхо-

дит его накопление в биологических жидкостях и тканях организма. Развивается клиническая картина заболевания в виде мышечной гипотонии, апноэ, миоклонической эпилепсии, при этом по данным биохимических исследований выявляется гипераммониемия и отсутствует ацидоз или кетоз. До настоящего времени причина развития гипераммоние-мии при данном заболевании остается не ясной.

Клиническая картина представлена несколькими формами заболевания.

Неонатальная (классическая) форма - манифестирует в первые часы жизни - угнетение вплоть до комы, мышечная гипотония, миоклонические приступы, апноэ, требующие перевода ребенка на ИВЛ, неукротимая рвота. Характерно быстрое прогрессирование болезни. У подавляющего большинства детей отмечается спонтанное возвращение дыхания в течение первых трех недель жизни. В последующем формируется грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез, судороги. Неблагоприятный исход в возрасте до года.

Поздние формы (нетипичные) - судороги манифестируют после шести месяцев, характерна умственная отсталость. На втором году жизни выявляется атрофия дисков зрительных нервов. Нетипичные формы могут развиваться как у младенцев, так и у взрослых лиц. Они быстро прогрессируют и имеют тяжелые последствия для больных.

Также в литературе описаны единичные случаи более поздней манифестации.

Степень тяжести нарушений при данном заболевании также может быть различна. В литературе представлено описание тяжелых и нетяжелых форм болезни.

Тяжелые формы характеризуются тем, что дети, как правило, не добиваются значительного прогресса в развитии (10<20). Чаще всего они способны самостоятельно сидеть. Их взаимодействие с окружающей средой ограничено. В течение первого года жизни у них появляются резистентные к терапии судороги, для которых, как правило, требуется применение нескольких противосудорожных препаратов. Также большинство детей развивают раннюю и прогрессирующую спастичность в возрасте до шести месяцев. Они имеют тенденцию к развитию сколиоза и проблемы с глотанием.

Нетяжелые формы характеризуются тем, что большинству детей удается ходить самостоятельно, они способны осваивать язык жестов и взаимодействовать с воспитателями (^ от 20 до 60). Большинство из них способны посещать специальные учебные занятия. В одном из исследований, в которое были включены 65 пациентов, было показано что до 20% выживших детей с нетяжелой формой могли ходить и говорить. У детей также отмечается спастичность, но уже более легкая. Что касается судорог, то они относительно легко контролируются противосудорожными препаратами. Дети с нетяжелой формой, как правило, гиперактивны. Они могут проявлять хореические движения, что является хорошим прогностическим признаком.

Мягкие формы болезни встречаются очень редко, часто начинают проявляться в возрасте от одного года. ^ детей с мягкой формой составляет свыше 60, некоторые дети могут посещать обычную школу. Очень часто отмечается дефицит внимания и гиперактивность.

В литературе также описана транзиторная неонатальная гиперглицинемия, которая манифестирует в первые дни жизни

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

типичными клиническими и лабораторными признаками, которые купируются к возрасту 2-8 недель. Дальнейшее развитие пациентов протекает благоприятно. В настоящее время для постановки диагноза транзиторной глициновой энцефалопатии требуется подтверждение нормальных уровней глицина ЦСЖ и в плазме крови. Дети с транзиторной формой болезни являются не гомозиготными, а гетерозиготными носителями мутантных аллелей генов GLDC или GCSH.

Новорожденные с гипотонией, необъяснимыми комами, судорогами и дети, страдающие эпилепсией, мышечной гипотонией и задержками в развитии, должны подозреваться на глициновую энцефалопатию.

Диагностика состоит из проведения следующих обследований: исследование крови методом ТМС; определение органических кислот в моче для исключения кетоновых гипер-глицинемий; определение уровня глицина в плазме крови и спинномозговой жидкости (соотношение уровня глицина в ЦСЖ к плазме крови более чем 0,06 подтверждает диагноз); молекулярно-генетическое тестирование генов GLDC, GCSТ, GCSH (при отсутствии мутаций, все внимание должно быть уделено поиску делеций, у 5% пациентов мутации в любом из этих трех генов отсутствуют); измерение активности фермента в образцах тканей печени (биопсия); ЭЭГ-обследова-ние (паттерн вспышка-угнетение, трансформация в мульти-фокальные спайки и гипсаритмию); проведение МРТ головного мозга (задержка миелинизации и корково-подкорковая атрофия, часто агенезия мозолистого тела).

Пренатальная диагностика достигается определением уровня глицина и серина в амниотической жидкости.

Специфическое лечение глициновой энцефалопатии не разработано. Согласно данным литературы, ограничение приема глицина с пищей, назначение бензоата натрия или фолата не меняли характера неврологических изменений. Использовались лекарственные средства, препятствующие влиянию глицина на нервные клетки (стрихнин и диазепам), при этом эффект наступал у некоторых больных с легкими формами заболевания. Однако, существуют косвенные доказательства того, что у пациентов с мутациями, связанными с остаточной ферментативной активностью, раннее и агрессивное лечение (бензоат натрия и антагонисты NMDA-рецепторов) приводит к улучшению психомоторного развития. Противопоказано назначение вальпроевой кислоты, которая является ингибитором метаболизма глицина.

Таким образом, гипераммониемия - первая ступень в диагностике наследственных нарушений обмена веществ.

Для наследственных болезней обмена характерна сходная клиническая картина, что не позволяет поставить диагноз, основываясь исключительно на клинических проявлениях. Остро развившаяся гипераммониемия требует экстренной коррекции во избежание тяжелых последствий со стороны ЦНС. Обнаружение повышения концентрации аммиака в плазме крови позволяет специалистам быть настороженными в плане возможной наследственной патологии, что обеспечивает постепенное сужение области диагностического поиска.

ЛИТЕРАТУРА

1. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению. 2-е изд., перераб. и доп. Серия «Практические руководства» .М.: Литтерра, 2017. 368 с.

Mixajlova S.V., Zaxarova E.Yu., Petruxin A.S. Neyrometabolicheskie zabo-levaniya u detej i podrostkov: diagnostika i podxody k lecheniyu. 2-ye izd., pererab. i dop. Seriya «Prakticheskie rukovodstva». M.: Litterra, 2017.368 s.

2. Берман Р.Э., Клигман Р.М., Дженсон Х.Б. Педиатрия по Нельсону: в 5 т.: пер. с англ. / под ред. А.А. Баранова. Т. 2. М.: ООО «Рид Элсивер», 2009. 992 с.

BermanR.E., Kligman R.M., DzhensonX.B. Pediatriya po Nel"sonu: v5t.:per. s angl. /pod red. A.A. Baranova. T. 2. M.: OOO «Rid Elsiver», 2009.992 s.

3. Багомедова Ж.Ш., Котов А.С., Борисова М.Н., Пантелеева М.В., Журко-ва Н.В. и др. Недостаточность орнитинтранскарбамилазы - истинная причина «родового проклятия». Описание клинического случая. Русский журнал детской неврологии. 2016. № 1 (11). С. 29-35.

Bagomedova Zh.Sh, KotovA.S., Borisova M.N., Panteleeva M.V., Zhurkova N.V. i dr. Nedostatochnost" ornitintranskarbamilazy - istinnaya prichina «rodo-vogo proklyatiya». Opisanie klinicheskogo sluchaya. Russkij zhurnal detskoj nev-rologii. 2016. № 1 (11). S. 29-35.

4. Горбань Т.С., ДегтяреваМ.В., Бабак О.А., Воронцова Ю.Н., Дуленков А.Б. Содержание аммиака в плазме крови у недоношенных детей в раннем неона-тальном периоде. Анестезиология и реаниматология. 2012. № 1. С. 55-59.

Gorban" T.S., Degtyareva M.V., Babak O.A., Voroncova Yu.N., Dulenkov A.B. Soderzhanie ammiaka v plazme krovi u nedonoshennyx detej v rannem neonatal"nom periode. Anesteziologiya ireanimatologiya. 2012. № 1. S. 55-59.

5. Adaway J.E., Keevil B.G., Owen L.J. Liquid chromatography tandem mass spectrometry in the clinical laboratory. Annals of Clinical Biochemistry. 2015. Vol. 52 (1). Р. 18-38.

6. Литвицкий П.Ф., Мальцева Л.Д. Нарушения обмена белков, аминокислот и нуклеиновых кислот. Вопросы современной педиатрии. 2015. № 14 (1). С. 95-107.

LitvitskijP.F., Mal"ceva L.D. Narusheniya obmena belkov, aminokislotinuk-leinovyx kislot. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2015. № 14 (1). S. 95-107.

Аммонийные соединения образуются из аммиака, основными источниками которого в организме являются процессы дезаминирования, происходящие во всех тканях но преимущественно в мышцах, мозге, печени и почках. Кроме того, источником аммиака являются всасывающиеся из кишечника аммонийные соли, образующиеся при распаде белков и их катаболитов под влиянием кишечной флоры. Образовавшийся аммиак быстро выводится из организма или утилизируется тремя путями: 1) вступает во взаимодействие с аминокислотами (глутаминовой, аспарагиновой и другие); 2) выделяется почками; 3) превращается в мочевину.

Гипераммониемия может наблюдаться во время припадков эклампсии (смотри) за счёт повышенного образования ионов аммония в мышцах и при декомпенсации сердечной деятельности (недостаточное выведение ионов аммония почками). Она бывает также при наследственных нарушениях обмена-аргинин-янтарной аминоацидурии (смотри), цитруллинурии, семейной Гипераммониемия. Однако наиболее частой причиной Гипераммониемия являются заболевания печени, особенно циррозы. Гипераммониемия возникает либо от понижения способности к мочевинообразованию, либо из-за наличия портокавального шунтирования крови. Содержание свободных ионов аммония в этих условиях может увеличиться в 5- 10 раз. Заметно нарастает количество аммония у больных циррозом печени (смотри) после кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Это может быть использовано для установления причины кровотечения: отсутствие Гипераммониемия указывает на малую вероятность связи кровотечения с циррозом.

Диагностическое значение имеет также проба с провоцированной Гипераммониемия путём приёма внутрь 5 грамм уксуснокислого или 1 грамм хлористого аммония; при этом у здоровых людей содержание в крови свободных ионов аммония не изменяется, а у больных циррозом печени значительно повышается, причём в артериальной крови больше, чем в венозной. Высокая Гипераммониемия отмечается при значительной печёночной недостаточности и играет патогенетическую роль в развитии печёночной комы (смотри Гепатаргия, Кома).

Методы определения гипераммониемии сводятся к отделению аммиака и определению его количества (смотри Аммиак). Исследование нужно производить сразу после взятия крови, так как при её стоянии содержание аммиака быстро нарастает (вдвое за 2 часа).

Терапевтические мероприятия при Гипераммониемия сводятся к ограничению поступления аммиака из кишечника (назначением бедной белками пищи, уменьшением гнилостных процессов в кишечнике путём регулярного очищения его и применения антибиотиков) и к связыванию аммиака крови (назначение глутаминовой кислоты, аргинина, яблочной кислоты). Рекомендуется также введение гипертонического раствора глюкозы с инсулином.

Гипераммониемии семейная - наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, связанное с дефектом в цикле Кребса - Гензелейта вследствие снижения активности орнитинтранскарбамилазы печени, которая ответственна за образование цитруллина из орнитина и карбамилфосфата. Характеризуется стойким увеличением содержания в крови аммиака. Описано в 1962 год Расселом (A. Russel). Основные клинической, симптомы связаны чаще всего с поражением центральной нервной системы. При этом отмечается высокая степень умственной отсталости, обусловленной токсическим действием повышенной концентрации в крови аммиака. Заболевание проявляется в первые недели жизни рвотой, развитием обезвоживания, ацидоза и в дальнейшем комы. Болезнь может проявиться и позже (имеются наблюдения над 3- и 9- летними детьми). Временное ограничение белка приводит к улучшению состояния, но рвота периодически возобновляется. Повышение концентрации в крови аммиака тяжелее всего сказывается в раннем детстве, в период становления функций головного мозга. В крови резко снижен азот мочевины.

Известны метаболические нарушения, обусловленные недостатком каждого из 5 ферментов, катализирующих в печени реакции синтеза мочевины (рис. 30.13). Лимитирующими скорость стадиями, вероятно, являются реакции, катализируемые карбамоилфосфатсинтазой (реакция 1), орнитин-карбамоилтрансферазой (реакция 2) и аргиназой (реакция 5). Поскольку в цикле мочевины аммиак превращается в нетоксичную мочевину, все нарушения синтеза мочевины вызывают аммиачное отравление. Последнее более сильно выражено при блокировании реакции 1 или 2, так как при синтезе цитрул-лина аммиак уже связан ковалентно с атомом углерода. Клиническими симптомами, общими для всех нарушений цикла мочевины, являются рвота (у детей), отвращение к богатым белками продуктам, нарушение координации движений, раздражительность, сонливость и умственная отсталость.

Клинические проявления и методы лечения всех рассмотренных ниже заболеваний весьма сходны. Значительное улучшение наблюдается при ограничении белка в диете, при этом могут быть предотвращены многие нарушения мозговой деятельности. Пищу следует принимать часто, небольшими порциями, для того чтобы избежать быстрого повышения уровня аммиака в крови.

Гипераммониемия типа I

Описан случай заболевания, связанного с недостатком карбамонлфосфатсннтазы (реакция 1, рис. 30.13). Вероятно, это заболевание является наследственным.

Гипераммониемия типа II

Зарегистрированы многочисленные случаи заболевания, связанного с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы (реакция 2, рис. 30.13). Это заболевание генетически связано с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к богатым белком продуктам. Единственным постоянным лабораторно-клиническим показателем является повышение содержания глутамина в крови, спинномозговой жидкости и моче. Это, по-видимому, отражает повышение синтеза глутамина глутаминсинтазой (рис. 30.8), обусловленное возрастанием уровня аммиака в тканях.

Цитруллинемия

Это редкое заболевание наследуется, вероятно, по рецессивному типу. Для него характерна экскреция с мочой большого количества цитруллина (1-2 г-сут1); значительно повышено содержание цитруллина в плазме и спинномозговой жидкости. У одного из пациентов было зарегистрировано полное отсутствие активности аргининосукцинат-синтазы (реакция 3, рис. 30.13). У другого пациента была обнаружена модификация этого фермента. В культуре фибробластов этого больного активность аргининосукцинат-синтазы характеризовалась величиной для цитру ллина в 25 раз выше обычной. Вероятно, здесь имела место мутация, вызвавшая значительную, но не «летальную» модификацию структуры каталитического центра фермента.

Цитруллин (а также аргининосукцинат, см. ниже) может служить переносчиком «отработанного» азота, поскольку он содержит азот, «предназначенный» для синтеза мочевины. Потребление аргинина увеличивает экскрецию цитруллина у пациентов с рассматриваемым нарушением. Подобным же образом потребление бензоата «направляет» аммонийный азот в состав гиппурата (через глицин) (см. рис. 32.2).

Аргининосукцинатная ацидурия

Это редкое заболевание, наследуемое по рецессивному типу, характеризуется повышенным содержанием аргининосукцината в крови, спинномозговой жидкости и моче; оно часто сопровождается нарушением роста волос. Хотя известны случаи как раннего, так и позднего проявления болезни, обычно она развивается в возрасте около двух лет и приводит к фатальному исходу в раннем возрасте.

Данное заболевание связано с отсутствием аргининосукциназы (реакция 4, рис. 30.13). В культуре фибробластов кожи здорового человека можно зарегистрировать активность этого фермента, а у пациентов с аргининосукцинатной ацидурией он отсутствует. У больных аргининосукциназа отсутствует также в мозге, печени, почках и эритроцитах. Диагноз устанавливается достаточно легко: мочу больного исследуют методом двумерной хроматографии на бумаге, при этом обнаруживается аргининосукцинат. Если анализировать мочу не сразу, а через некоторое время, на хроматограмме появляются дополнительные пятна, принадлежащие циклическим ангидридам, которые образуются из аргининосукцината. Для подтверждения диагноза измеряют содержание аргининосукциназы в эритроцитах. Для раннею диагноза можно анализировать кровь, взятую из пупочного канатика. Поскольку аргининосукциназа содержится также в клетках амниотической жидкости, диагноз может быть сделан путем амниоцентеза (пункции плодного пузыря). По тем же причинам, которые приводились при рассмотрении цитруллинемии, при потреблении аргинина и бензоата у рассматриваемых больных увеличивается экскреция азотсодержащих метаболитов.

Гипераргининемия

Это нарушение синтеза мочевины характеризуется повышенным содержанием аргинина в крови и спинномозговой жидкости, низким содержанием в эритроцитах аргиназы (реакция 5, рис. 30.13) и повышением содержания ряда аминокислот в моче, как это имеет место при лизин-цистинурии. Возможно, это отражает конкуренцию между аргинином, с одной стороны, и лизином и цистином, с другой, в процессе реабсорбции в почечных канальцах. Если больного перевести на малобелковую диету, наблюдается понижение уровня аммиака в плазме крови и содержания ряда аминокислот в моче.

ЛИТЕРАТУРА

Adams Е., Frank L. Metabolism of proline and the hydroxypro-lines, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. et al Treatment of inborn errors of urea synthesis. Activation of alternative pathways of waste nitrogen synthesis and expression, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Amino acid metabolism in man, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. et al. Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis. Outcome of urea-cycle enzymopathies, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Heritable Disorders of Amino Acid Metabolism. Patterns of Clinical Expression and Genetic Variation, Wiley, 1974.

Ratner S. Enzymes of arginine and urea synthesis, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. A long view of nitrogen metabolism, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L. E., Scriver C. R. Disorders of amino acid metabolism, Chapter 11. In: Metabolic Control and Disease, Bon-dy P. K., Rosenberg L. E. (eds), Saunders, 1980.

Stanbury J. B. et al. The Metaboli Basis of Inherited Disease, 5th ed., McGraw-Hill, 1983.

Torchinsky Y. M. Transamination: Its discovery, biological and clinical aspects (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Regulation of the assimilation of nitrogen compounds, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. A survey of inborn errors of amino acid metabolism and transport in man, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Известны пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9-4).

В литературе описаны случаи всех этих довольно редких энзимопатий, среди которых отмечено больше всего случаев гипераммониемии II типа.

Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатитах различной этиологии и некоторых других вирусных заболеваниях. Например, установлено, что вирусы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций снижают активность карбамоилфосфатсинтетазы I. При циррозе и других заболеваниях печени также часто наблюдают гипераммониемию.

Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников. Так, при дефекте аргининосук-цинатсинтетазы повышается содержание цитруллина (цитруллинемия); при дефекте аргиназы - концентрация аргинина, аргининосукцината, цитруллина и т.д. При гипераммониемиях I и II типа вследствие дефекта орнитинкарбамоилтрансферазы происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой. Содержание всех метаболитов повышается, и состояние больных ухудшается при увеличении количества белков в пище. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

тошнота, повторяющаяся рвота;
головокружение, судороги;
потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);
отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).

Таблица 9-4. Наследственные нарушения орнитинового цикла и основные их проявления

Заболевание	Дефект фермента	Тип наследования	Клинические проявления	Метаболиты
кровь	моча
Гиперам- мониемия, тип I	Карбамоил- фосфат- синтетаза I	Аутосомно- рецессивный	В течение 24-48 ч после рождения кома, смерть	Глн Ала NH 3	Оротат
Гиперам- мониемия, тип II	Орнитин- карбамоил- трансфераза	Сцепленный с Х-хромосомой	Гипотония, снижение толерантности к белкам	Глн Ала NH 3	Оротат
Цитрул- линемия	Аргинино- сукцинат- синтетаза	Аутосомно- рецессивный	Гипераммониемия тяжёлая у новорождённых. У взрослых - после белковой нагрузки	Цитруллин NH 3	Цитруллин
Аргинино- сукцина- турия	Аргинино- сукцинат- лиаза	Аутосомно-рецессивный	Гипераммонимия, атаксия, судороги, выпадение волос	Аргини- носукцинат NH 3	Аргини- носукци- нат, Глн, Ала, Лиз
Гиперар- гининемия	Аргиназа	Аутосомно-рецессивный	Гипераргининемия	Apr NH 3	Apr Лиз Орнитин

Все симптомы гипераммониемии - проявление действия аммиака на ЦНС (см. выше подраздел IV, Б).

Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, акгивности фермента в биоптатах печени.

Основной диагностический признак - повышение концентрации аммиака в крови. Содержание аммиака в крови может достигать 6000 мкмоль/л (в норме - 60 мкмоль/л). Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложнённых заболеваний.

Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов аминокислот в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:

путём связывания и выведения NH 3 в составе фенилацетилглутамина и гишгуровой кислоты;
повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций (рис. 9-19).

Вводимый больным с дефектом карбамоил-фосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетат в результате его конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, который экскретируется почками. Состояние больных при этом улучшается, так как происходит активация синтеза глутамина и снижение концентрации аммиака в крови (рис. 9-19, А).

Аналогичное действие оказывает введение бензоата, который связывает молекулу глицина. Образующаяся пшпуровая кислота выводится с мочой (рис. 9-19, Б). В составе гиппурата происходит выделение азота из организма. Недостаток глицина компенсируется либо путём синтеза его из серина, либо за счёт образования из NH 3 и СО 2 в реакции, катализируемой глицинсинтетазой. При этом образование глицина сопровождается связыванием одной молекулы аммиака.

При гипераммониемии II типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) введение больших

Рис. 9-19. Пути выведения аммиака при включении в диету глутамата и фенилацетата (А), бензоата (Б), цитруллина и аргинина (В). На рисунке обозначены ферментные блоки: 1 - дефект карбамоилфосфатсинтетазы I; 2-дефект орнитинкарбамоилтрансферазы; 3 - дефект аргининосукцинатлиазы.

доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата (рис. 9-19, В), что также приводит к вьшедению азота из организма. Введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии (дефект аргининосукцинатлиазы) стимулирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью