Гипераммониемия 1 и 2 типа. Наследственные нарушения метаболизма (окончание)

Гипераммониемия - это метаболическое нарушение, характеризующееся повышенеим аммиака в крови. Аммиак является токсичным соединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.

Гипотезы токсичности аммиака

Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:

Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот , при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток .
Ионы аммония NH 4 + вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.
Накопление свободного иона NH 4 + в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов - он конкурирует с ионными насосами для Na + и K + .
Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой - глутамин - является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.
Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.

Наследственные и приобретенные формы гипераммониемий

Приобретенные формы

Приобретенная (вторичные) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций. В крайне тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

Наследственные формы

Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов. Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа II, связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы. Заболевание рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).

ГИПЕРАММОНИЕМИЯ (hyperammoniaemia ; греч, hyper- + аммониемия) - повышенное содержание свободных ионов аммония (NH 4 +) в крови, являющееся следствием некоторых патол, состояний. Нерекомендуемый син. - аммониемия. У здорового человека концентрация свободных ионов аммония в крови обычно не превышает 0,05 мг%, в эритроцитах их в 3 раза больше, чем в плазме.

Аммонийные соединения образуются из аммиака, основными источниками к-рого в организме являются процессы дезаминирования, происходящие во всех тканях, но преимущественно в мышцах, мозге, печени и почках. Кроме того, источником аммиака являются всасывающиеся из кишечника аммонийные соли, образующиеся при распаде белков и их катаболитов под влиянием кишечной флоры. Образовавшийся аммиак быстро выводится из организма или утилизируется тремя путями: 1) вступает во взаимодействие e аминокислотами (глутаминовой, аспарагиновой и др.); 2) выделяется почками; 3) превращается в мочевину.

Г. может наблюдаться во время припадков эклампсии (см.) за счет повышенного образования ионов аммония в мышцах и при декомпенсации сердечной деятельности (недостаточное выведение ионов аммония почками). Она бывает также при наследственных нарушениях обмена-аргинин-янтарной аминоацидурии (см.), цитруллинурии, семейной Г. Однако наиболее частой причиной Г. являются заболевания печени, особенно циррозы. Г. возникает либо от понижения способности к мочевинообразованию, либо из-за наличия порто-кавального шунтирования крови. Содержание свободных ионов аммония в этих условиях может увеличиться в 5-10 раз. Заметно нарастает количество аммония у больных циррозом печени (см.) после кровотечений из жел.-киш. тракта. Это может быть использовано для установления причины кровотечения: отсутствие Г. указывает на малую вероятность связи кровотечения с циррозом.

Диагностическое значение имеет также проба с провоцированной Г. путем приема внутрь 5 г уксуснокислого или 1 г хлористого аммония; при этом у здоровых людей содержание в крови свободных ионов аммония не изменяется, а у больных циррозом печени значительно повышается, причем в артериальной крови больше, чем в венозной. Высокая Г. отмечается при значительной печеночной недостаточности и играет патогенетическую роль в развитии печеночной комы (см. Гепатаргия , Кома).

Методы определения гипераммониемии сводятся к отделению аммиака и определению его количества (см. Аммиак). Исследование нужно производить сразу после взятия крови, т. к. при ее стоянии содержание аммиака быстро нарастает (вдвое за 2 часа).

Терапевтические мероприятия при Г. сводятся к ограничению поступления аммиака из кишечника (назначением бедной белками пищи, уменьшением гнилостных процессов в кишечнике путем регулярного очищения его и применения антибиотиков) и к связыванию аммиака крови (назначение глутаминовой к-ты, аргинина, яблочной к-ты). Рекомендуется также введение гипертонического р-ра глюкозы с инсулином.

Гипераммониемия семейная - наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, связанное с дефектом в цикле Кребса-Гензелейта вследствие снижения активности орнитин-транскарбамилазы печени, к-рая ответственна за образование цитруллина из орнитина и карбамилфосфата. Характеризуется стойким увеличением содержания в крови аммиака. Описано в 1962 г. Расселом (A. Russel). Основные клин, симптомы связаны чаще всего с поражением ц. н. с. При этом отмечается высокая степень умственной отсталости, обусловленной токсическим действием повышенной концентрации в крови аммиака. Заболевание проявляется в первые недели жизни рвотой, развитием обезвоживания, ацидоза и в дальнейшем комы. Болезнь может проявиться и позже (имеются наблюдения над 3- и 9-летними детьми). Временное ограничение белка приводит к улучшению состояния, но рвота периодически возобновляется. Повышение концентрации в крови аммиака тяжелее всего сказывается в раннем детстве, в период становления функций головного мозга. В крови резко снижен азот мочевины.

Дифференциальный диагноз проводят с ацетонемической рвотой (см. Ацетонемии) и различными наследственными нарушениями синтеза мочевины.

Лечение : применяют внутривенные капельные вливания р-ров глюкозы, бикарбоната натрия и хлористого натрия, глутаминовую к-ту, а также L-кетоглутаровую и лимонную к-ты.

Прогноз неблагоприятный.

Библиография: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищ ев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Маккьюсик В. А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., с. 1970, М., 1976; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973, библиогр.

Н. Д. Михайлова; О. К. Ботвиньев (пед.).

Окончание. Начало в № 80 Продолжение в № 81 Продолжение в № 82. Среди различных форм гипераммониемии наиболее часто встречаются следующие (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Дефицит карбамилфосфатсинтетазы (гипераммониемия I типа) В

Е. Я. Гречанина, д. м. н., профессор, руководитель Харьковского межобластного центра клинической и пренатальной диагностики

Окончание.
Начало в № 80
Продолжение в № 81
Продолжение в № 82 .

Среди различных форм гипераммониемии наиболее часто встречаются следующие (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Дефицит карбамилфосфатсинтетазы (гипераммониемия I типа)

В большинстве случаев дефект возникает спорадически, но не исключается аутосомно-рецессивный тип передачи.

Клинические проявления зависят от тяжести ферментной недостаточности. При полном отсутствии фермента заболевание быстро прогрессирует и через 2-3 суток может наступить смерть. У новорожденных с неполным блоком фермента течение болезни менее тяжелое. Известны поздние формы дефицита карбамилфосфатсинтетазы, проявляющиеся умственной отсталостью, приступами рвоты, летаргией.

Тяжесть неврологических нарушений объясняется не только интоксикацией, но и поражением коры больших полушарий и мозжечка, повреждением нейронов, пролиферацией фибриллярных астроцитов и склеротическими изменениями.

Лабораторная диагностика :

гипераммониемия без повышения уровня специфических аминокислот в плазме;
вторичное повышение глутамина и аланина;
оротовая кислота в моче отсутствует или ее содержание снижено.

Лечение . Диета с низким содержанием белка - 0,6 г/кг/день в натуральном продукте и 0,6 г/кг/день в виде эссенциальных аминокислот. При дефиците N-ацетилглутаматсинтетазы эффективен прием внутрь карбамилглутамата.

Прогноз . У выживших детей возможна задержка развития.

Орнитинтранскарбамилазная недостаточность (гипераммониемия II типа)

Энзим катализирует продукцию цитруллина. Дефект фермента наследуется по Х-сцепленному доминантному типу.

Гомозиготные лица мужского пола поражаются сильнее, чем гетерозиготы женского пола. У новорожденных мальчиков те же клинические проявления, что и при выраженной гипераммониемии. Стертые формы симулируют синдром Рейе. Изменения нервной системы обусловлены дегенеративными процессами в сером и белом веществе больших полушарий головного мозга. Обнаруживается много аномальных астроцитов, бледность ядер, изменения в цитоплазме нейронов.

Лабораторная диагностика :

повышение уровня глутамина и оротовой кислоты, снижение цитруллина;
у гетерозиготных девочек после белковой нагрузки может определяться в плазме крови аммиак и орнитин и выделение оротовой кислоты с мочой.

Диагноз может быть подтвержден путем определения активности фермента, в норме содержащегося только в печени. Пренатальная диагностика проводится с помощью биопсии печени плода.

Лечение . Сходно с таковым при дефиците карбамилфосфатсинтетазы, за исключением того, что вместо аргинина можно использовать цитруллин.

Прогноз . При недостаточности энзима менее 2% от нормы у новорожденных улучшение состояния происходит в течение первой недели; при активности ниже 14% и своевременной диете, умственное и физическое развитие может протекать удовлетворительно. У бессимптомных носителей умеренно выражена дисфункция ЦНС по сравнению со здоровыми.

Цитруллинемия (дефицит синтеза аргининянтарной кислоты)

В основе заболевания лежит недостаточность аргининсукцинатсинтетазы, в результате чего происходит резкое повышение цитруллина в плазме и усиленное выведение этой аминокислоты с мочой. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Существуют значительный клинический и генетический полиморфизм от бессимптомных форм до тяжелых с летальным исходом.

Для всех форм характерна умственная отсталость и неврологическая симптоматика. При полном блоке фермента уже в первый день жизни после кормления грудным молоком наступает заторможенность, гипотония, судороги, кома. Смерть может наступить в первые сутки жизни. При морфологическом исследовании головного мозга умерших детей выявляется нейронная дегенерация и нарушения в миелинизации. Глиальные клетки увеличены и содержат значительные липидные включения.

Лабораторная диагностика :

увеличение в плазме концентрации цитруллина. Диагноз подтверждается при определении активности фермента в лейкоцитах, фибробластах, клетках печени;
гипераммониемия у новорожденных с цитруллинемией обнаруживается не всегда. Клинические симптомы не коррелируют с концентрацией аммиака в плазме крови;
пренатальная диагностика основывается на определении ферментной активности в культуре амниотической жидкости.

Лечение . Малобелковая диета (от 1,2 до 1,5 г/кг/сут) с добавлением аргинина (0,4-0,7 г/кг).

Прогноз . У новорожденных с выраженными клиническими симптомами заболевания прогноз крайне неблагоприятный. При стертых формах больные обычно хорошо реагируют на диетотерапию с ограничением белка.

Аргининемия

Заболевание впервые описано в 1969 году Terheggen и соавторами.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Картирован ген аргиназы печени человека на 6q23 хромосоме.

Первичный биохимический дефект - недостаточность фермента, аргиназы, катализирующего реакцию расщепления аргинина на орнитин и мочевину.

Симптомы обычно появляются в возрасте после 6 месяцев: рвота, раздражительность, задержка психомоторного развития. К частым симптомам у старших детей относятся прогрессирующая спастичность с перекрещиванием ног, спастическая диплегия, атаксия, хореоатетоз и судороги. Клинические проявления обусловлены хронической аммиачной интоксикацией. Имеет значение токсический эффект накопления аргинина, приводящий к умственной отсталости после 2-го года жизни.

Лабораторная диагностика :

повышенное содержание аргинина в плазме;
определение активности аргиназы в эритроцитах;
в моче определяется повышенное содержание оротовой кислоты;
внутриутробная диагностика возможна путем определения ферментативной активности аргиназы в эритроцитах плода.

Лечение . Безаргининовая диета. Терапия смесью незаменимых аминокислот с ограничением общего приема белка.

Аргининянтарная ацидурия

Заболевание впервые описано в 1958 году S. Alan. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Мутантный ген локализован на 7-й хромосоме.

Первичный биохимический дефект - недостаточность фермента аргининсукциназы, который катализирует образование аргинина и фумарата из аргининянтарной кислоты. Выраженность клинических проявлений и биохимических изменений значительно колеблется. При неонатальной форме заболевания выраженная гипераммониемия развивается в течение первых нескольких дней жизни, при этом уровень смертности очень высок. После короткого бессимптомного периода наблюдается отказ от пищи, анорексия. Потом новорожденные становятся сонливыми, отмечаются признаки угнетения ЦНС, в конечном итоге наступает кома. Также наблюдаются респираторные расстройства, мышечная гипотония, судорожный синдром, гепатомегалия, рвота. Причина смерти - апноэ и остановка сердца.

При подострых или поздних формах заболевания первые клинические проявления могут возникать в раннем детском возрасте. Важным симптомом являются неврологические нарушения: судороги, транзиторная атаксия, задержка психомоторного развития либо умственная отсталость. Наблюдаются такие признаки, как рвота, гепатомегалия, повышенная ломкость и сухость волос.

Лабораторные данные :

увеличение концентрации аргининянтарной кислоты в моче, крови и спинномозговой жидкости;
умеренное повышение активности печеночных ферментов;
аргининянтарная кислота в повышенном количестве содержится также в амниотической жидкости, если болен плод.

Лечение : основано на ограничении белка. Считается целесообразным применение аргинина на фоне низкобелковой диеты.

Среди наших наблюдений показательны следующие.

Ребенок Г., 2 года 3 месяца, направлен в ХМЦКГ и ПД с диагнозом: ДЦП. Задержка психомоторного развития.

Жалобы при поступлении: раздражительность, агрессивность, резкий запах мочи.

Пробанд от I беременности I родов. Беременность протекала с угрозой прерывания с 13 недель. Проводилась сохраняющая терапия. Роды в сроке 38 недель. Родилась девочка, m=2900 г, L=49 см, с трехкратным обвитием пуповины вокруг шеи. Из роддома выписана на 8-е сутки с диагнозом: асфиксия I степени, НГЛД I степени.

Находилась на естественном вскармливании до 7 месяцев. До года была вялой, сонливой. Головку удерживает с 5 месяцев, сидит с 9 месяцев, ходит с 1 года 2 месяцев. С 4 месяцев появился резкий запах мочи («нашатырного спирта»). На 1-м году жизни перенесла острый бронхит. С 11 месяцев девочка стала отказываться от еды, появилась периодическая рвота. Ребенок стал агрессивным, легко возбудимым, плохо вступал в контакт. Впервые осмотрена неврологом в 1 год 8 месяцев, поставлен диагноз: ДЦП, атопически-атаксическая форма. Проводилось лечение. Лечение не эффективно. Отмечается с 2 лет нарушение походки: спотыкается, часто падает. Ребенок с детьми не играет, игрушками не интересуется, не разговаривает.

Особенности фенотипа

Ребенок пониженного питания. Кожные покровы бледные, сухие. Волосы тонкие, светлые. Окружность головы 50 см, выступающий лоб. Глазные щели D>S, эпикант, страбизм. Короткий нос. Высокое небо. Грудная клетка широкая. Гипермобильность суставов верхних конечностей. Варусная установка стоп. Частичная кожная синдактилия II и III пальцев. Неврологический статус: S Лабораторные исследования :

при исследовании уровня аминокислот крови методом PICO TAG выявлено повышение лизина и треонина;
ТСХ аминокислот в суточной моче: повышение орнитина, аргинина, глицина, аспарагиновой кислоты;
уровень мочевой кислоты в 2 раза выше нормы;
при компьютерно-томографическом исследовании головного мозга определяются умеренно выраженные признаки гидроцефалии в виде незначительного расширения желудочковой системы и субарахноидального пространства с умеренной гипоплазией коры головного мозга;
УЗИ сердца: диспластическая кардиопатия;
УЗИ печени: печень + 3,5 см край уплотнен, паренхима зернистая, значительно повышенной эхогенности;
Pancreas: уплотнение капсулы, повышение эхогенности;
УЗИ почек: солевая инкрустация;
при проведении исследования мочи - проба на азот=1,3 (N - 1,1 г/л).

После назначения диеты с ограничением белка состояние ребенка значительно улучшилось.

Учитывая жалобы, анамнез, данные дополнительных методов исследования ребенку был поставлен диагноз: дефицит орнитинтранскарбамилазы (гипераммониемия) с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Задержка темпов психо-речевого развития. Диспластическая кардиопатия. Дисметаболическая нефропатия.

При том, что периодически возникающие анемия и гемолиз характерны для ряда органических ацидурий и гипераммониемий, мы столкнулись у пяти больных с теми случаями, когда эти симптомы были обусловлены ферментативными дефектами самих клеток эритроцитарного ростка - наследственными эритроцитарными энзимопатиями. Наиболее систематизированными из них являются следующие.

Недостаточность глутатион-редуктазы. Не ассоциирована с гемолизом. Наиболее вероятная причина - дефицит рибофлавина.
Недостаточность глутатион-пероксидазы. Связь с гемолизом не установлена.
Недостаточность глутатионных синтетических ферментов. Возможен как эритроцитарный, так и тканевой дефицит этих ферментов (гамма-глутамил-цистеин-синтетазы и глутатион-синтетазы). Клиническая картина зависит от степени снижения активности ферментов и от того, поражен ли гамма-глутаминовый цикл в неэритроидной ткани.
Недостаточность 2 гамма-глутамил-цистеин-синтетазы проявляется при остаточной активности фермента на уровне 5% и сопровождается периодической желтухой, спленомегалией, образованием камней, неврологическими нарушениями и генерализованной аминоацидурией.
Недостаточность 2 глутатион-синтетазы при снижении активности фермента только в эритроцитах отмечаются признаки, характерные для хронического гемолиза, при вовлечении тканевого фермента кроме этих признаков отмечаются неврологические нарушения, умственная отсталость и гиперпродукция 5-оксопролина с оксопролинурией.
Недостаточность гликолитических ферментов. Общими клиническими признаками является хроническая анемия, ретикулоцитоз и непостоянная гипербилирубинемия. Уровень анемии возрастает при вирусных инфекциях. У большинства детей с дефектом гликолитических ферментов в неонатальный период отмечается значительная гипербилирубинемия, уровень которой может потребовать заменного переливания крови. Патогномоничных признаков дефицита гликолитических ферментов нет. Наследственные нарушения данной группы ферментов следует предполагать, когда хроническую гемолитическую анемию невозможно объяснить более частыми наследственными причинами - сфероцитоз и гемоглобинопатия.
Недостаточность пируват-киназы. Пируват-киназа кодируется 2 различными генами. Один (картируется на 1-й хромосоме) экспрессируется в печени и эритроцитах; другой (картируется на 15-й хромосоме) - в мышцах и лейкоцитах. Гемолиз отмечается у гомозигот по аномальному гену, расположенному на 1-й хромосоме. Гемолиз может быть очень выраженным. При спленэктомии отмечается уменьшение интенсивности гемолиза при сохранении высокого количества ретикулоцитов.
Недостаточность глюкозо-фосфат-изомеразы. Вторая по частоте наследственная энзимопатия. Ген локализован на 19-й хромосоме. Основное проявление заболевание - гемолиз. Гемолитическая анемия вследствие недостаточности данного фермента считается причиной неонатального многоводия. У взрослых спленэктомия обладает умеренной эффективностью.
Недостаточность гексокиназы. Редкий наследственный деффект. Ген локализован на 10-й хромосоме.
Недостаточность фосфоглицераткиназы. Х-сцепленный дефект. Женщины страдают гемолизом различной степени тяжести. У мужчин дефект сопровождается тяжелым гемолизом, умственной отсталостью, нарушением речи и другими неврологическими нарушениями.
Недостаточность фосфофруктокиназы. Фермент состоит из 2 типов субъединиц - мышечного (ген на 1-й хромосоме) и печеночного (ген на 21-й хромосоме). Гемолиз проявляется только при активности фермента менее 50%. Однако уже при 50% активности фермента отмечается выраженная мышечная гипотония. Кроме того, имеется другой тип дефекта данного фермента с незначительным гемолизом и без поражения мышц.
Недостаточность триоз-фосфат-изомеразы. Сопровождается неврологическими нарушениями и отставанием психомоторного развития, развивающимися после 6 месяцев.
Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов, сопровождающиеся гемолизом.
Недостаточность пиримидин 5’-нуклеотидазы. Одна из наиболее частых энзимопатий связана с гемолизом. Отмечается анемия легкой и средней степени тяжести, спленомегалия, склонность к образованию пигментных камней в желчном пузыре. Спленэктомия неэффективна.
Избыток аденозин-деминазы. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В неонатальном периоде отмечается гипербилирубинемия. В более старшем возрасте отмечается анемия легкой степени и ретикулоцитоз.
Недостаточность аденилаткиназы. Связь с гемолитической анемией не доказана.

В группу нарушений промежуточного обмена относятся нарушения метаболизма жирных кислот, углеводов и их транспорта, митохондриальные нарушения, нарушения, связанные с недостаточностью витаминов, нарушения транспорта аминокислот, нарушения метаболизма минералов.

Вторую группу составляют нарушения биосинтеза и расщепления сложных молекул - дефекты метаболизма пуринов и пиримидинов, лизосомные болезни накопления, пероксисомные нарушения метаболизма изопреноидов и стеринов, нарушение метаболизма желчных кислот и гемов, врожденные нарушения гликозилирования, нарушения метаболизма липопротеинов.

Изменения в этой группе метаболических болезней в отличие от предыдущей проявляются медленным прогредиентным течением и плохо распознаются общепринятыми метаболическими исследованиями. Для их выявления необходимы специфические исследования.

Третья группа метаболических расстройств - дефекты медиаторов и связанные с ними нарушения - нарушения метаболизма глицинов и серинов, птеринов и биогенных аминов, гамма-аминобутиратов. Об этом мы надеемся сообщить в ближайшее время.

Мы пытаемся разрушить стандартные представления о том, что метаболические нарушения могут быть понятны только биохимикам.

Если в вашей жизни были такие великие учителя биохимии, как профессор Арон Абрамович Утевский и такие коллеги, как биохимик профессор Иван Федорович Паскевич, то убеждение, что метаболические болезни могут быть уяснены клиницистом, будут с Вами всегда. Нужно лишь стараться обо всем рассказать понятно.

Литература

Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М., Медицина, 1990, 528 с.
Берман Р.Е., Воган В.К. Руководство по педиатрии. М., Медицина, 1991, том 2, 540 с.
Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., Медицина, 2001, 388 с.
Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера: Пер. с англ. М., Медицина, 1983, 421 с.
Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П. Наследственная патология человека. М., АМН СССР, 1992, т. 2, 246 с.
Герасимова Н.С., Стеклова И.В., Тууминен Т. Методы определения фенилаланина в плазме и пятнах крови, высушенных на бумаге // Лабораторное дело, 1995, №3, с. 38-41.
Горбунова В.Н., Баранова B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб., Специальная литература, 1997, 287 с.
Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С.. Аминокислоты в медицине. К., Здоровье, 1982, 199 с.
Копылова Н.В., Банков А.Д. Как жить с фенилкетонурией? - Республиканский центр неонатального скрининга, г. Москва, 1990, 223 с.
Ламбот П. Выявление заболеваний в неонатальном периоде и его критерии//Rew. Med. Liedge, 1984, №10, с. 410-412.
Мак Мюррей У. Обмен веществ у человека. Основные учения о взаимосвязях биохимии с физиологией и патологией. М., Мир, 1980, 368 с.
Маршалл Вильям Дж. Клиническая биохимия: Пер. с англ./ Под ред. д-ра мед. наук Н.И. Новикова. СПб., Наука РАН, 2000, 367 с.
Марри Р., Гренер Д., Мейес П., Родуэлл. Биохимия человека: Пер. с англ. / Под ред. Л.М. Гинодмана. М., Мир, 1993, т. 2, 414 с.
Новикова И.В., Песочина Э.А., Тикоцкая А.Г. Итоги 10 лет массового скрининга новорожденных на фенилкетонурию // Ультразвуковая перинатальная диагностика. Харьков - Львов, 1997, №8, с. 197-208.
Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск: ВШ, 1967, 327 с.
Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Под ред. П.А. Темина, Л.3. Казанцевой. М., Медицина, 1998, 518 с.
Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. Р. Тица: Пер. с англ. Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М., Лабинформ, 1997, 942 с.
Kirsten К. Ahring. Our experience with PreKUnil Tablets. The Neuropediatric Department, The John F. Kennedy Institute, Glostmp, Denmark. 2002.-1-12 p.
І G Jennings, R G H Cotton, В Kobe. Structural interpretation of mutations in phenylalanyne hydroxylase protein aids in identifying genotyhe-phenotype correlations in phenylketonuria // Genetics. - 2000,- №8. - P. 683-696.
Giovannini М, Fiori L. PKU in treated and antreated adalts.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. - University of Milan, Italy. 2002. -30р.
Harvey L. Levy. Neonatal screening From the spot to diagnosis and treatment.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. Boston, Massachussets, USA. - 2002. - 22-24 p.
Rex Moats. Brain phenylalanine concentration: Relevanc to diet menegement in PKU.// Inborn Error Review Series № 11. - Childrens Hospital Los-Angeles, USA. 2001. - 8 p.
Elizabeth J., Quackenbush and Harvey Levy. Follow-up of atypical biopterin synthase deficiency detected through neonatal screening // Therd meeting of the international society for neonatal screening and 12-th national neonatal screening Symposium. - Boston, Massachussets, USA. -1996. - 57 p.

Халецкая Ольга Владимировна
Суслова Марина Александровна
Апенкина Анастасия Владимировна
Забродина Алина Сергеевна
Бакунова Лариса Александровна

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы - Халецкая Ольга Владимировна, Суслова Марина Александровна, Апенкина Анастасия Владимировна, Забродина Алина Сергеевна, Бакунова Лариса Александровна

Наследственные болезни обмена моногенная патология, при которой мутация генов влечет за собой определенные патохимические нарушения. Для наследственных болезней обмена характерна полиморфная клиническая картина, что не позволяет поставить диагноз, основываясь исключительно на клинических проявлениях. Гипераммониемия первая ступень в диагностике наследственных нарушений обмена веществ. Гипераммониемия может быть первичной, обусловленной врожденным дефицитом/дефектом/отсутствием одного из специфических ферментов, участвующих в обезвреживании аммиака за счет превращения его в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины, и вторичной, вследствие поражения печени при других врожденных нарушениях обмена, а также при ряде других патологических состояний. Свободный аммиак, накапливающийся в организме больного, обладает сильным токсическим действием на ЦНС. Остро развившийся синдром гипераммониемии требует экстренной терапии во избежание тяжелых последствий со стороны ЦНС. В статье представлены диагностический алгоритм и тактика ведения пациентов с синдромом гипераммониемии, выявленной в неонатальном периоде, на примере клинического случая редкой наследственной болезни обмена аминокислот некетотической гиперглицинемии . Представлены данные по особенностям течения, клиническим формам некетотической гиперглицинемии , а также информация по выработке стратегии терапии и тактики ведения пациентов.

Hereditary metabolic disorders with hyperammonemia syndrome and debut in the neonatal period (clinical case)

Hereditary metabolic diseases are a monogenic pathology in which the mutation of genes entails certain pathological abnormalities. For hereditary metabolic diseases , a polymorphic clinical picture is typical, which does not allow diagnosis based solely on clinical manifestations. Hyperammonemia is the first step in the diagnosis of hereditary metabolic disorders. Hyperammonemia may be primary, due to a congenital deficiency / defect / absence of one of the specific enzymes involved in neutralizing ammonia by converting it into urea in a series of reactions called the urea cycle and secondary, due to liver damage at other congenital metabolic disorders, and at a number of other pathological conditions. Free ammonia, accumulating in the body of the patient, has a strong toxic effect on the central nervous system. The acute development of hyperammonemia syndrome requires emergency therapy in order to avoid serious consequences from the CNS. The article presents the diagnostic algorithm and tactics of managing patients with hyperammonemia syndrome , revealed in the neonatal period, on the example of the clinical case of a rare hereditary metabolic disease non-ketogenic hyperglycinemia . Data on flow characteristics, clinical forms of non-ketotic hyperglycinemia , and information on the development of a strategy of therapy and patient management are presented.

Текст научной работы на тему «Наследственные болезни обмена с синдромом гипераммониемии и дебютом в неонатальном периоде (клинический случай)»

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

УДК: Б1Б-05Б.7-053.31

Код специальности ВАК: 14.01.08

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА С СИНДРОМОМ ГИПЕРАММОНИЕМИИ И ДЕБЮТОМ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)

О.В. Халецкая1, М.А. Суслова1-2, А.В. Апенкина2, А.С. Забродина2, Л.А. Бакунова2,

1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород, 2ГБУЗ НО «Детская городская клиническая больница № 1», г. Н. Новгород

Дата поступления 2Б.02.2018

Халецкая Ольга Владимировна - e-maií: ovh14@maií.ru

Наследственные болезни обмена - моногенная патология, при которой мутация генов влечет за собой определенные патохимические нарушения. Для наследственных болезней обмена характерна полиморфная клиническая картина, что не позволяет поставить диагноз, основываясь исключительно на клинических проявлениях. Гипераммониемия - первая ступень в диагностике наследственных нарушений обмена веществ. Гипераммониемия может быть первичной, обусловленной врожденным дефицитом/дефектом/отсутствием одного из специфических ферментов, участвующих в обезвреживании аммиака за счет превращения его в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины, и вторичной, вследствие поражения печени при других врожденных нарушениях обмена, а также при ряде других патологических состояний. Свободный аммиак, накапливающийся в организме больного, обладает сильным токсическим действием на ШС. Остро развившийся синдром гипераммониемии требует экстренной терапии во избежание тяжелых последствий со стороны ЦНС. В статье представлены диагностический алгоритм и тактика ведения пациентов с синдромом гипераммониемии, выявленной в неонатальном периоде, на примере клинического случая редкой наследственной болезни обмена аминокислот - некетотической гиперглицинемии. Представлены данные по особенностям течения, клиническим формам некетотической гиперглицинемии, а также информация по выработке стратегии терапии и тактики ведения пациентов.

Ключевые слова: наследственные болезни обмена, синдром гипераммониемии,

новорожденные дети, гиперглицинемия.

Hereditary metabolic diseases are a monogenic pathology in which the mutation of genes entails certain pathological abnormalities. For hereditary metabolic diseases, a polymorphic clinical picture is typical, which does not allow diagnosis based solely on clinical manifestations. Hyperammonemia is the first step in the diagnosis of hereditary metabolic disorders. Hyperammonemia may be primary, due to a congenital deficiency / defect / absence of one of the specific enzymes involved in neutralizing ammonia by converting it into urea in a series of reactions called the urea cycle and secondary, due to liver damage at other congenital metabolic disorders, and at a number of other pathological conditions. Free ammonia, accumulating in the body of the patient, has a strong toxic effect on the central nervous system. The acute development of hyperammonemia syndrome requires emergency therapy in order to avoid serious consequences from the CNS. The article presents the diagnostic algorithm and tactics of managing patients with hyperammonemia syndrome, revealed in the neonatal period, on the example of the clinical case of a rare hereditary metabolic disease 1 nonl ketogenic hyperglycinemia. Data on flow characteristics, clinical forms of nonlketotic hyperglycinemia, and information on the development of a strategy of therapy and patient management are presented

Key words: hereditary metabolic diseases, hyperammonemia syndrome,

newborn children, hyperglycinemia.

Наследственные болезни обмена - моногенная патология, при которой мутация генов влечет за собой определенные патохимические нарушения. Проявления наследственных болезней обмена могут широко варьировать в зависимости от особенностей генных мутаций, экспрессивности и пенетрантности гена, действия факторов внешней среды. Различная степень тяжести заболевания может быть в пределах одной нозологической формы .

Одним из маркеров наследственных болезней обмена является гипераммониемия - состояние, при котором повышается уровень аммиака в плазме крови. Уровень аммиака в среднем достигает 200 мкМ (при норме менее 35 мкМ). Аммиак обладает выраженными нейротоксичными свойствами, а повышение его содержания в крови и тканях организма способно индуцировать развитие энцефалопатии . Гипераммониемия может быть первичной, обусловленной врожденным дефицитом/дефектом/отсутствием специфического фермента, и вторичной, вследствие поражения печени .

При распаде аминокислот образуется свободный аммиак, обладающий сильным токсическим действием на ЦНС. Он обезвреживается за счет превращения в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины. Синтез мочевины протекает с участием 5 ферментов: карбамилфосфатсинтета-зы, орнитинтранскарбамилазы, аргинин-сукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы, аргиназы. Шестой фермент, ^ацетил-глутаматсинтетаза, необходим для образования активатора карбамилфосфатсинтетазы - ^ацетилглутамата .

Недостаточность ферментов цикла мочевины встречается с частотой 1:30000 и служит одной из наиболее частых причин гипераммониемии в неонатальном и грудном возрасте .

Однако высокий уровень аммиака наблюдается не только при недостаточности ферментов цикла мочевины, но и при других врожденных нарушениях обмена веществ: органические ацидемии (пропионовая, метилмалоновая, изовалериа-новая, недостаточность р-кетотиолазы, множественная недостаточность карбоксилаз, недостаточность дегидрогеназы

среднецепочечного ацил-КоА, глутаровая ацидемия типа II, 3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидемия), а также другие генетические причины (лизинурическая непереносимость белка, транзиторная гипераммониемия новорожденных, врожденная гиперинсулинемия с гипераммониемией и др.) .

Гипераммониемия у новорожденных проявляется в виде симптомов нарушения функции головного мозга. Клинические симптомы появляются в первые дни после начала белкового питания. Отказ от груди, рвота, одышка и заторможенность быстро переходят в глубокую кому, могут наблюдаться судороги. В более поздние сроки в клинической картине преобладают рвота, атаксия, спутанность сознания, возбуждение, раздражительность и агрессивное поведение. Гипераммониемию у новорожденных необходимо дифференцировать с сепсисом. У каждого ребенка, тяжелое состояние которого нельзя отнести на счет явной инфекции, необходимо определять уровень аммиака в плазме .

Основной диагностический критерий - повышение уровня аммиака в плазме, концентрация которого обычно превышает 200 мкМ (норма <35 мкМ). У детей с недостаточностью того или иного фермента цикла мочевины отмечается повышение уровня органических кислот (цитруллина, орнитина, аргинина, глутамина и др.). ТМС в качестве первого этапа диагностики применяется для выявления нарушения обмена аминокислот, органических кислот, дефектов митохондри-ального р-окисления .

Лечение острой гипераммониемии включает в себя: достаточное высококалорийное питание, минимальное количество белка (0,25 г/кг/сут.), лучше в виде смеси незаменимых аминокислот, введение жидкости, электролитов (10% глюкоза, липиды 1 г/кг/сут.). Есть рекомендации по использованию бензоата натрия, фенилацетата натрия .

Если данные меры не помогают, необходимо начать пери-тонеальный диализ или гемодиализ.

Длительная терапия предполагает ограничение белка (не более 1-2 г/кг/сут.). При нарушении цикла мочевины нормальный уровень аммиака в крови поддерживается хроническим введением бензоата (250-500 мг/кг/сут.), фенилацетата (250-500 мг/кг/сут.) и аргинина (200-400 мг/кг/сут.) или цитруллина (в случаях недостаточности орнитинтран-скарбамилазы 200-400 мг/кг/сут.). Рекомендовано добавлять к диете карнитин, поскольку бензоат и фенилацетат снижают его содержание в организме. Также необходима профилактика любых состояний, усиливающих катаболиче-ские процессы.

В качестве примера заболевания, протекающего с гипераммониемией, мы приводим описание случая наследственной болезни обмена веществ - некетотической гипер-глицинемии.

Больной М., д. р. 11.04.2017. Диагноз основной: Наследственная болезнь обмена аминокислот. Некетотическая ги-перглицинемия.

Сопутствующий диагноз: Метаболическая энцефалопатия. Симптоматическая эпилепсия с распространенными мио-клониями, фармакорезистентная. МАРС: ООО 3,4 мм с лево-правым сбросом. Незрелость коркового слоя почек. Деформация желчного пузыря. ИВЛ с 17.04.2017 по 21.04.2017, NCPAP с 21.04.2017 по 26.04.2017.

Находился на лечении в ДГКБ № 1 (г. Нижний Новгород) с 14.04.2017 по 11.07.2017.

Анамнез жизни. Ребенок от 2-й беременности (1-я беременность - срочные оперативные роды), 2-ых оперативных родов на сроке 39 недель гестации, в головном предлежа-нии. Беременность протекала на фоне анемии легкой степени, соматических заболеваний у матери: МАРС с ПМК 1-й степени; синдром вегетативной дистонии по гипотоническому типу; диффузно-узловой зоб щитовидной железы 1-й степени, эутиреоз. Несостоятельность послеоперационного рубца на матке. Проведено плановое кесарево сечение в нижнем сегменте. Околоплодные воды светлые, плацента, пуповина без особенностей. Отмечено двукратное обвитие пуповины вокруг шеи ребенка.

Вес ребенка при рождении 3050 г, рост 52 см, окружность головы 35 см, окружность груди 34 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. При рождении состояние удовлетворительное. Аллергологический анамнез: проявлений пищевой и лекарственной аллергии мама не отмечает. Наследственность не отягощена.

За время наблюдения в роддоме состояние ребенка прогрессивно ухудшается. К 4-ым суткам жизни нарастает синдром угнетения ЦНС - гиподинамия, гипотония, гипореф-лексия. Соску сосет плохо, кормится через зонд по 25 мл, питание удерживает. На осмотр реакция снижена. БР 0,5х0,5 см, не напряжен. Кожа и слизистые чистые, розовые, с су-биктеричным оттенком. Дыхание самостоятельное. ЧД 36 в мин. Гемодинамика стабильна. ЧСС 138 в мин. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме.

На 5-й день жизни ребенок переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей ДГКБ № 1 (Нижний Новгород) в тяжелом состоянии в связи с нарастающим синдромом угнетения. При поступлении в отделение состояние тяжелое, реакция на осмотр резко снижена. Глаза практически не открывает. Реакция зрачков на свет сохранена. Плавающие движения глазных яблок. БР 0,5х0,5 см, не напряжен. Крик слабый. Черепно-мозговая иннервация не нарушена. Двигательная активность резко снижена. Диффузная мышечная гипотония, гипорефлексия. Окружность головы 34 см, окружность груди 32 см. По внутренним органам без патологии.

Таким образом, тяжесть состояния ребенка была обусловлена неврологической симптоматикой в виде прогрессирующего синдрома угнетения ЦНС неясного генеза.

В первые дни нахождения в отделение патологии новорожденных состояние ребенка продолжало прогрессивно ухудшаться: отмечалось нарастание синдрома угнетения до уровня комы 1-й степени; присоединились генерализованные клонические, а затем миоклонические судороги. Появились симптомы дыхательной недостаточности; отмечены эпизоды депрессии дыхания, в связи с чем 17.04.2017 ребенок переведен в ОРИТ, где находился на ИВЛ до 21.04.2017, NCPAP до 26.04.2017, затем переведен на самостоятельное дыхание.

Результаты обследования пациента.

Клинический анализ крови и мочи неоднократно в динамике - без клинически значимых отклонений.

Биохимические исследования крови в динамике согласно стандартам - без клинически значимых отклонений.

КОС неоднократно в динамике - ацидоз отсутствует.

Исследование ликвора (дважды в динамике) - без патологии.

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

Исследование крови ребенка и матери методом ИФА (парные сыворотки) к ВУИ (ЦМВИ, ВПГ-1, 2, токсоплазмоз) -данных за текущую инфекцию не выявлено.

Данные рентгенографии грудной клетки и брюшной полости от 14.04.2017: легочные поля воздушные без очаговых и инфильтративных изменений. Границы сердца не расширены. Кишечник пневматизирован на всем протяжении, свободного газа и уровней жидкости не определяется. Видимая костная система без особенностей.

УЗИ ОБП и почек от 14.04.2017: признаки деформации желчного пузыря, уплотнение коркового слоя почек.

УЗИ ОБП и почек от 16.05.2017: признаки холестаза, перегиба желчного пузыря в средней трети, пиелоэктазии слева, уплотнения коркового слоя почек.

ЭХО КГ от 14.04.2017: дискоординация сокращения МЖП, ООО 3,4 мм с лево-правым сбросом.

НСГ от 14.04.2017, 17.04.2017: выраженные постгипоксиче-ские изменения вещества головного мозга. ^ ПМА - 0,67, скорость в вене Галена 8,4 см/с. Размеры боковых желудочков мозга: левый - 2,3 мм, правый - 2,3 мм.

НСГ от 27.04.2017 - эхографические признаки асимметрии боковых желудочков головного мозга, гипоксически-ише-мических изменений головного мозга. Размеры боковых желудочков мозга: левый - 12 мм, правый - 13,5 мм. 1К ПМА -0,73, скорость в вене Галена 8,3 см/с.

Видео-ЭЭГ-мониторирование от 18.04.2017: исследование проводилось во время сна. Общий амплитудный фон снижен до 13 мкВ. Зональные различия сглажены. Основные корковые ритмы не выражены. Регистрируется дельта-ритм частотой до 2,47 Гц. На этом фоне зарегистрирована эпилеп-тиформная активность в виде нерегулярно повторяющихся разрядов волн тета-дельта-диапазона с остроподобным компонентом альтернирующей локализации с акцентуацией по отведениям левой гемисферы длительностью от 2 до 4 сек, амплитудой свыше 300 мкВ, с предшествующей разряду альфаподобной активностью с региональным преобладанием по отведениям левой гемисферы. Межвспышеч-ный интервал от 8 до 15 сек. Периодически у ребенка короткие общие вздрагивания - сопровождаются иктальными эпилептиформными изменениями на ЭЭГ (аналогичные разряды зарегистрированы во время покоя).

С учетом клиники и данных видео-ЭЭГ-мониторирования установлен диагноз: Симптоматическая эпилепсия с миокло-ническими приступами.

Приведено исследование уровня аммиака крови 17.04.2017: аммиак крови 243 мкмоль/л (натощак), 147 мкмоль/л (через 40 мин после еды) (норма до 90 мкмоль/л).

Таким образом, на 3-й день пребывания ребенка в стационаре выявлен синдром гипераммониемии, заподозрена наследственная болезнь обмена веществ (нарушения цикла мочевины? метилмалоновая аминоацидурия?).

Проведено обследование: исследование крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), исследование мочи на органические кислоты.

Учитывая выявленный у больного синдром гипераммониемии, начата неотложная терапия, направленная на снижение уровня аммиака в крови до получения результатов исследований, направленных на установление характера метаболических нарушений. Тактика ведения пациента включала в себя: ограничение белка до 0,25 г/кг/сут. в течение трех

суток с последующим постепенным увеличением количества белка до 1 г/кг/сут.; полное парентеральное питание с использованием препаратов 10% глюкозы, Смофлипид, Вита-липид, Солувит, с последующим постепенным переходом на энтеральное питание смесью «Нутрилон 1»; антибактериальная терапия; внутривенное введение пиридоксина и циано-кобаламина в максимально допустимых дозах, карнитина в дозе 100 мг/кг, цитофлавина; антиэпилептическая терапия -фенобарбитал, леветирацетам в возрастных дозировках. Проводилась респираторная поддержка: ИВЛ с 17.04.2017 по 21.04.2017, NCPAP с 21.04.2017 по 26.04.2017.

На фоне терапии отмечалась положительная динамика в состоянии ребенка, а также снижение уровня гипераммониемии, уровень аммиака крови (натощак): от 17.04.2017 -243 мкмоль/л; от 19.04.2017 - 90 мкмоль/л; от 21.04.2017 -148,5 мкмоль/л; от 24.04.2017 - 242 мкмоль/л; от 27.04.2017 -79,2 мкмоль/л; от 03.05.2017 - 198,5 мкмоль/л; в дальнейшем колебания уровня аммиака составили от 90 до 200 мкмоль/л.

Исследование крови методом ТМС от 20.04.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053224855): по результатам исследования выявлено повышение концентрации глицина.

Исследование мочи на органические кислоты 03.05.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053225134): концентрация органических кислот в пределах нормы.

Исследование уровня глицина крови в сухом пятне от 20.04.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053224855): глицин крови -1468,541 мкмоль/л (норма до 100-1060 мкмоль/л).

Исследование ТМС плазмы и церебральной жидкости от 15.05.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053228127): по результатам исследования выявлено повышение концентрации глицина. Концентрация глицина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) до 74,15 мкмоль/л (норма до 21 мкмоль/л), соотношение глицин ЦСЖ/плазма - 0,149 (норма 0,06).

Заключение: на основании биохимических данных (повышение уровня глицина в крови и ЦСЖ, повышение соотношения глицин ЦСЖ/плазма, а также отсутствие кетоза, ацидоза, органических кислот в моче) диагноз некетотической гиперглицинемии подтверждён.

У пациента проведен поиск патогенных мутаций в генах GLDC, GCSH, AMT, ассоциированных с гиперглицинемией (секвенирование ДНК, панель «Секвенирование клинически значимых генов GLDC, GCSH, AMT», Лаборатория молекулярной патологии, «Геномед», г. Москва). В результате проведенного исследования выявлена ранее описанная гомозиготная мутация в 8-ом экзоне гена АМТ, приводящая к замене аминокислоты в 320-й позиции белка. Мутация описана в гомозиготной и компаунд-гетерозиготной форме вместе с другими мутациями у пациентов с глициновой энцефалопатией. Частота мутации в контрольной выборке ЕхАС составляет 0,0075%. По совокупности сведений мутацию следует расценивать как патогенную. Других значимых изменений не обнаружено.

На основании клинико-биохимических и молекулярно-гене-тических данных был установлен диагноз: Наследственная болезнь обмена аминокислот. Некетотическая гиперглицинемия.

Метаболическая энцефалопатия. Симптоматическая эпилепсия с распространенными миоклониями, фармакорезис-тентная.

Ребенку продолжена терапия: ограничение естественного белка до минимально допустимых значений; введение пири-доксина и цианокобаламина постоянно в максимально допустимых дозах; введение большого количества жидкости.

Состояние пациента в динамике: сохраняются приступы судорог, в настоящее время приступы по типу экстензорных спазмов изолированных и серийных, до 5 раз в день длительностью по 5 минут, протекают в виде приступов со вскидыванием рук, вскрикиванием, отведением глазных яблок влево и нистагмом S>D. Единичные приступы клонических судорог, до 1 минуты. В неврологическом статусе - двигательные нарушения, задержка психоречевого и моторного развития.

По данным ЭЭГ от 26.06.2017 - регистрируется продолженная эпилептиформная активность. ЭЭГ картина модифицированной гипсаритмии с наличием редуцированного супрессивно-взрывного паттерна.

Осмотр окулиста: диски зрительных нервов бледно- розовые, границы чёткие.

МРТ головного мозга от 09.08.2017: признаки незавершённой миелинизации вещества головного мозга

Клинический диагноз: Некетотическая гиперглицинемия. Метаболическая энцефалопатия. Симптоматическая фокальная эпилепсия с полиморфными приступами, фармакорези-стентная. Задержка психоречевого и моторного развития.

Лечение в настоящее время: низкобелковая диета, левети-рацетам 200 мг/стуки, фенобарбитал 15 мг/сутки. Проводится контроль за уровнем аммиака в крови, уровень аммиака крови не превышает 80 мкмоль/л (норма до 60 мкмоль/л) на специальной диете.

Некетотическая гиперглицинемия (глициновая энцефалопатия, гиперглицинемия, шифр по МКБ-10 Е 72.5) - генетически гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями в трех разных генах:

1. Мутации гена GLDC, кодирующий белок Р (GLDC, MIM 238300) (ген кодирован на коротком плече 9-й хромосомы (локус 9р22) - 70-75% случаев.

2. Мутации гена GCST, кодирующий белок Т (GCST, MIM 238310) (ген кодирован на коротком плече 3-й хромосомы (локус 3р21.2-р21.1) - около 20% случаев.

3. Мутации гена GCSH, кодирующий белок Н (GCSH, MIM 238330) (ген кодирован на коротком плече 16-й хромосомы (локус 16q24)) - менее 1% случаев.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный, заболевание более всего распространено в Финляндии, частота встречаемости 1:55 000 живых новорожденных.

Патогенез заболевания обусловлен снижением активности митохондриальной глицин-расщепляющей системы, в которую входят четыре компонента:

Белок Р (пиридоксаль фосфат зависимая декорбаксила-за глицина),

Белок Т (тетрагидрофолат зависимая аминометилтранс-фераза),

Белок Н (белок переносчик водорода, содеращий липо-евую кислоту),

Белок L (липоамид дегидрогеназа).

Вследствие нарушения расщепления глицина в печени, почках и головном мозге и нарушения утилизации происхо-

дит его накопление в биологических жидкостях и тканях организма. Развивается клиническая картина заболевания в виде мышечной гипотонии, апноэ, миоклонической эпилепсии, при этом по данным биохимических исследований выявляется гипераммониемия и отсутствует ацидоз или кетоз. До настоящего времени причина развития гипераммоние-мии при данном заболевании остается не ясной.

Клиническая картина представлена несколькими формами заболевания.

Неонатальная (классическая) форма - манифестирует в первые часы жизни - угнетение вплоть до комы, мышечная гипотония, миоклонические приступы, апноэ, требующие перевода ребенка на ИВЛ, неукротимая рвота. Характерно быстрое прогрессирование болезни. У подавляющего большинства детей отмечается спонтанное возвращение дыхания в течение первых трех недель жизни. В последующем формируется грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез, судороги. Неблагоприятный исход в возрасте до года.

Поздние формы (нетипичные) - судороги манифестируют после шести месяцев, характерна умственная отсталость. На втором году жизни выявляется атрофия дисков зрительных нервов. Нетипичные формы могут развиваться как у младенцев, так и у взрослых лиц. Они быстро прогрессируют и имеют тяжелые последствия для больных.

Также в литературе описаны единичные случаи более поздней манифестации.

Степень тяжести нарушений при данном заболевании также может быть различна. В литературе представлено описание тяжелых и нетяжелых форм болезни.

Тяжелые формы характеризуются тем, что дети, как правило, не добиваются значительного прогресса в развитии (10<20). Чаще всего они способны самостоятельно сидеть. Их взаимодействие с окружающей средой ограничено. В течение первого года жизни у них появляются резистентные к терапии судороги, для которых, как правило, требуется применение нескольких противосудорожных препаратов. Также большинство детей развивают раннюю и прогрессирующую спастичность в возрасте до шести месяцев. Они имеют тенденцию к развитию сколиоза и проблемы с глотанием.

Нетяжелые формы характеризуются тем, что большинству детей удается ходить самостоятельно, они способны осваивать язык жестов и взаимодействовать с воспитателями (^ от 20 до 60). Большинство из них способны посещать специальные учебные занятия. В одном из исследований, в которое были включены 65 пациентов, было показано что до 20% выживших детей с нетяжелой формой могли ходить и говорить. У детей также отмечается спастичность, но уже более легкая. Что касается судорог, то они относительно легко контролируются противосудорожными препаратами. Дети с нетяжелой формой, как правило, гиперактивны. Они могут проявлять хореические движения, что является хорошим прогностическим признаком.

Мягкие формы болезни встречаются очень редко, часто начинают проявляться в возрасте от одного года. ^ детей с мягкой формой составляет свыше 60, некоторые дети могут посещать обычную школу. Очень часто отмечается дефицит внимания и гиперактивность.

В литературе также описана транзиторная неонатальная гиперглицинемия, которая манифестирует в первые дни жизни

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

типичными клиническими и лабораторными признаками, которые купируются к возрасту 2-8 недель. Дальнейшее развитие пациентов протекает благоприятно. В настоящее время для постановки диагноза транзиторной глициновой энцефалопатии требуется подтверждение нормальных уровней глицина ЦСЖ и в плазме крови. Дети с транзиторной формой болезни являются не гомозиготными, а гетерозиготными носителями мутантных аллелей генов GLDC или GCSH.

Новорожденные с гипотонией, необъяснимыми комами, судорогами и дети, страдающие эпилепсией, мышечной гипотонией и задержками в развитии, должны подозреваться на глициновую энцефалопатию.

Диагностика состоит из проведения следующих обследований: исследование крови методом ТМС; определение органических кислот в моче для исключения кетоновых гипер-глицинемий; определение уровня глицина в плазме крови и спинномозговой жидкости (соотношение уровня глицина в ЦСЖ к плазме крови более чем 0,06 подтверждает диагноз); молекулярно-генетическое тестирование генов GLDC, GCSТ, GCSH (при отсутствии мутаций, все внимание должно быть уделено поиску делеций, у 5% пациентов мутации в любом из этих трех генов отсутствуют); измерение активности фермента в образцах тканей печени (биопсия); ЭЭГ-обследова-ние (паттерн вспышка-угнетение, трансформация в мульти-фокальные спайки и гипсаритмию); проведение МРТ головного мозга (задержка миелинизации и корково-подкорковая атрофия, часто агенезия мозолистого тела).

Пренатальная диагностика достигается определением уровня глицина и серина в амниотической жидкости.

Специфическое лечение глициновой энцефалопатии не разработано. Согласно данным литературы, ограничение приема глицина с пищей, назначение бензоата натрия или фолата не меняли характера неврологических изменений. Использовались лекарственные средства, препятствующие влиянию глицина на нервные клетки (стрихнин и диазепам), при этом эффект наступал у некоторых больных с легкими формами заболевания. Однако, существуют косвенные доказательства того, что у пациентов с мутациями, связанными с остаточной ферментативной активностью, раннее и агрессивное лечение (бензоат натрия и антагонисты NMDA-рецепторов) приводит к улучшению психомоторного развития. Противопоказано назначение вальпроевой кислоты, которая является ингибитором метаболизма глицина.

Таким образом, гипераммониемия - первая ступень в диагностике наследственных нарушений обмена веществ.

Для наследственных болезней обмена характерна сходная клиническая картина, что не позволяет поставить диагноз, основываясь исключительно на клинических проявлениях. Остро развившаяся гипераммониемия требует экстренной коррекции во избежание тяжелых последствий со стороны ЦНС. Обнаружение повышения концентрации аммиака в плазме крови позволяет специалистам быть настороженными в плане возможной наследственной патологии, что обеспечивает постепенное сужение области диагностического поиска.

ЛИТЕРАТУРА

1. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению. 2-е изд., перераб. и доп. Серия «Практические руководства» .М.: Литтерра, 2017. 368 с.

Mixajlova S.V., Zaxarova E.Yu., Petruxin A.S. Neyrometabolicheskie zabo-levaniya u detej i podrostkov: diagnostika i podxody k lecheniyu. 2-ye izd., pererab. i dop. Seriya «Prakticheskie rukovodstva». M.: Litterra, 2017.368 s.

2. Берман Р.Э., Клигман Р.М., Дженсон Х.Б. Педиатрия по Нельсону: в 5 т.: пер. с англ. / под ред. А.А. Баранова. Т. 2. М.: ООО «Рид Элсивер», 2009. 992 с.

BermanR.E., Kligman R.M., DzhensonX.B. Pediatriya po Nel"sonu: v5t.:per. s angl. /pod red. A.A. Baranova. T. 2. M.: OOO «Rid Elsiver», 2009.992 s.

3. Багомедова Ж.Ш., Котов А.С., Борисова М.Н., Пантелеева М.В., Журко-ва Н.В. и др. Недостаточность орнитинтранскарбамилазы - истинная причина «родового проклятия». Описание клинического случая. Русский журнал детской неврологии. 2016. № 1 (11). С. 29-35.

Bagomedova Zh.Sh, KotovA.S., Borisova M.N., Panteleeva M.V., Zhurkova N.V. i dr. Nedostatochnost" ornitintranskarbamilazy - istinnaya prichina «rodo-vogo proklyatiya». Opisanie klinicheskogo sluchaya. Russkij zhurnal detskoj nev-rologii. 2016. № 1 (11). S. 29-35.

4. Горбань Т.С., ДегтяреваМ.В., Бабак О.А., Воронцова Ю.Н., Дуленков А.Б. Содержание аммиака в плазме крови у недоношенных детей в раннем неона-тальном периоде. Анестезиология и реаниматология. 2012. № 1. С. 55-59.

Gorban" T.S., Degtyareva M.V., Babak O.A., Voroncova Yu.N., Dulenkov A.B. Soderzhanie ammiaka v plazme krovi u nedonoshennyx detej v rannem neonatal"nom periode. Anesteziologiya ireanimatologiya. 2012. № 1. S. 55-59.

5. Adaway J.E., Keevil B.G., Owen L.J. Liquid chromatography tandem mass spectrometry in the clinical laboratory. Annals of Clinical Biochemistry. 2015. Vol. 52 (1). Р. 18-38.

6. Литвицкий П.Ф., Мальцева Л.Д. Нарушения обмена белков, аминокислот и нуклеиновых кислот. Вопросы современной педиатрии. 2015. № 14 (1). С. 95-107.

LitvitskijP.F., Mal"ceva L.D. Narusheniya obmena belkov, aminokislotinuk-leinovyx kislot. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2015. № 14 (1). S. 95-107.

Мыши-алкоголики помогут людям

Ученые из Института теоретической и экспериментальной биофизики Пущинского научного центра РАН открыли способ быстро и эффективно снизить уровень аммиака в крови при гипераммониемии - смертельно опасном недуге, от которого крайне редко вылечивают. Неужели достижение пущинских ученых не интересуют тех, кто выделяет деньги на исследования в нашей стране?

Елена Косенко со своей аспиранткой Людмилой Тихоновой.

«Ребенку 4 дня жизни, поставлен предварительный диагноз - гипераммониемия + аминоацидопатия + органическая ацидурия. Мальчик находится в отделении интенсивной терапии с первого дня. Он не усваивает белок, исключили грудное вскармливание. Ему вводят аминокислоты и глюкозу, промывают желудок и кишечник, но концентрация аммиака нарастает, идет потеря веса. Первые две беременности закончились нормальными родами, но смертью обоих мальчиков на 5-6-е сутки жизни от отека мозга. Генетические исследования в первых двух случаях не проводились. Каковы могут быть прогнозы по развитию малыша, если он останется жив? Заранее благодарю за ответ». Это сообщение Елена Косенко, доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории метаболического моделирования и биоинформатики ИТЭБ РАН, отыскала на форуме врачебных консультаций дискуссионного клуба русского медицинского сервера. В ответе говорилось, что «высоковероятен диагноз в вашем случае - недостаточность орнитинтранскарбамилазы, это одно из нарушений цикла мочевины. В Москве диагностикой этого заболевания занимаются в Медико-генетическом научном центре».

Спасти такого ребенка будет крайне сложно, если вообще возможно, считает Елена Косенко, потому что упущено время. Пока доедут до Москвы, проведут диагностику.

Гипераммониемией называют нарушение, при котором резко, в 2-3 раза, повышается уровень аммиака в крови. А это сильнейший нейротоксин, то есть он действует на мозг как яд, вызывая судороги, затем кому, отек мозга и гибель. Счет идет буквально на часы, если не предпринимать срочных мер.

В принципе, аммиак сам по себе в малой концентрации постоянно находится в организме человека, выполняя массу жизненно важных функций, а избыток его обезвреживается в цикле мочевины исключительно в печени. Остатки аммиака, которые не попали в цикл, удаляет особый фермент - глутаминсинтетаза. Если же печень больна, то аммиак накапливается в крови и отравляет организм. Гипераммониемия может возникать и после трансплантации органов, она случается у вегетарианцев при употреблении биодобавок, у бегунов на длинные дистанции, у стариков при плохом питании, у детей и взрослых от передозировки некоторых лекарств, к примеру, парацетамола. Каждый год в европейских странах от гипераммониемий умирают около пятисот тысяч человек. Но самый опасный случай - врожденный недостаток ферментов цикла мочевины. Из ста тысяч новорожденных на свет появляются 3-4 ребенка с этим заболеванием. Спасти удается немногих.

Высокая смертность связана с тем, что гипераммониемия возникает неожиданно. Ее сложно распознать. Любой случай излечения считается большой удачей и немедленно становится достоянием научной общественности. На западе существует экспресс-диагностика крови на содержание аммиака, но нет надежного препарата, способного прямо и длительно снижать яд в тканях и крови. У нас же пока биохимический анализ крови на содержание аммиака не делают. Нет ни диагностики заболевания, ни статистики. Распознать гипераммониемию и лечить от нее могут только в Москве.

Мыши не спиваются

То, что аммиак в большом количестве ядовит, доказал еще сто лет назад наш знаменитый соотечественник Иван Павлов. Он экспериментировал с собаками и выяснил, что белковая пища - а это мясо, рыба, яйца, молоко, если ее не обрабатывает печень, буквально отравляет организм. И ядовитым агентом служит аммиак, который образуется при разложении белков. Догадываетесь, почему к старости, когда печень уже барахлит, диетологи рекомендуют поменьше есть белковой пищи?

Елена Косенко занялась темой токсичности аммиака давно, еще во время работы над кандидатской диссертацией. Тогда она проводила опыты на мышах: поила их спиртом и наблюдала, как они становятся алкоголиками. Затем, проверив результаты экспериментов, она заметила, что у мышей-алкоголиков уровень аммиака в крови высокий. Будучи лишены горячительного, мыши быстро приходили в норму, уровень аммиака в крови у них снижался. Животные не привыкали к алкоголю навсегда, в отличие от человека.

В последующие годы исследовательница вместе с коллегами изучила разные формы отравления мышей аммиаком. Они имитировали у мышей не только алкоголизм, но и состояние после трансплантации, когда уровень аммиака резко повышается, и организм гибнет в течение 15 минут. Повторяли опыты Павлова, запуская аммиак в ткани минуя печень. Моделировали хроническое отравление аммиаком как у больных вирусным гепатитом. Ученые установили причины гибели мозга при этих состояниях. Оказалось, что большое содержание аммиака препятствует образованию глюкозы в печени, а ведь глюкоза - это источник энергии для мозга. Недаром мы любим сладенькое, а перед экзаменами налегаем на шоколадки. Если нет глюкозы, то голодающему мозгу снова приходит на помощь печень. Она достает «энзэ» - кетоновые тела. Долго на них не протянуть, но хотя бы выиграть время. Вот только аммиак мешает печени синтезировать и кетоновые тела. Поэтому при острой гипераммониемии мозг быстро гибнет. То, что аммиак служит ядом для мозга, знали со времен Павлова, а то, что он отравляет еще и печень, открыли в наше время в ИТЭБ РАН.

Эритроциты-почтальоны

Первую статью по гипераммониемии Елена Косенко опубликовала в начале 2000-х. После этого ее сразу пригласили на работу в испанский исследовательский центр цитологии в Валенсии, построенный на частные средства принца, а теперь короля Филиппа VI. Там работала одна из научных групп, которая изучала токсичность аммиака. Этой проблемой занимались в Канаде и США. В России же гипераммониемию изучали только в Пущино. В то время предлагались различные варианты борьбы с заболеванием, но было ясно, что нужно средство, которое напрямую снижало бы уровень яда в крови.

У меня зрела мысль, что фермент глутаминсинтетазу, которая нейтрализует аммиак, нужно добавить в какую-то капсулу и запустить в кровь, - рассказывает Елена Александровна. - И тут на глаза попалась очень старая работа, где авторам удалось добавить какой-то фермент в эритроциты.

Эритроциты - это красные кровяные тельца, которые насыщают организм кислородом. А что если в них внедрить глутаминсинтетазу? Исследовательница принялась за опыты. Сначала она работала с образцами человеческой крови, но кровь человека плохо действует на мышей, которым ее вливали уже с ферментом, поэтому пришлось полностью перейти на кровь грызунов. Вскоре удалось внедрить фермент в эритроциты, но в крови такие клетки не удерживались. Их быстренько распознавали и уничтожали макрофаги - иммунные клетки, выполняющие работу дворников, они чистят кровь от всяких инородных тел. Целых три года Косенко искала способ обмануть макрофагов и удержать измененные эритроциты в кровеносном русле. В итоге ей это удалось. Все это время исследование поддерживал ИТЭБ, испанцы, куда исследовательница периодически приезжала работать, и гранты от зарубежных фондов. Последнюю научную работу с описанием открытия она опубликовала в 2008 году. Больше финансирование ей найти не удалось. В Испании начался кризис, институт в Валенсии оказался на грани закрытия. А в России эта тема не популярна.

Сейчас все увлеклись наночастицами, как средствами доставки лекарств. Но ведь они токсичны, - поясняет Елена Косенко.

В одной из свежих научных статей на эту тему сказано, что наночастицы находятся в тканях полгода. Как они взаимодействуют с организмом? К каким последствиям приводят? Никто не знает, все это требует тщательных исследований.

Эритроциты гораздо безопаснее, - уверяет исследовательница. Хотя и этот способ нуждается в проверке и многочисленных доклинических исследованиях. Не до конца ясно, как будут вести себя в крови эритроциты, наполненные ферментом, как отреагирует организм на такое лечение. Чтобы все это изучить, нужно переоборудовать лабораторию: создать стерильные условия, приобрести прибор для приготовления образцов крови и много чего еще, включая реактивы.

Пройдет время, и ученые поймут, что наночастицы не выводятся из организма. Делать с их помощью диагностику можно, но как средства доставки лекарств они не подойдут, - считает исследовательница.

Она верит, что изобретенный ею способ борьбы с гипераммониемией перспективен и найдет своих продолжателей.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью