Противосудорожное средство, эффективное при различных формах эпилепсии. Полагают, что вальпроаты способствуют повышению концентрации ГАМК в ЦНС , ингибируя фермент ГАМК-трансферазу.
Хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная сывороточная концентрация наблюдается через 1-4 ч после приема внутрь. При подборе дозы необходимо иметь ввиду, что уровень активного вещества в СМЖ составляет около 1/10 его концентрации в крови. Выводится в основном с мочой в виде глюкуронида; период полувыведения — 8-15 ч, у больных, длительно принимающих противоэпилептические средства, — 6-10 ч. После приема внутрь активное вещество проникает через плацентарный барьер, а также поступает в грудное молоко.

Показания к применению препарата Вальпроевая кислота

Генерализованные и малые эпилептические припадки; очаговые (парциальные) припадки с простой и сложной симптоматикой; судорожный синдром при органических заболеваниях мозга; нарушения поведения, связанные с эпилепсией; фебрильные судороги у детей; тик у детей.

Применение препарата Вальпроевая кислота

Взрослым и подросткам — суточная доза 20-30 мг/кг массы тела; для достижения устойчивого клинического эффекта дозу можно повысить на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня; высшая суточная доза — 50 мг/кг. Внутрь принимают во время еды 2-3 раза в сутки. Новорожденным и детям раннего возраста дозу подбирают индивидуально: суточная доза обычно составляет 30 мг/кг; кратность приема у детей в возрасте до 1 года — 2 раза, у детей старшего возраста — 3 раза в сутки.

Противопоказания к применению препарата Вальпроевая кислота

Повышенная чувствительность к вальпроатам; нарушение функции печени и поджелудочной железы, геморрагический диатез.

Побочные эффекты препарата Вальпроевая кислота

Возможны тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени и поджелудочной железы, изолированное ступорозное состояние, атаксия, тремор, кожная сыпь, ангионевротический отек, анемия, тромбоцитопения , удлинение времени кровотечения, лейкопения , редко — алопеция, повышение аппетита, увеличение массы тела, аменорея и нарушения менструального цикла.

Особые указания по применению препарата Вальпроевая кислота

У детей в возрасте до 3 лет отмечается наибольший риск развития нарушений функции печени при применении вальпроатов. В течение первых 6 мес лечения необходимо регулярно контролировать функциональные печеночные пробы, состав крови и уровень протромбина.
Применение в период беременности в 1-2% случаев может вызвать пороки развития нервной трубки у плода (менингоцеле , расщепление позвонка). Женщинам репродуктивного возраста лечение не следует прерывать, рекомендуется монотерапия в минимально эффективной дозе, распределенной на несколько приемов в сутки.

Взаимодействия препарата Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота потенцирует действие нейролептиков, антидепрессантов; повышает концентрацию барбитуратов в плазме крови; снижает общую концентрацию фенитоина, повышая концентрацию его свободной фракции. Противосудорожные препараты — индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) — снижают концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Передозировка препарата Вальпроевая кислота, симптомы и лечение

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы различной степени с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом и угнетением дыхания. Неотложная помощь в стационаре должна включать промывание желудка (эффективно в течение 10-12 ч после приема таблеток), осмотический диурез, постоянный мониторинг функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В тяжелых случаях показаны диализ или обменное переливание крови. Существует единственное сообщение об успешном применении налоксона при остром отравлении вальпроевой кислотой. В случае очень высокой передозировки возможен летальный исход, однако в целом прогноз при передозировке благоприятен.

Список аптек, где можно купить Вальпроевая кислота:

• Санкт-Петербург

депакин

Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)

Фармакологическая группа: противосудорожные препараты
Систематическое (IUPAC) название: 2-пропилпентановая кислота
Правовой статус: отпускается только по рецепту (Великобритания, США)
Применение: перорально, внутривенно
Биодоступность: быстрое поглощение
Связывание с белками: в зависимости от концентрации, от 90% при 40 мкг/мл до 81,5% при 130 мкг/мл
Метаболизм: печеночно-глюкуронидное сопряжение 30-50%, митохондриальное β-окисление более 40%
Период полураспада: 9-16 ч
Выделение: менее 3% выводится в неизменном виде с мочой
Формула: C8H16O2
Мол. масса: 144,211 г/моль

Вальпроевая кислота (VPA, вальпроат), кислое химическое соединение, нашло клиническое применение в качестве противосудорожного и стабилизирующего настроение препарата, в первую очередь в лечении эпилепсии, биполярного расстройства, и реже – депрессии. Он также используется для лечения мигреневых головных болей. VPA является жидким при комнатной температуре, но она может взаимодействовать с основанием, таким как гидроксид натрия, с образованием соли натрия вальпроата, которая представляет собой твердое вещество. Эта кислота, соль или смесь двух (valproate semisodium) продаются под различными брендами: Depakote, Depakote ER, Depakene, Depakene Crono (пролонгированного высвобождения в Испании), Depacon, Depakine, Valparin и Stavzor.
Утвержденные виды применения различных составов меняются в зависимости от страны, например, Valproate Semisodium используется в качестве стабилизатора настроения, а в США - также как противосудорожное средство.
VPA является ингибитором гистоновой дезацетилазы и исследуется в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции и различных видов рака.

Показания к применению Депакина

В качестве противосудорожного средства вальпроевая кислота используется для контроля абсансов, тонико-клонических припадков (больших эпилептических припадков), сложных парциальных припадков, ювенильной миоклонической эпилепсии, связанной с синдром Леннокса-Гасто. Препарат также используется для лечения миоклонуса. В некоторых странах, препараты с вальпроатом для парентерального применения используются также в качестве второй линии лечения эпилептического статуса, в качестве альтернативы фенитоину. Депакин является одним из наиболее распространенных препаратов, применяемых для лечения посттравматической эпилепсии. В последнее время препарат используется для лечения нейропатической боли, в качестве препарата второй линии, в частности, при стреляющей боли от дельта волокон.
В Соединенных Штатах вальпроевая кислота утверждена FDA для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, как дополнительная терапия при множественных судорогах (в том числе эпилепсия), и для профилактики мигрени.
Депакин также используется не по прямому назначению для контроля поведенческих расстройств у пациентов с деменцией.
Рандомизированные контролируемые исследования неоднократно показывали, что вальпроат натрия и вальпроевая кислота, при пограничном расстройстве личности и антисоциальном расстройстве личности, могут проявлять некоторые (от низких до умеренных) эффектов стабилизации настроения, заметных в сравнении с отсутствием лечения или применением плацебо. Это происходит потому, что, как предполагается, препарат помогает уменьшить импульсивные агрессивные поведенческие эпизоды и улучшает межличностное понимание. Эти усовершенствования, вероятно, будут несколько выше при использовании наряду со стандартным психотерапевтическим режимом для лечения этих расстройств, который часто включает в себя, среди прочего, индивидуальную интенсивную один-на-один когнитивно-поведенческую терапию, возможно, в режимных учреждениях. Однако, эти два расстройства личности, как известно, наблюдаются на протяжении всей жизни и довольно резистентны к лечению, и имеют значительный процент рецидивов.

Исследования Депакина

Депакин и ВИЧ

Фермент гистондезацетилазы 1 (HDAC1) необходим для того, чтобы вирус ВИЧ оставался в скрытом, или спящем, состоянии в инфицированных клетках. Когда вирус скрыт, он не может быть уничтожен препаратами против ВИЧ. В исследовании, опубликованном в августе 2005 года, было показано, что трое из четырех пациентов, принимающих вальпроевую кислоту в дополнение к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), показали в среднем 75% снижение скрытой ВИЧ-инфекции. Идея заключалась в том, что вальпроевая кислота, путем ингибирования HDAC1, способна извлекать ВИЧ из латентного состояния (реактивировать его) и помещать его в репликативный цикл. Высокоактивные антиретровирусные препараты способны остановить вирус, в то время как иммунная система может уничтожить инфицированные клетки. Такое вымывание всех латентных вирусов потенциально могло бы, таким образом, излечить ВИЧ-инфицированных пациентов. Последующие испытания, однако, не обнаружили долгосрочной эффективности вальпроевой кислоты при ВИЧ-инфекциях.

Применение Депакина при других заболеваниях

В клинических исследованиях для лечения колоректальных полипов у пациентов с семейным аденоматозным полипозом; лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи (например, базально-клеточной карциномы), а также для лечения воспалительных заболеваний кожи (например, акне) TopoTarget изучали три различных формулы вальпроевой кислоты. Текущие названия этих терапевтических средств – Savicol, Baceca и Avugane соответственно.

Вальпроевая кислота и создание стволовых клеток

Функция вальпроевой кислоты в качестве ингибитора HDAC также приводит к ее использованию в прямом перепрограммировании в создании индуцированных плюрипотентных стволовых (плюрипотентных) клеток, где было показано, что добавление VPA позволяет перепрограммировать фибробласты человека для плюрипотентных клеток без добавления генетических факторов Klf4 и с-mус. Эта функция была также исследована при применении препарата в эпигенетической терапии для лечения волчанки.

История создания вальпроевой кислоты

Вальпроевая кислота была впервые синтезирована в 1882 году доктором B.S. Burton как аналог валериановой кислоты, в природе содержащейся в валериане. Она состоит из двух групп пропила, отсюда и название «val.pro~ic». Вальпроевая кислота при комнатной температуре представляет собой карбоновую кислоту, прозрачную жидкость. В течение многих десятилетий ее использовали только в лабораториях как «метаболически инертный» растворитель органических соединений. В 1962 году французский исследователь Pierre Eymard по счастливой случайности обнаружил противосудорожные свойства вальпроевой кислоты, при использовании ее в качестве среды для ряда других соединений, которые исследовались на предмет противосудорожной активности. Он обнаружил, что у лабораторных крыс вещество предотвращает развитие судорог, индуцированных Пентилентетразолом. Вещество было утверждено в качестве противоэпилептического препарата в 1967 году во Франции и стало самым широко выписываемым противоэпилептическим препаратом во всем мире. Вальпроевая кислота также используется для профилактики мигрени и биполярного расстройства.

Механизм действия Депакина

Вальпроат, как полагают, влияет на функцию нейромедиатора в мозге человека, что делает его альтернативой солям лития в лечении биполярного расстройства. Механизм его действия включает в себя расширенную нейротрансмиссию (путем ингибирования трансаминазы , которая расщепляет ). Тем не менее, в последние годы были предложены некоторые другие механизмы действия вальпроевой кислоты на психоневрологические расстройства.
Вальпроевая кислота также блокирует напряжения натриевых каналов и кальциевых каналов Т-типа. Эти механизмы делают вальпроевую кислоту противосудорожным препаратом широкого спектра действия.
Вальпроевая кислота является ингибитором фермента гистондеацетилазы 1 (HDAC 1), следовательно, ингибитором гистоновой дезацетилазы.

Инструкция по применению Депакина

Дозировка зависит от заболевания и от того, является ли лечение профилактическим или неотложным. Для профилактического лечения биполярного расстройства типа 1 диапазон доз можно проверить с помощью тестирования сыворотки крови или тестирования мг на килограмм веса: от минимум 250 мг Депакина в день до 3000 мг в день. При неотложном лечении биполярного расстройства типа 1 минимальная доза будет равна 1000 мг в день.

Комбинационная терапия

Вальпроевая кислота, или вальпроат, действует одновременно с литием, при этом комбинированная терапия оказывается более эффективной, чем монотерапия вальпроевой кислотой, или вальпроатом. Это верно, по крайней мере, по отношению к отравлению глутаматом, боковому амиотрофическому склерозу, болезни Хантингтона и биполярному расстройству.

Противопоказания по приему Депакина

Беременность

Вальпроат вызывает врожденные дефекты; его применение во время беременности связано с приблизительно трехкратным увеличением крупных аномалий, в основном – расщепления позвоночника, реже – с развитием некоторых других дефектов, включая «вальпроатный синдром». Характеристики этого синдрома включают в себя изменение черт лица, которые, как правило, развиваются с возрастом, и включают тригоноцефалию, увеличение лба с бифронтальным сужением, веконосовые складки, медиальный дефицит брови, плоскую переносицу, широкий корень носа, вывернутые вперед ноздри, мелкую перегородку, длинную верхнюю губу и тонкие красные границы губ, толстую нижнюю губу и небольшое опускание уголков губ.
Женщинам, которые планируют забеременеть, следует при возможности переключиться на другой препарат. Женщинам, которые забеременели во время приема вальпроата, следует знать, что он вызывает врожденные дефекты и когнитивные нарушения у новорожденных, особенно при приеме в высоких дозах (хотя иногда вальпроат является единственным препаратом, способным контролировать припадки и судороги во время беременности, которые могут иметь еще более пагубные последствия). Женщинам в таком случае следует принимать высокие дозы и пройти дородовой скрининг (альфа-фетопротеин и ультразвуковое сканирование на втором триместре), хотя в ходе отбора и сканирования не выявляются все врожденные дефекты.
Вальпроат – это антагонист , который может вызывать дефекты нервной трубки. Таким образом, фолиевая кислота может облегчить тератогенные проблемы. Недавнее исследование показало, что дети матерей, принимающих вальпроат во время беременности, подвержены риску иметь значительно сниженный IQ.

Риск аутизма

Воздействие вальпроевый кислоты на человеческий эмбрион связано с риском аутизма, и может дублировать особенности, характерные для аутизма, связанного с воздействием вальпроевой кислоты на эмбрионы крыс во время закрытия нервной трубки.
Одно исследование показало, что воздействие вальпроата на эмбрион на 11,5 сутки привело к значительной местной периодической связи в коре головного мозга молодых крыс, что соответствует со связанной с этим теорией аутизма.

Риск низкого уровня IQ

Исследование 2009 года показало, что 3-летние дети беременных женщин, принимавших вальпроат, имели на девять очков сниженный IQ, чем у хорошо подобранной контрольной группы. Однако необходимы дальнейшие исследования у детей старшего возраста и взрослых.

Побочные эффекты Депакина

Побочные эффекты являются дозозависимыми.
Главным риском, с которым сталкиваются лица, принимающие вальпроевую кислоту, является возможность внезапного и тяжелого, возможно летального, моментального, нарушения в печени и нарушения кроветворной функции поджелудочной железы, особенно у лиц, находящихся только в начале лечения. Данное предупреждение является первым из перечисленных в списке побочных эффектов препарата.
По редким данным, лица, принимающие вальпроевую кислоту на протяжении длительного времени (постоянные пользователи) страдают почечной недостаточностью, как правило, в результате того, что были ранены или больны или находились на лекарственном лечении, вследствие чего их иммунная система была подавлена.
Вальпроат не советуют применять многим пациентам, потому что он может вызывать увеличение веса.
Абсолютными противопоказаниями являются уже существующая тяжелая печеночная или почечная недостаточность и определенные виды метастатического рака, тяжелый гепатит или панкреатит, терминальная стадия ВИЧ-инфекции СПИДа, выраженное угнетение костного мозга, нарушения цикла мочевины и гематологические нарушения коагуляции, которые вызывают поражения. Некоторые пациенты с симптоматическим, но управляемым СПИДом, раком и заболеваниями печени или почек продолжают принимать лекарство (как правило, в сниженной дозе при более частых анализах крови), чтобы избежать необходимости манипулировать лекарственным лечением до тех пор, насколько это возможно.
Распространенными побочными эффектами являются диспепсия или увеличение веса. Реже встречаются утомляемость, периферические отеки, прыщи, чувство холода или озноба, нарушение зрения, жжение в глазах, головокружение, сонливость, выпадение волос, головные боли, тошнота, седативный эффект и тремор. Вальпроевая кислота также вызывает гипераммониемию, увеличение уровня аммиака в крови, что может привести к рвоте и вялости, и в конечном итоге вызывать психические изменения и повреждения мозга. Уровни вальпроата в пределах нормального диапазона способны вызывать гипераммониемию и последующую энцефалопатию. Лактулоз не уменьшает гипераммониемию, вызванную вальпроевой кислотой. L- карнитин используется при гипераммониемии, вызванной токсичностью вальпроевой кислоты. Имелись сообщения о развитии энцефалопатии мозга без гипераммониемии или повышенных уровней вальпроата.
В редких случаях вальпроевая кислота может вызывать патологическое изменение крови, нарушение функции печени, желтуху, тромбоцитопению и увеличение коагуляции (свертывания) из-за отсутствия клеток крови. Примерно у 5% беременных пользователей, вальпроевая кислота проникает через плаценту и вызывает врожденные аномалии, которые напоминают алкогольный синдром плода, с возможностью когнитивных нарушений. Из-за этих побочных эффектов большинство врачей пытаются продолжать лечение, однако настаивают на анализах крови, сначала один раз в неделю, а затем раз в два месяца (лица, принимавшие его в течение длительного периода, могут проходить повторное тестирование через шесть месяцев; если беременная женщина и ее врач решат продолжить применять препарат и сохранить беременность, то обязательным является частое тестирование крови, и, возможно, более высокая частота диагностики ультразвука плода для выявления проблемы). В 20% случаев в течение первых нескольких месяцев приема препарата сообщалось о временном повышении активности печеночных ферментов. В редких случаях встречается воспаление печени (гепатит), первым симптомом которого является желтуха.
Вальпроевая кислота может также вызывать острую гематологическую токсичность, особенно у детей, включая редкие сообщения о миелодисплазии и остром лейкозе.
Использование вальпроата женщинами с эпилепсией или биполярным расстройством связано с увеличением распространенности синдрома поликистозных яичников.
При длительном лечении вальпроевой кислотой сообщалось о когнитивной дисфункции, симптомах болезни Паркинсона и даже об обратимых псевдоатрофических изменениях мозга.
Согласно информации, представленной вместе с рецептурной информацией для этого препарата, некоторые люди при приеме препарата впадали в депрессию или имели суицидальные мысли, следовательно, тем, кто его принимает, следует контролировать этот побочный эффект.

Передозировка и токсичность Депакина

Чрезмерное количество вальпроевой кислоты может привести к тремору, ступору, угнетению дыхания, коме, метаболическому ацидозу и смерти. Передозировка у детей носит, как правило, случайный характер, в то время как у взрослых она, более вероятно, является преднамеренным актом. В общем, концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке или плазме находятся в диапазоне 20-100 мг/л при контролируемом лечении, но могут достигать 150-1500 мг/л в случае острого отравления. Мониторинг сывороточного уровня часто осуществляется с использованием коммерческих методов иммуноанализа, хотя некоторые лаборатории используют газовую или жидкостную хроматографию.
При тяжелой интоксикации, для ускорения выведения препарата из организма могут применяться гемоперфузия или гемофильтрация. Добавки показаны для пациентов при острой передозировке, а также профилактически для пациентов высокого риска. Ацетил-L-карнитин снижает гипераммонемию менее заметно, чем .

Лекарственные взаимодействия

Вальпроевая кислота может взаимодействовать с карбамазепином, поскольку вальпроаты ингибируют микросомальную эпоксидгидролазу (mЕН), фермент, ответственный за распад карбамазепин -10 ,11 эпоксида (основного активного метаболита карбамазепина) в неактивные метаболиты. При ингибировании Meh, вальпроевая кислота вызывает накопление активного метаболита, продлевая эффект карбамазепина и задерживая его выведение.
Вальпроевая кислота также уменьшает клиренс амитриптилина и нортриптилина.
может снижать клиренс вальпроевой кислоты, что приводит к более высоким, чем предполагаемые, сывороточным уровням противосудорожного средства. Кроме того, объединение вальпроевой кислоты с бензодиазепином клоназепамом может привести к глубокой седации и увеличивает риск абсансов у пациентов, предрасположенных к ним.
Вальпроевая кислота и вальпроат натрия уменьшают клиренс ламотриджина (Lamictal). У большинства пациентов доза ламотриджина для совместного введения с вальпроатом должна быть уменьшена до половины дозы монотерапии.
Вальпроевая кислота противопоказана при беременности, так как она снижает кишечную реабсорбцию фолиевой кислоты, что приводит к развитию дефектов нервной трубки. Из-за уменьшения количества фолиевой кислоты также может развиться мегалобластная анемия. Фенитоин также уменьшает поглощение фолиевой кислоты, что может привести к таким же побочным эффектам, как и вальпроевая кислота.

Препараты вальпроевой кислоты

Фирменные продукты включают:
Convulex (Pfizer в Великобритании и Byk Madaus в Южной Африке)
Depakene (Abbott Laboratories в США и Канаде)
Depakine (Sanofi Aventis, Франция)
Depakine (Sanofi Synthelabo, Румыния)
Deprakine (Sanofi Aventis, Финляндия)
Encorate (Sun Pharmaceuticals, Индия)
Epival (Abbott Laboratories, США и Канада)
Epilim (Sanofi Synthelabo, Австралия)
Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc)
Valcote (Abbott Laboratories, Аргентина)

Химия

Вальпроевая кислота, 2-пропилвалерьяновая кислота, синтезирована путем алкилирования цианоуксусного эфира с двумя молями пропилбромида, в результате чего производится дипропилцианоацелиловый эфир. Гидролиз и декарбоксилирование карбоэтокси группы дает дипропилацетонитрил, который гидролизуется в вальпроевую кислоту.

Доступность:

депакин.txt · Последние изменения: 2016/03/17 19:59 - nataly

Вальпроевая кислота – противосудорожное лекарственное средство. Широко применяется для лечения разных видов эпилепсии у взрослых и детей (больших и малых приступов, миоклонической, тонико-клонической и биполярной формы).

Синонимы русские

Апилепсин, депакин, орфирил, конвулекс.

Синонимы английские

Acidum valproicum, Valproate, Valproic Acid, Depakote.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Единицы измерения

Мкг/мл (микрограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Вальпроевая кислота подавляет фермент ГАМК-трансферазу и, как следствие, повышает содержание тормозящего нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – в нервной системе. В условиях накопления ГАМК в центральных структурах мозга снижается порог возбудимости и уровень судорожной готовности.

Назначается пациентам, страдающим эпилепсией во всех ее проявлениях (большие и малые приступы, миоклоническая, тонико-клоническая и биполярная форма), поведенческими изменениями, присущими эпилепсии, аффективными расстройствами, а также при лечении маний, сопровождающихся биполярными расстройствами, при лихорадочных судорогах у детей, детских тиках. В последнее время ее применяют и при неврологических и психических расстройствах, для профилактики и лечения мигрени, невропатической боли, при нарушениях поведения с паническими эпизодами, агрессией и др. Кроме того, по результатам исследований, выявлена антиопухолевая активность вальпроевой кислоты, которую используют при миелодиспластических синдромах и острой моноцитарной лейкемии.

Препараты вальпроевой кислоты быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в крови через 1,5-4 часа. Причем для них характерна нелинейная (дозозависимая) фармакокинетика, когда концентрация препарата в крови нарастает или снижается быстрее, чем увеличиваемая или снижаемая доза. Если верхняя граница их среднего терапевтического уровня превышена, нужно учитывать большую вероятность побочных эффектов, в некоторых случаях вплоть до интоксикации.

Вальпроевая кислота в основном метаболизируется в печени и может вызывать ее повреждения, особенно в течение первых 6 месяцев после начала лечения. Поэтому перед терапией вальпроевой кислотой каждому пациенту необходимо сдать ряд анализов для исследования функции печени.

Вальпроевая кислота характеризуется низкой токсичностью, выраженные побочные эффекты могут возникнуть во время продолжительного лечения. Они включают в себя увеличение массы тела, тошноту , кисты яичников, тремор, головокружения, угнетение сознания, проявления панкреатита и поражения печени (сильные боли в животе и рвота, вялость, желтое окрашивание кожи или глаз). Чаще побочные эффекты встречаются у младенцев и маленьких детей, особенно при лечении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Отравления препаратами вальпроевой кислоты в большинстве случаев нетяжелые, серьезные передозировки, когда жизнь пациента в опасности, крайне редки. Наиболее часто передозировки связаны с угнетением центральной нервной системы. Значительное превышение дозы препарата может вызвать кому и нарушение дыхания. В связи с этим в процессе лечения требуется определять концентрацию препарата в крови пациентов, чтобы оценивать уровень токсичности и контролировать выведение препаратов из организма.

Индивидуальная дозировка, основанная на терапевтическом контроле за концентрацией препарата в сыворотке крови, повышает эффективность и безопасность терапии и позволяет достичь успеха в каждом конкретном случае.

Кровь для анализа берется дважды (это стандартная методика): 1-я проба – непосредственно перед приемом лекарства пациентом (остаточная концентрация после последнего приема), 2-я проба – через 2-3 часа после приема (достижение максимальной концентрации в крови). В то же время порядок взятия крови определяется лечащим врачом и может существенно отличаться от стандартной методики.

Для чего используется исследование?

• Для определения наиболее эффективной концентрации вальпроевой кислоты и режима ее введения при лечении тех или иных заболеваний.
• Для предупреждения токсического действия препаратов вальпроевой кислоты.

Когда назначается исследование?

• При нарушениях функции печени, почек или желудочно-кишечного тракта, которые влияют на фармакокинетику препаратов вальпроевой кислоты.
• При сомнении в корректности приема препарата пациентом.
• При подозрении на острое отравление препаратами вальпроевой кислоты (угнетение сознания, дезориентация, повышенная сонливость, тахикардия, отек легких, проявления панкреатита и поражения печени).
• При назначении препарата после достижения его устойчивой концентрации (минимально равняется пяти периодам полувыведения).
• Когда пациенту меньше года – из-за быстро меняющейся массы тела (каждые 1-3 месяца).
• При положительной динамике заболевания на фоне проводимой терапии в целом 1-2 раза в год.
• При подтверждении беременности, на 8-10-й неделе беременности, далее 1 раз в 2 месяца, на 34-36-й неделе, после родов в течение 8 недель двукратно, а при продолжающихся припадках – при каждом обращении к неврологу (эпилептологу).
• После назначения или отмены других препаратов комбинированной противосудорожной терапии.

Что означают результаты?

Референсные значения: 50 - 100 мкг/мл.

Причины повышения уровня вальпроевой кислоты:

• превышение дозировки и/или неправильный режим введения препаратов вальпроевой кислоты;
• острое отравление препаратами вальпроевой кислоты.

Причины понижения уровня вальпроевой кислоты:

• выведение препаратов вальпроевой кислоты из организма.

Что может влиять на результат?

• Пониженная функция печени при ряде ее заболеваний может обуславливать повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови даже при отсутствии увеличения доз вводимого препарата.

Важные замечания

Литература

• Смирнова О. Ю., Ситников И. Ю., Савинов С. В. Лекарственный мониторинг как важнейший фактор правильного подхода при лечении эпилепсии и судорожных синдромов.
• Соколов А. В. Терапевтический лекарственный мониторинг. // Качественная клиническая практика, 2002 г., № 1, с. 78-88.
• Problems of Forensic Science 2007, LXXll, 416-432: Toxicological analysis of valproic acid in blood by FPIA in comparison to GC-MS.
• Lacy, Charles F. Drug Information Handbook. Lexi-Comp, Inc. 2002.
• Hirschfeld, Robert. "Safety and Tolerability of Oral Loading Divalproex Sodium in Acutely Manic Bipolar Patients". Journal of Clinical Psychiatry. 60 (1999): 815-818.
• Lagace DC, Obrien WT, Gurvich N, Nachtigal MW, Klein PS. Valproic acid: How it works. Or not. Clin Neurosci Res 2004; 4: 215-225.

Брутто-формула

C 8 H 16 O 2

Фармакологическая группа вещества Вальпроевая кислота

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

99-66-1

Характеристика вещества Вальпроевая кислота

Белый мелкокристаллический порошок. Легко растворим в воде и спирте.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоэпилептическое, миорелаксирующее, седативное .

Ингибируя ГАМК-трансферазу, повышает содержание в ЦНС гамма-аминомасляной кислоты, что и обусловливает снижение порога возбудимости и уровня судорожной готовности моторных зон головного мозга. При приеме внутрь диссоциирует до вальпроат-иона, который всасывается в плазму крови. Пища снижает скорость абсорбции. C max в плазме определяется через 1-4 ч. Терапевтическая концентрация в крови составляет 50-100 мкг/мл (может быть значительно выше или ниже, в зависимости от проницаемости ГЭБ у данного пациента). Связывание с белками плазмы крови — около 90%. Метаболизируется в печени: большая часть глюкуронидируется, меньшая — окисляется с участием либо микросомальных ферментов, либо в митохондриях гепатоцитов (бета-окисление). T 1/2 колеблется от 6 до 16 ч и зависит в основном от активности микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты выводятся почками. Небольшое количество вальпроевой кислоты выделяется с молоком.

Применение вещества Вальпроевая кислота

Различные формы генерализованных припадков: малые (абсансы), большие (судорожные) и полиморфные; используется при фокальных припадках, детском тике.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. «семейная» (смерть близких родственников на фоне приема вальпроевой кислоты), заболевания печени и поджелудочной железы (у части пациентов возможно значительное снижение метаболизма в печени), геморрагический диатез.

Ограничения к применению

Детский возраст (одновременное назначение нескольких противосудорожных средств), аплазия костного мозга.

Применение при беременности и кормлении грудью

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Вальпроевая кислота

Тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, анорексия или повышение аппетита, нарушения функций печени, сонливость, тремор, парестезии, спутанность сознания, периферические отеки, кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения. При длительном приеме — временное выпадение волос.

Взаимодействие

Эффект усиливают другие противосудорожные, седативные и снотворные препараты. Диспептические расстройства развиваются реже на фоне спазмолитиков и обволакивающих средств. Алкоголь и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность поражения печени, антикоагулянты или ацетилсалициловая кислота — риск кровотечений.

Пути введения

Внутрь .

Взаимодействия с другими действующими веществами

Связанные новости

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®
	0.0633
	0.0548
	0.0336
	0.025

Международное непатентованное название . Вальпроевая кислота.

Основные синонимы . Апилепсин, Ацедипрол, Депакин, Депакин 300 энтерик, Депакин хроно, Дипромал, Конвулекс, Конвульсофин, Орфирил, Энкорат.

Фармакотерапевтическая группа . Средства, влияющие на центральную нервную систему (Противосудорожные средства).

Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты .Противоэпилептический, антиманиакальный, антимигренозный фармакологические эффекты.

Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственных средств . Уровень убедительности доказательств А. Установлена эффективность в лечении эпилепсии различного генеза, генерализованных и парциальных припадков (препарат выбора), синдромов Веста, Леннокса - Гасто, фебрильных судорог у детей, препарат второго ряда при маниакально - депрессивном психозе с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития. При сравнении с карбамазепином и фенитоином в качестве монотерапии не получено различий по степени противоэпилептического эффекта.

Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Цена за 1 таблетку (300 мг) от 3,27 до 5,81 руб.; 7,43 руб.; 5,52 руб..

Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов .Оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия связан с повышением содержания гамма - аминомасляной кислоты в центральной нервной системе (за счет ингибирования гамма - аминомасляной кислоты - трансферазы, а также с уменьшением обратного захвата гамма - аминомасляной кислоты в тканях головного мозга), в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга. По другой гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект гамма - аминомасляной кислоты. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия. Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью. Высоко эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах, мало - при психомоторных припадках. Абсорбция - высокая, пища незначительно снижает скорость абсорбции; биодоступность - 100%. TC max капсул и сиропа - 1-4 ч, таблетки - 3-4 ч, таблетки с контролируемым взаимодействием - 2-8 ч, при в/в введении - к концу часовой инфузии. Css достигается на 2-4 - е сут приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Фармакологические и терапевтические эффекты, при применении форм с контролируемым высвобождением, не всегда зависят от концентрации в плазме. Объем распределения - 0,2 л/кг. Связь с белками - 90-95% при концентрации в плазме крови до 50 мг/л и снижается до 80-85% при концентрации 50-100 мг/л (при уремии, гипотротеинемии и циррозе связывание с белками снижено). Проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический; выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери). Содержание в спинальной жидкости коррелирует с величиной несвязанной с белками фракции. Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени, T 1/2 - 8-22ч. Является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р 450 .

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты (в виде конъюгатов, продуктов окисления, в т.ч. кетометаболитов) выводятся почками; небольшие количества выводятся с фекалиями и с выдыхаемым воздухом.

При сочетании с другими лекарственными средствами T 1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов, у больных с нарушением функции печени, пожилых больных и детей до 18 мес может быть значительно длительнее.

Пролонгированная форма характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, медленной абсорбцией, более низкой (на 25%), но относительно более стабильной концентрацией в плазме между 4 и 14 ч.

Показания .Эпилепсия различного генеза, генерализованные и парциальные припадки.

Эпилептические припадки на фоне органических заболеваний мозга. Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).

Изменения характера и поведения (обусловленные эпилепсией).

Фебрильные судороги (у детей), тики.

Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами.

Противопоказания . Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, острый и хронический гепатит, нарушения функции поджелудочной железы, порфирия, геморрагический диатез, тромбоцитопения, беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (до 3 лет, кроме сиропа).

С осторожностью - аплазия костного мозга; органические заболевания головного мозга или заболевания печени в анамнезе; гипопротеинемия, почечная недостаточность, беременность (поздние сроки).

Критерии эффективности . Снижение частоты эпилептических припадков, электроэнцефалография - уменьшение выраженности эпилептической активности.

Принципы подбора, изменения дозы и отмены .Начальная доза при монотерапии для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 5-15 мг/кг/сут, затем эту дозу постепенно повышают на 5-10 мг/кг/нед. Максимальная доза - 30 мг/кг/сут (может быть увеличена при возможности организации контроля за концентрацией в плазме до 60 мг/кг/сут).

При комбинированной терапии у взрослых - 10-30 мг/кг/сут с последующим повышением дозы на 5-10 мг/кг/нед.

В/в струйно, по 400-800 мг или в/в капельно, из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36, 48 ч. При решении перейти на в/в введение после перорального применения, первое введение проводят в дозе 0,5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю. Пациентам, которые получают другие противоэпилептиче-ские средства, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противоэпилептических средств.

Отмена препарата должна производиться под контролем врача и возможна только при отсутствии эпилептических припадков на протяжении не менее 3 лет и эпилептической активности на электроэнцефалографии.

DDD=1,5 г (парентерально, перорально, ректально).

Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома (на электроэнцефалографии увеличение медленных волн и фоновой активности). Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.

Предостережения и информация для медицинского персонала .Во время лечения необходимо проведение контроля активности "печеночных" трансаминаз, билирубина, картины периферической крови, тромбоцитов крови, состояния системы свертывания крови, амилазы каждые 3 мес.

Возможна комбинация с другими противоэпилептическими средствами.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии. У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия (особенно до 2 лет).

При развитии спонтанных гематом и кровотечений и возникновении таких симптомов, как выраженная слабость, летаргическое состояние, отечность, рвота и желтуха, следует немедленно прекратить применение препарата.

Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др . Применение при беременности не рекомендуется. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

(http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/18081s44,18082s27,18723s33,19680s22,20593s15,21168s14lbl.pdf).

Детям при массе тела менее 25 кг средняя суточная доза при монотерапии - 15-45 мг/кг, максимальная - 50 мг/кг. В зависимости от возраста: новорожденным - 30 мг/кг, от 3 до 10 лет - 30-40 мг/кг/сут, до 1 года - в 2 приема, у более старших в 3 приема. При комбинированной терапии - 30-100 мг/кг/сут.

Детям при массе тела менее 20 кг не следует применять таблетки с контролируемым высвобождением.

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия (особенно до 2 лет). При почечной недостаточности не применяется.

Побочные эффекты и осложнения .Редко - изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, энцефалопатия, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома; диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами; тошнота, рвота, гастралгия, анорексия или повышение аппетита, диарея, гепатит; редко - запоры, панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 мес лечения, чаще на 2-12 недели); анемия, лейкопения; тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена, агрегации тромбоцитов и свертываемости крови; снижение или увеличение массы тела; периферические отеки, алопеция; гиперкреатининемия, гипераммониемия, гиперглицинемия, гипербилирубинемия, незначительной повышение активности "печеночных" трансаминаз, лактатдегидрогеназы (дозозависимое); дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея; аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами . При одновременном применении вальпроевой кислоты с этанолом и другими препаратами, угнетающими центральную нервную систему, возможно усиление депрессии центральной нервной системы; с барбитура-тами или примидоном - повышение их концентрации в плазме крови; с салицилатами - усиление эффектов вальпроевой кислоты (вытеснение из связи с белками плазмы).

При совместном применении с фенобарбиталом, фенитоином (и, возможно, другими противоэпилептическими средствами - производными гидантоина), карбамазепином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ускорение метаболизма).

Сочетание с антикоагулянтами (производные кумарина и индандиона), гепарином, тромболитическими средствами и антиагрегантами (производные ацетилсалициловой кислоты и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов) увеличивает риск развития кровотечений.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой, в дополнение к усилению депрессии центральной нервной системы, следующие препараты могут снижать порог судорожной активности: трициклические анти-депрессанты, бупропион, клозапин, галоперидол, локсапин, мапротилин, молиндон, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, пимозид, тиоксантены.

Одновременный прием трициклических антидепрессантов (имипрамин) или фенитоина может вызвать генерализованные эпилептические припадки, клоназепама - абсанс.

Этанол и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность поражения печени.

Вальпроевая кислота усиливает эффекты, в т.ч. побочные, других противоэпилептических препаратов (фенитоин, ламотриджин), антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, барбитуратов, ингибиторов моно-аминооксидазы, тимолептиков, этанола.

Вальпроевая кислота не вызывает индукции печеночных ферментов и не снижает эффективности пероральных контрацептивов.

Фелбамат повышает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме на 35-50% (необходима коррекция дозы).

Вальпроевая кислота увеличивает T 1/2 ламотриджина (ингибирует ферменты печени, вызывает замедление метаболизма ламотриджина, вследствие чего T 1/2 его удлиняется до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч - у детей).

Снижает клиренс зидовудина на 38%, при этом T 1/2 не изменяется.

Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств . Не применяется.

Предостережения и информация для пациента .В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дополнительные требования к информированному согласию пациента .Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

Формы выпуска, дозировка .Капли для приема внутрь 300 мг/мл (флаконы темного стекла) - 60 мл (в комплекте с капельницей); таблетки покрытые кишечно-растворимой оболочкой 150, 300 мг; сироп (флаконы) 50 мг/мл - 100 мл; таблетки (упаковки ячейковые контурные) 300 мг; лиофилиз. порошок для приготовления раствора для инъекций (ампулы 4 мл) 400 мг (в комплекте с растворителем - вода для инъекций (ампулы); сироп (флаконы темного стекла) 5,7% - 150 мл (в комплекте с мерной ложкой); таблетки c кишечнорастворимой оболочкой 300 мг; таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой (флаконы полипропиленовые) 300 мг, 500 мг; таблетки покрытые оболочкой 200 мг; раствор-капли для приема внутрь (флаконы)300 мг/мл - 100 мл; капсулы 150, 300, 500 мг; сироп для детей (флаконы) 50 мг/мл - 100 мл; таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой 150, 300, 600 мг; таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой с контролируемым высвобождением 300 мг; сироп (флаконы) 300 мг/5 мл - 250 мл.

Фирмы: KRKA d.d., Словения; San Pharmaceutical Industries Ltd, Индия; Desitin Arzneimittel Dresden GmbH, Германия; Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия; Gerot Pharmazeutika GmbH, Австрия; ICN Polfa Rzeszow S.A., Польша; Sanofi Winthrop, Франция.

Особенности хранения .В недоступном для детей месте.

В качестве источников информации о ценах использовались:

1. Государственный реестр цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (27-е издание, по состоянию на 21.10.2009 г.; http://www.regmed.ru) . В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 1.

2. Приложение к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ «О государственной регистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные средства (по торговым наименованиям), отпускаемые по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи» от 02 октября 2006 г. №2240-Пр/06. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 2.

3. Британский национальный формуляр 56 (British National Formulary 56), сентябрь 2008 года. Цены в фунтах стерлингах были переведены в рубли по курсу 1£ = 48,44 руб. по состоянию на 02 февраля 2010 г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 3.

4. Электронные прайс-листы розничных цен на лекарственные препараты в аптеках г.Москвы (http://www.medlux.ru.) по состоянию на 10 февраля 2010г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 4. Поскольку в отечественных документах на каждое международное непатентованное название лекарственного препарата было представлено, как правило, множество торговых наименований лекарственных препаратов в различных дозировках и упаковках, рассчитывалась минимальная и максимальная цена для наименьшей из представленных дозировок. Таким образом, для каждого лекарственного средства даны минимальное и максимальное значение цены (как правило, цена в виде разброса: «от…до»), рассчитанной для наименьшей дозировки лекарственного препарата, содержащейся в единице лекарственной формы (ампуле, таблетке, капсуле, флаконе, шприц - тюбике, тубе).