Нарушения образования и выведения конечных продуктов белкового обмена. Генетика калиевых и натриевых каналов и эпилепсия. Общая белковая недостаточность

(учебно-методическое пособие для самостоятельной работыстудентов)

координационным методическим Советом Казанского государственного медицинского университета

ПАТОЛОГИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА (учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов). Казань 2006. - 20 с.

Составители: проф. М.М.Миннебаев, Ф.И.Мухутдинова, проф. Бойчук СВ., доц. Л.Д.Зубаирова, доц. А.Ю.Теплов.

Рецензенты: проф. А.П.Цибулькин проф. Л.Н.Иванов

В связи с многообразием функций белков, их своеобразной «вездесущностью» белковый обмен является достаточно ранимым звеном в обмене веществ. Соответственно, при многих патологических процессах первичные и вторичные нарушения в различных звеньях белкового обмена занимают существенное место в их патогенезе и в конечном итоге определяют степень реализации защитно-приспособительных реакций и адаптивных механизмов.

Методпособие составлено с учетом соответствующего раздела программы патологической физиологии.

Введение

Все белки находятся в состоянии непрерывного активного метаболизма - распада и синтеза. Обменом белка обеспечивается вся пластическая сторона жизнедеятельности организма. В зависимости от возраста имеет место положительный и отрицательный азотистый баланс. В молодом возрасте преобладает положительный азотистый баланс (усиленный рост), а в зрелом и пожилом возрастах - состояние динамического азотистого равновесия, то есть стабилизирующий синтез, поддерживающий морфологическую целостность организма. В более пожилом возрасте - преобладание катаболических процессов. Регенерационный синтез, встречающийся в патологии, тоже является примером положительного азотистого баланса. За недельный период времени в печени обновляется до 50% азота, а в скелетной мускулатуре за это же время обновляется лишь 2,5%.

Патология белкового обмена - это патология соответствия процессов синтеза и распада белков. Основная патология белкового обмена - общая белковая недостаточность, которая характеризуется отрицательным азотистым балансом. Наряду с возможностью развития этой общей формы нарушения белкового обмена, такое же нарушение может иметь место и в отношении отдельных видов белков (нарушение синтеза какого-либо вида белка в целом организме или в каком-нибудь органе).

Межуточное звено в белковом обмене - нарушение обмена аминокислот. К патологии белкового обмена относится также нарушение образования и выведения конечных продуктов в белковом обмене (то есть патология собственно азотистого обмена).

Общая белковая недостаточность

Она может иметь алиментарное происхождение, или вследствие нарушения нейроэндокринных механизмов синтеза и распада, или клеточных механизмов синтеза и распада. Возникновение алиментарной общей белковой недостаточности объясняется:

1. Запасные формы белков в организме отсутствуют (как это имеет место в углеводном и жировом обменах);

Азот животной клеткой усваивается лишь в форме аминогрупп, аминокислот;

Углеродные скелеты независимых аминокислот имеют отличительную структуру и не могут быть синтезированы в организме. Отсюда белковый обмен зависит от поступления аминокислот извне с пищей. Обмен аминокислот взаимосвязан с обменом энергетических веществ. Продукты аминокислот также могут быть использованы как энергетический материал - это глюкогенные и кетогенные аминокислоты. С другой стороны, синтез белков всегда сопряжен с использованием энергии.

Если поступление энергетических материалов не обеспечивает потребность организма, то на энергетические нужды используются белки. Так, при поступлении лишь 25% всего необходимого энергетического материала (глюкозы, жиров), весь поступивший с пищей белок используется как энергетический материал. В этом случае анаболическая ценность белков равна нулю. Отсюда, недостаточное поступление жиров, углеводов приводит к нарушению обмена белков. Витамины В 6 , В 12 , С, А являются коферментами ферментов, осуществляющие биосинтетические процессы. Отсюда - витаминная недостаточность тоже вызывает нарушения в обмене белков.

При недостаточности поступления белков или переключение их на энергетические рельсы (как результат недостаточного поступления жиров или углеводов) происходят следующие явления:

1. Резко ограничивается интенсивность анаболических процессов активного метаболизма белковых структур и уменьшается количество выделяющегося азота;

2. Перераспределение эндогенного азота в организме. Это факторы приспособления к недостатку белка.

Избирательная белковая недостаточность (белковое голодание) - в этих условиях на первый план выступает ограничение выведения азота и перераспределение его в организме. При этом выявляется неоднородность нарушений в белковом обмене в разных органах: активность ферментов ЖКТ

резко ограничивается, а синтез катаболических процессов не нарушается. При этом белки сердечной мышцы все же страдают меньше. Активность ферментов дезаминирования падает, а ферменты трансаминирования свою активность сохраняют значительно дольше. Образование эритроцитов в костном мозгу длительное время сохраняется, а образование глобина в структуре гемоглобина нарушается очень рано. В эндокринных железах - развиваются атрофические изменения. В клинике в основном встречается неполное белковое голодание.

Причинами неполного белкового голодания (частичной недостаточности) являются: а) нарушение усвоения белков; б) непроходимость ЖКТ; в) хронические заболевания с понижением аппетита. При этом белковый обмен нарушается как в результате недостаточного их поступления, так и использования белков как энергетического материала. На этом фоне приспособительные процессы в какой-то мере компенсирует белковый дефицит, поэтому белкового истощения долго не развивается и азотистый баланс длительное время сохраняется (безусловно, хотя и на низком уровне). В результате снижения метаболизма белков, структура и функция многих органов нарушается (происходит потеря белка структур печени, кожи, скелетной мускулатуры). Следует отметить, что при этом имеет место относительное сохранение синтеза одних белков при нарушении синтеза других видов белков. Ограничивается синтез плазменных белков, антител, ферментов (в том числе пищеварительного тракта, что ведет к вторичному нарушению усвоения белков). Как результат нарушения синтеза ферментов углеводного и жирового обменов нарушаются метаболические процессы в обмене жиров и углеводов. Приспособление к неполному белковому голоданию лишь относительное (в особенности у растущих организмов). У молодых организмов приспособительное снижение

интенсивности белкового обмена (замедления метаболизма) менее совершенно, чем у взрослых. В условиях регенерации и реконвалесценции длительное время не наблюдается полного восстановления структуры и, длительно не заживают раны. Таким образом, при длительном неполном голодании может наступить выраженное белковое истощение и гибель. Неполное белковое голодание встречается часто с нарушением усвоения

белков, что имеет место при любых комбинациях изменений скорости гидролиза, продвижения пищевых масс и всасывания этих продуктов - чаще всего при различных формах нарушения секреторной функции ЖКТ, деятельности поджелудочной железы и при патологии стенки тонкого кишечника. Функция желудка в гидролизе белков заключается:

1. Эндопептидаза - пепсин - разрывает внутренние пептидные связи, в результате чего образуются полипептиды.

2. Резервирующая роль и порционное поступление пищевой массы в нижележащие отделы ЖКТ (этот процесс нарушается при ускорении перистальтики). Эти две функции желудка нарушаются при ахилических состояниях, при снижении активности пепсина (или мало секретируется пепсиногена): уменьшается набухание пищевых белков, и пепсиноген плохо активируется. В конечном итоге возникает относительная недостаточность гидролиза белков.

Нарушение усвоения белков в верхних отделах ЖКТ может быть: при недостатке панкреатического сока (панкреатит). Причем, нарушение активности трипсина может быть первичное или вторичное. Может иметь место недостаточная активность и недостаточное количество кишечного сока, так как в нем содержится энтерокиназа, активирующая превращение трипсиногена в трипсин, химотрипсиногена в химотрипсин. Недостаточная активность или количество трипсина в свою очередь приводит к нарушению действия и кишечных протеолитических ферментов - экзопептидаз кишечного сока: аминополипептидаз и дипептидаз, которые отщепляют отдельные аминокислот.

При энтероколитах, сопровождающихся снижением сокоотделения, ускоренной моторикой и нарушением всасывания слизистой тонкого кишечника, развивается комплексная недостаточность усвоения белка. Особое значение имеет ускоренная перистальтика, так как нарушается контакт химуса и кишечной стенки (этим самым нарушается пристеночное пищеварение, которое важно для отщепления аминокислот и последующего всасывания). Процесс всасывания в кишечнике активный процесс: 1. Адсорбция аминокислот на поверхности слизистой кишечника; мембрана эпителиальных клеток содержит

много липидов, что снижает отрицательный заряд слизистой. 2. Ферменты, участвующие в транспорте аминокислот (фосфоамидаза, возможно также и трансфераза) через эпителий кишечника, вероятно, имеет групповую принадлежность (то есть для разных групп аминокислот существуют разные транспортные системы, так как между аминокислотами при всасывании создаются конкурентные взаимоотношения). При энтероколитах отечное состояние слизистой, ускорение моторики и ослабление энергетического обеспечения процесса всасывания нарушают всасывание в кишечнике. Таким образом, нарушается качественная сбалансированность поступающих аминокислот (неравномерное во времени всасывание отдельных аминокислот, нарушение соотношения аминокислот в крови - дисбаланс). Развитие дисбаланса между отдельными аминокислотами при патологии усвоения возникает потому, что всасывание отдельных аминокислот идет в разное время в процессе пищеварения по мере отщепления аминокислот. Скажем, тирозин и триптофан отщепляются уже в желудке. Весь переход в аминокислоты пищевых белков осуществляется за 2 часа (за это время они уже в крови появляются), а при патологии этот период удлиняется. Из крови аминокислоты попадают в клетки, где или используются для синтеза или же дезаминируются. А для прохождения синтеза нужно, чтобы все партнеры аминокислот были одновременно вместе и в определенных соотношениях. При нарушении процессов же всасывания нарушается это соотношение и аминокислоты идут не на синтез белков, а по пути дезаминирования и деградируют. Наступает аминокислотный дисбаланс. Такое явление наступает и при питании только одним видом пищевого белка (однообразное питание). Состояние дисбаланса и нарушение синтеза может проявиться в развитии интоксикации (при перегрузке организма какими-либо отдельными видами аминокислот, они оказывают токсический эффект, или в результате избыточного дезаминирования). Отдельные аминокислоты при распаде образуют токсические продукты. В конце концов, возникает общий дефицит белка как результат недостаточного поступления его или нарушения переваривания и всасывания и т.д. Другой стороной дисбаланса является нарушение белкового обмена при избирательной

недостаточности отдельных аминокислот (имеется в виду, незаменимых) и тут преимущественно нарушается синтез белка, в составе которого данная аминокислота преобладает. Это аминокислотная недостаточность. Итак, алиментарные нарушения белкового обмена могут быть связаны с количественным недостатком, качественным однообразием, количественным дефицитом отдельных аминокислот, с количественным преобладанием отдельных аминокислот - все они объединяются в понятии дисбаланс.

Нарушения нейрогуморальных процессов также могут лежать в основе нарушения процессов синтеза и распада белка. У высокоразвитых животных регуляция синтеза белка осуществляется нервной системой и гормонами. Нервная регуляция идет двумя путями: 1. Прямого воздействия (трофическая). 2. Через опосредованные воздействия - через гормоны (изменение функции эндокринных желез, гормоны которых имеют непосредственное отношение к обмену белка).

Классификация видов белкового синтеза и гормональная

Генетика калиевых и натриевых каналов и эпилепсия

Причинами пароксизмальных состояний могут быть изменения строения и функций Na+-, Ca2 +-, Cl--, K+-каналов. Канал – одна молекула белка, она характеризуется строгой селективностью в отношении вида пропускаемого иона, имеет воротное устройство, которое управляется потенциалом на мембране (рис. 4, а). Возникновение и проведение нервных импульсов зависит от состояния ионных каналов. Последние десять лет изучаются наследственные заболевания нервной системы, получившие новое название – "каналопатия". Нарушения связывают с локализацией генов в хромосомах: 19q13.1 (Na+-канал), 12р13, 20q13.3, 8q24 (К+-канал), 7q (Cl--канал). Раскрытие молекулярной структуры каналов помогло понять особенности наследования эпилепсии.

Нервный импульс есть следствие перемещения через мембранные каналы Na+ в клетку, а K+ из клетки. Входящие по ионному градиенту положительно заряженные ионы Na+ создают деполяризующий мембрану ток, уменьшающий мембранный потенциал до нуля, а затем перезаряжающий мембрану до + 50 мВ. Так как состояние этих каналов зависит от знака заряда на мембране, положительный потенциал мембраны способствует инактивации натриевых каналов и открытию калиевых каналов. Теперь выходящие из клетки ионы K+ создают ток, перезаряжающий мембрану и восстанавливающий ее потенциал покоя. Нарушения Na+-каналов приводят к изменению деполяризации клетки, а нарушения K+-каналов – к нарушению поляризации. Открытие в 1980 г. Д. Брауном и П. Адамсом низкопороговых М-токов через неинактивирующиеся KCNQ2/KCNQ3-калиевые каналы помогло понять природу предрасположенности к эпилепсии. М-токи изменяют возбудимость клетки и предотвращают возникновение эпилептической активности нейрона. Нарушение генов KCNQ2/KCNQ3-калиевых каналов ведет к заболеванию "семейные неонатальные судороги", возникающему у ребенка на 2-3-й дни после рождения. Недавно синтезированное лекарство ретигабин помогает больным эпилепсией за счет того, что открывает KCNQ2/KCNQ3-каналы в мембранах нейронов. Это пример того, как фундаментальное изучение каналов помогает синтезировать новые лекарства против каналопатий.

Мы уже упоминали два локуса, ответственные за ФС. Новые исследования показали вовлеченность еще одной области 19q13.1, ответственной за синтез b1-субъединицы Na+-канала. Мутации в этой области определяют возникновение фебрильных судорог в сочетании с генерализованной эпилепсией. Na+-канал состоит из одной a- (образующей пору) и двух b-субъединиц, последние модулируют процесс инактивации канала, то есть работу a-субъединицы (см. рис. 4, а). Влияние на воротную систему a-субъединицы зависит от структуры экстраклеточного домена b1-субъединицы. Отвечающий за b1-субъединицу ген SCN1B был обоснованно выбран для исследований, поскольку действие основных противосудорожных средств фенитоина и карбамазепина заключается в инактивации натриевых каналов. Более того, уже было извеcтно, что мутации этого гена в мышечной клетке приводят к пароксизмальным возбуждениям (миотония, периодический паралич), а в сердечных клетках – к увеличению интервала QT в ЭКГ. Именно в области дисульфидного мостика происходит мутация, приводящая к его разрушению и изменению структуры экстраклеточного домена b1 (рис. 4, б). Перенос гена в ооцит Xenopus laevis и индукция синтеза дефектного канала позволили электрофизиологически исследовать мутантный канал и доказать, что он инактивируется медленнее (см. рис. 4, б). Очень важно, что у таких больных нет изменений в клетках сердечной мышцы и скелетной мускулатуре, а мутация наблюдается только для нейронной изоформы Na+-каналов. Данная мутация была выявлена в результате исследований австралийских генетиков. Было проведено изучение шести генераций семей (378 человек), проживающих в основном в Тасмании и имеющих семейные истории по ФС в сочетании с генерализованной эпилепсией. Эти работы открыли новый путь для изучения идиопатических форм эпилепсии, которые могут быть результатом еще неизвестных форм каналопатий.

Не менее важны нарушения синтеза белков-рецепторов к медиаторам. Аутосомное доминантное наследование ночной лобной эпилепсии связывают с хромосомой 20 (локализация гена в q13.2 – q13.3), а проявление этой формы эпилепсии – с мутацией S248F генетического кода a4-субъединицы Н-холинорецептора. Изменению подвергается "стенка" белка-канала, его трансмембранный 2-й сегмент, в котором аминокислота серин замещена на фенилаланин. Были обнаружены и нарушения в регуляции экспрессии гена b-субъединицы белка NMDA-рецептора к возбуждающему медиатору – глутамату, выброс которого клетками мозга инициирует эпилептический приступ. Если в процессе редактирования иРНК произойдет замена глютамина на аргинин в мембранном домене, возникшее нарушение альтернативного сплайсинга (подробнее см. ) уже достаточно для существенного повышения возбудимости нейронов гиппокампа.

Наследование "эпилепсии горячей воды"

В одном из постерных докладов индийских неврологов на конгрессе по эпилепсии в Осло в 1993 г. мы неожиданно увидели что-то напоминающее средневековую китайскую казнь: неподвижной крысе капали на голову горячую воду, пока не наступал тяжелый эпилептический припадок. Непредвзятое изучение этого доклада показало, что создаваемые мучения крысы вызваны желанием понять тяжелый недуг, который именно в многонаселенной Индии охватывает почти 7% всех больных эпилепсией и составляет 60 случаев на 100 тыс. заболеваний. Этот феномен близок гипертермически вызываемым судорогам, рассмотренным выше.

Случай появления эпилептического припадка при мытье головы горячей водой впервые был описан в Новой Зеландии в 1945 г. Больной человек при мытье головы (а в традициях индусов эта процедура повторяется раз в 3-15 дней) горячей водой при температуре 45-50°С испытывает ауру, галлюцинации, заканчивающиеся парциальными или генерализованными судорогами с потерей сознания (мужчины чаще, чем женщины в 2-2,5 раза). Есть возможность измерить наиболее близко температуру мозга, введя специальный электротермометр внутрь слухового канала близко к барабанной перепонке. Оказалось, что у больных температура мозга в начале мытья головы очень быстро поднимается (каждые 2 мин на 2-3°С) и очень медленно

снижается после прекращения мытья. Их мозг медленно (10-12 мин) "остывает", тогда как у здоровых добровольцев, участвующих в таких экспериментах, мозг "остывает" практически мгновенно после прекращения купания. Естественно возник вопрос: какие отклонения в терморегуляции являются причиной болезни и не определены ли они генетически? Истинную причину раскрыли исследования близнецов и данные семейного анализа. Оказалось, что в Индии до 23% всех случаев "эпилепсия горячей воды" повторяется в следующих поколениях.

ФС, как мы уже говорили, являются следствием аутосомального доминантного наследования в одном локусе хромосомы – 8q13-21. При "эпилепсии горячей воды" изменения одного локуса недостаточны для объяснения всего комплекса болезни. Появление больного фенотипа (обоего пола) может быть связано с аутосомальной рецессивной мутацией, ведущей к этому заболеванию. Наблюдения за пятью поколениями нескольких семей в Индии показало, что болезнь возникает у детей близкородственных родителей, например в браке между племянниками. В южной Индии сохранились традиции таких близкородственных браков, чем, по-видимому, и можно объяснить высокий процент больных по сравнению с другими штатами.

Несмотря на то, что врожденные нарушения процесса метаболизма встречаются весьма редко, чтобы их возможно было рассматривать как причину развития эпилепсии, эпилептический приступ является частым признаком метаболических нарушений. Во время некоторых таких метаболических нарушений болезнь устраняется специальным лечением диетой и добавками.

Однако в большинстве случаев такое лечение не дает прогресса, и требуется назначать общепринятую классическую противоэпилептическую терапию, которая весьма часто становиться низкоэффективной. При этом не так часто типы эпилептических приступов являются особыми для тех или иных метаболических нарушений, и с помощью электроэнцефалографии обычно не фиксируются.

Для определения качественного диагноза, нужно иметь в виду другие симптоматические признаки и синдромы, а также не нужно исключать случаев, связанных с дополнительными методами .

Предлагается перечень наиболее значимых симптомов эпилептических приступов, обусловленных врожденными метаболическими нарушениями, нарушениями памяти, периодическими интоксикациями и весьма частыми нарушениями нейротрансмиттерных систем.

Так же не следует забывать о витамино-чувствительной эпилепсии и некоторые других метаболических нарушениях, возможно похожих по патогенезу, и важность их признаков для лечения и диагностики. И так классифицируем эпилепсию по метаболическим нарушениям: эпилепсия при врожденных нарушениях метаболизма, где приступы могут быть причиной недостатка энергозатрат, выраженными интоксикациями, периодическими нарушениями памяти, повреждениями нейротрансмиттерных систем со случаями отсутствия торможения или возбуждения, которые могут быть связаны с мальформациями сосудов мозга.

Сюда же относятся приступы связанные с энергетическим дефицитом, которые в свою очередь обусловлены гипоклемией, дефицитом в дыхательной цепочке, а так же дефицитом креатина и митохондриальными нарушениями. В свою очередь эпилептические приступы, связанные с токсическими нарушениями, обусловлены аминокислопатией, органическими ацидуриями, дефектами цикла мочевины.

В качестве примера рассмотрим нарушение метаболизма креатина, которое состоит из трех различных причин. Среди которых нарушение транспорта креатина в головной мозг вызванное нарушением сцепленного транспортера креатина, следующее — это нарушение синтеза креатина вследствие дефекта гуанидинацетат метилтрансфераза и заключительная причина это аргининглицин-амидинтрансфераза.

Однако только дефицит гуанидинацетат метилтрансфераза постоянно ассоциируется с эпилепсией, которая резистентная к общепринятой терапии.

Превентивное назначение добавок с креатином весьма часто приводит к улучшению состояния пациента. Но все же у некоторых пациентов понижение токсических составляющих гуанидинацетата путем ограничения количества употребления аргинина с добавками, которые содержат орнитин, позволило достичь возможности контролировать эпилептические приступы.

К этому следует добавить , которое имеет возможность практически полностью предотвратить появление неврологических симптомов. Современная медицина выделяет множество типов эпилептических приступов, которые в свою очередь также разнообразны.

Приступы есть симптомом для большого количества метаболических нарушений, встречающихся в эпилепсии. Весьма часто эпилептические приступы возникают только тогда, пока не назначена адекватная терапия, или же являются последствиями острого декомпенсированного нарушения метаболизма, к которым можно отнести, например, гипогликемия или гипераммониемия.

А в некоторых случаях эпилептический приступ является общим проявлением заболевания и могут вести к медикаментозно-резистентной эпилепсии, такой как например, синдром дефицита креатинина и дефицита гуанидинацетат метилтрансферазы.

В других случаях эпилепсию, вызванную метаболическими нарушениями предупреждают ранним назначением индивидуально подобранного «метаболического» лечения, которое используют после скринингового обследования пациентов, страдающих фенилкетонурией или дефицитом биотинидазы.

При таких расстройствах, как глютеновая ацидурия первого типа, «метаболическая» терапия назначается совместно со стандартными противоэпилептическими препаратами; но не следует забывать, что при многих метаболических нарушениях единственным средством для локализации эпилептических приступов будет монотерапия противоэпилептическими препаратами.

При рассмотрении вопроса о том, в чем же проявляется это предрасположение, эта особая «предуготованность» к появлению эпилептических припадков, столь резко снижающая порог корковой возбудимости, приходится, конечно, прежде всего думать о каких-то особенностях обмена веществ, свойственных этим больным. В этом отношении в настоящее время собран уже очень большой и отчасти противоречивый материал. Сопоставление его приводит, во- первых, к тому выводу, что все еще не вполне ясным представляется ведущий момент в этих нарушениях обмена и все еще не удалось определить химическую структуру того предположительного вещества, накопление которого будто бы приводит к эпилептическому припадку, а во-вторых, сопоставление это приводит к тому выводу, что чуть не все биохимические исследования, проделанные при эпилепсии, неизменно обнаруживали чрезвычайную изменчивость и нестойкость получающихся показателей, что, по-видимому, и является до настоящего времени единственной, точно установленной биохимической характеристикой эпилепсии.

Рассмотрим отдельные частности этой большой проблемы - биохимических аномалий, свойственных больным, страдающим эпилепсией.

Как мы видели выше, еще со времени первых работ И. П. Павлова с экковским свищом придавалось особое значение именно накоплению в крови карбаминовой кислоты, что могло рассматриваться как причина появления эпилептических припадков на почве аутоинтоксикации.

Этой же проблеме был посвящен ряд последующих работ. Так, И. Ф. Случевский в ряде своих работ поддерживал точку зрения, согласно которой ведущим в происхождении эпилепсии является накопление в крови азотистых соединений, продуктов нарушения мочевинообразовательной функции печени - аммиака, углекислого и карбаминовокислого аммония. А. С. Борзунова в ряде экспериментов показала, что 10% раствор смеси углекислого и карбаминовокислого аммония, введенный внутривенно кроликам, кошкам и собакам, неизменно приводит по истечении 10-20 секунд к развитию судорожного припадка. Внутривенное вливание такой аммонийной смеси (3-5 мл) вызывает у больных эпилепсией припадок, во всех своих проявлениях вполне характерный для каждого из них.

Изложенные данные привели ряд авторов к тому выводу, что для больных эпилепсией наиболее типично нарушение мочевинообразовательной функции печени и что ведущим при эпилепсии является именно нарушение белкового обмена, нарушения же других видов обмена (основного, углеводного, водно-солевого, холестеринового) представляют лишь вторичные изменения. Однако такая обобщающая точка зрения разделяется далеко не всеми исследователями. В то время как по данным одних авторов у больных, страдающих эпилепсией, содержание свободного аммиака в крови оказывалось увеличенным, Роже указывает, наоборот, что вариации содержания в крови общего азота, мочевины, аминокислот, мочевой кислоты и креатина у больных эпилепсией не выходят за пределы нормальных. В то же время ряд авторов обнаружили в этом отношении значительные вариации. Так, М. К. Кокин, изучая кровь больных, страдающих эпилепсией, среди других особенностей установил резкие колебания в содержании азота и мочевины. Е. М. Губарев и Е. Н. Маркова также отметили большие скачки при исследовании содержания остаточного азота в крови больных эпилепсией. Сходные выводы вытекают и из исследований Л. Я. Шаргородского: количество выделяемого с мочой азота характеризуется при эпилепсии значительной вариабильностью по сравнению с нормой, в то время как средняя величина выведения азота существенно не отличается от нормальной.

К. И. Гуркина и Р. В. Конникова сообщают об очень характерной для эпилепсии положительной реакции гидролиза белкового амидного азота крови.

М. С. Шейман находил у больных эпилепсией высокий процент содержания белков крови - 9,1% против 8,54% у контрольных, здоровых - и колебания количества белков крови, значительно превышающие те, которые свойственны норме. Кроме того, по М. С. Шейману, при эпилепсии меняется и соотношение альбуминов и глобулинов. Средняя величина содержания альбуминов несколько повышена (5,5 % против 5,35% в норме); еще больше повышено среднее количество глобулинов (3,6% против 3,06% в норме), вследствие чего коэффициент альбумины: глобулины оказывается при эпилепсии более низким, чем в норме (1,52 против нормального 1,82). Также, по данным Д. А. Маркова и Т. М. Гельмана, у больных эпилепсией в межприпадочном периоде наблюдается увеличение белка в сыворотке крови (до 8,5-9%) и четкий сдвиг в сторону альбуминов.

Чрезвычайно лабильным при эпилепсии оказалось и кислотно-щелочное равновесие, которому большинство авторов придают исключительно важное значение. Характерно, что в отношении этого пункта поддерживались мнения прямо противоположные. Так, по мнению одних авторов, возникновению судорожного припадка способствует ацидоз, а по мнению других - алкалоз. В. К. Хорошко, упоминая об этих разногласиях, указывал, что в основном для эпилепсии следует считать типичным не столько алкалоз или ацидоз, сколько именно большую вариабильность и неустойчивость кислотно-щелочного равновесия, что и является, по-видимому, причиной имеющихся в литературе столь больших разногласий по этому поводу. Также Бигвуд считает особенно характерной для эпилепсии именно неустойчивость кислотно-щелочного равновесия: рН колеблется от 7,26 до 7,48 против нормальных колебаний от 7,33 до 7,39. Л. Я. Шаргородский и Я. С. Рабинович также могли в своих исследованиях обнаружить при эпилепсии колебания кислотно-щелочного равновесия, далеко превосходящие то, что наблюдается в норме. Указывалось, что такого рода колебания наблюдались и вне зависимости от припадков. Я. С. Рабинович, а также А. А. Арутюнов обращали внимание на низкую величину резервной щелочности крови, наблюдаемую при эпилепсии.

Основной обмен, по Я. С. Рабиновичу, может быть при эпилепсии как пониженным, так и повышенным и может оставаться нормальным. Такие же указания находим мы и у других авторов.

Значительные изменения обнаружены были и в отношении минерального обмена. Так, М. С. Шейман обнаружил в сыворотке крови больных эпилепсией значительные колебания в содержании кальция. Колебания эти почти в 2 раза превышали колебания, свойственные норме. При этом среднее содержание кальция оказалось относительно высоким (12,2 мл%). Количество калия было не изменено, хотя вариабильность калия, по сравнению с вариабильностыо кальция, оказалась еще более значительной. Коэффициент К/Са в сыворотке крови больных эпилепсией был, таким образом, понижен (1,56 вместо 2,0). Пониженным оказался и коэффициент отношения кальция спинномозговой жидкости и кальция сыворотки крови - вместо нормальных 0,57, он оказался равным 0,43. Увеличение кальция в крови больных эпилепсией отмечал п Я. С. Рабинович. Д. А. Марков и Т. М. Гельман наблюдали приблизительно у 15-20% страдавших эпилепсией в межприпадочном периоде повышение в сыворотке крови уровня кальция и калия. Резкие колебания калия и кальция отмечал М. К. Кокин.

Так же точно характерной для эпилепсии оказалась большая против нормы вариабильность содержания в крови неорганического фосфора, с наклонностью к снижению во внеприпадочном периоде.

В отношении содержания в крови при эпилепсии хлора и хлоридов имеются значительные разногласия. Одни авторы находили в крови увеличение хлоридов, другие, как И. Ф. Случевский, А. С. Борзунова и К. И. Шахриманян, находили содержание хлора и хлоридов пониженным. Имеются указания на то, что при эпилепсии повышается кислотность желудочного сока.

Немало разногласий возникло также в отношении углеводного обмена, нарушения которого многими исследователями признаются имеющими важное значение в происхождении эпилепсии. Проверка этого вопроса показала, что хотя средние цифры сахара крови во вне- припадочном состоянии и не отличаются сколько-нибудь значительно от того, что свойственно норме, тем не менее и здесь типичными оказываются значительные колебания этих цифр. Нагрузка глюкозы во внеприпадочном периоде может давать кривые различных типов как нормального, так и гипо- или гипергликемического характера.

Много исследований было посвящено содержанию холестерина в крови, поскольку на возможную связь эпилептических припадков с гипохолестеринемией имеются определенные клинические указания (учащение припадков во время менструаций, уменьшение их во время беременности, при жирной диете). Исследования эти приводили к противоречивым результатам. Якоби нашел резкие колебания холестерина в крови больных, страдавших эпилепсией, причем колебания эти не удавалось поставить в связь с припадками. Е. В. Шмидт, изучивший этот вопрос, также подчеркивает, что для эпилепсии очень характерна лабильность содержания холестерина в крови и во внеприпадочное время. На такие колебания содержания холестерина указывают и другие авторы.

В отношении водного обмена, имеющего, как известно, столь большое значение в патогенезе эпилептического припадка, выяснилось, что и в межприпадочное время здесь могут быть обнаружены аномалии. Так, Н. С. Иванова обнаружила у этих больных очень частое снижение водовыделительной функции, а также концентрационной способности почек. У некоторых больных такое снижение достигало значительной степени. В то же время при пробе Мак Клюр-Олдрича скорость рассасывания внутрикожного пузыря оказалась у этих больных нормальной. В. Е. Литвинова обнаружила и в отношении этой последней величины при эпилепсии колебания, значительно превосходящие те, которые наблюдаются в норме.

Имеются указания на ряд других биохимических сдвигов, характерных для эпилепсии. Так, значительные колебания были обнаружены у этих больных в отношении содержания билирубина крови. В крови больных эпилепсией отмечено снижение содержания каталазы и повышение - антикаталазы, а также повышение и высокая лабильность антитриптического титра. Антитоксическая функция печени оказалась у больных, страдающих эпилепсией, пониженной. В. К. Хорошко придавал большое значение повышению свертываемости крови, которое может быть определено и у больных вне припадков.

Целый ряд работ был сделан в смысле попыток выяснить, не обладает ли кровь больных эпилепсией каким-либо специальным токсическим действием. В этом отношении представляют интерес опыты, поставленные Панье. Он вводил морским свинкам через сонную артерию по 3 мл сыворотки крови, полученной от больных эпилепсией. Оказалось, что эти животные, в отличие от тех, которым вводилась сыворотка не эпилептиков, часто обнаруживали непосредственно после пункции характерные миоклонии, иногда появлявшиеся в виде последовательных серий. Эта токсичность сыворотки значительно варьировала у одного и того же больного, иногда исчезая после судорожного припадка. Нагревание сыворотки до 58° полностью уничтожало это ее токсическое свойство.

Очень интересные данные о токсичности крови больных эпилепсией сообщил недавно М. К. Кокин. Выяснилось, что кровь больных эпилепсией оказывает токсическое действие на изолированное сердце лягушки. Автор поставил, кроме того, сложные эксперименты с изучением того, как на поведение собаки в специальном лабиринте влияет введение крови людей, страдающих эпилепсией. Оказалось, что по сравнению с контрольными собаками, которым вводилась кровь здоровых доноров, поведение этих собак резко ухудшалось. У собаки, которой повторно вводилась кровь больного, отмечались судорожные подергивания, двигательное беспокойство, походка делалась шаткой, иногда наблюдались непроизвольное мочеиспускание и дефекация. Собака была то вялой и малоподвижной, то громко и злобно лаяла и рвалась с цепи. Все это свидетельствовало о глубоких нарушениях высшей нервной деятельности, которые могут развиваться у собак под влиянием введения им крови больных, страдающих эпилепсией.

Говоря об изменениях крови при эпилепсии, следует также подчеркнуть, что Е. К. Сепп указывал на очень часто наблюдавшуюся при эпилепсии эозинофилию. Он объяснял это тем, что эозинофилия является реакцией на денатурированный белок и возникает у больных эпилепсией в связи с нарушением у них дисперсности белков кровяной плазмы.

Были сделаны многочисленные попытки выяснить, не свойственны ли эпилепсии какие-либо специальные дисфункции со стороны эндокринной системы. Разными авторами публиковались целые списки различных желез внутренней секреции, которые будто бы повышают или же тормозят «судорожную готовность». Однако никакой достоверности в этих сопоставлениях не оказалось, хотя в то же время оставалось несомненным, что какая-то связь между функцией эндокринных желез и эпилепсией имеет место.

Были сделаны и отдельные попытки как-то увязать друг с другом разные и часто противоречивые данные в отношении биохимической характеристики эпилепсии. Приведем некоторые из таких высказываний.

И. Ф. Случевскому принадлежит интересная попытка увязать друг с другом различные особенности обмена, наблюдаемые у больных эпилепсией. Основываясь на работах своих сотрудников, он сопоставляет ряд сделанных наблюдений. Так, после удаления паращитовидных желез, для вызывания судорожного припадка у оперированных таким образом животных достаточно значительно меньшей дозы аммонийной смеси, - кстати же тетанические и эпилептические судороги очень похожи; нарушение мочевинообразовательной функции печени идет рядом и с аномалиями углеводного обмена; после экстирпации различных отделов поджелудочной железы припадки наступают только при очень больших дозах аммонийной смеси. Эти наблюдения И. Ф. Случевский ставит в связь с тем, что небольшие дозы инсулина у больных эпилепсией в состоянии вызывать у них судорожные припадки и что патологоанатомически при эпилепсии находили увеличение лангергансовых островков. Очевидно при эпилепсии имеется гиперфункция поджелудочной железы. Нарушение же углеводного обмена зависит от нарушения кислотно-щелочного равновесия. С этой точки зрения интересна связь припадков с повышенной кислотностью желудочного сока. Нарушение кислотно-щелочного равновесия ведет и к нарушению водно- солевого обмена. По-видимому, этим объясняются и низкие цифры содержания хлора и хлоридов в крови при эпилепсии. В основе гуморальных нарушений при эпилепсии лежит, таким образом, сложное координированное системное поражение внутренних органов. К последним должны быть отнесены: печень, поджелудочная железа, щитовидная и паращитовидные железы, надпочечники и железы желудка.

Иную схему взаимоотношения основных систем организма при эпилепсии представил В. К. Хорошко. С его точки зрения неустойчивость обмена веществ, неустойчивость кислотно-щелочного равновесия и неустойчивость сердечно-сосудистой регуляции приводит под влиянием нам еще не достаточно известных экзо- или эндогенных причин или к появлению каких-то токсических продуктов, обладающих спазмофильным действием, или к повышению восприимчивости нервных клеток в отношении нормально циркулирующих в крови продуктов обмена.

Е. А. Попов, обсуждая проблему травматической эпилепсии, построил схему постепенно кумулирующихся биохимических вредностей несколько иначе. В механизме судорожного припадка с этой точки зрения играют роль четыре основных фактора: сосудистый спазм, обогащение организма водой, алкалоз и аноксия. Все эти факторы действуют совместно в качестве звеньев единой патогенетической цепи.

Из этих основных факторов за последнее время особенно обращено внимание на аноксию как на важный эпилептогенный фактор, играющий определенную роль в качестве местного раздражающего момента.

Наряду с обнаружением общих биохимических изменений, имеющих место в организме больного, естественно, возник вопрос о наличии биохимических изменений в самом мозгу, а в тех случаях, где удается найти определенный участок мозга, из которого исходит эпилептический разряд, - вопрос о биохимической характеристике именно этих участков. Пенфилд предлагает гипотезу, согласно которой как атрофические, так и опухолевые корковые очаги приводят к стойкой или рецидивирующей ишемии нервных корковых клеток, и эта ишемия действует раздражающим образом, являясь причиной эпилептического разряда. Такие работы начали появляться только в последнее время в связи с развитием нейрохирургии (удаление больных участков мозга при операциях). Так, Тоуэр и Эллиот могли обнаружить в этих участках мозга измененное содержание ацетилхолина. Такие исследования обещают пролить новый свет на интересующий нас вопрос. При этом, конечно, уже заранее следует иметь в виду, что местные биохимические изменения мозга могут быть как причиной, так и результатом эпилептической активности этих отделов.

Как бы то ни было, проделанные до сих пор исследования указывают на наличие большого числа разного рода биохимических аномалий, свойственных организму больного эпилепсией. При этом, как мы видели, почти всегда оказывалось, что характеризуют эпилепсию не какие-либо стойкие биохимические изменения, идущие в определенном направлении, а прежде всего крайняя изменчивость вообще всех биохимических показателей. В. К. Хорошко указывал, что только жировой обмен при эпилепсии остается стойким.

Естественно возникает вопрос: как же конкретно трактовать эту изменчивость? Является ли она признаком того, что в организме больного эпилепсией накапливаются какие-то ядовитые вещества, концентрация которых периодически достигает порога, приводящего к эпилептическому разряду? Или, наоборот, в центральной нервной системе таких больных беспрестанно происходит серия очень мелких, так сказать, субклинических разрядов, выражением которых могут быть не только изменения электроэнцефалографии или хронаксии, но и периодические изменения обмена? В современной литературе можно найти представителей как той, так и другой точек зрения, причем в пользу каждой из них может быть представлен ряд достаточно веских соображений. Уже одна возможность двух столь противоположных точек зрения показывает нам, насколько еще неясной остается трактовка гуморальных аномалий, характеризующих организм больного эпилепсией.

Вернуться к номеру

Эпилепсия при врожденных нарушениях метаболизма у детей /Epilepsy in inborn errors of metabolism in children/

Авторы: Николь И. ВОЛЬФ, Томас БАСТ, Отдел детской неврологии, университетская детская больница, Хейдельберг, Германия; Роберт СУРТЕС, Неврологическое научное объединение, Институт детского здоровья, Университетский колледж, Лондон, Великобритания

Резюме

Хотя врожденные нарушения метаболизма встречаются достаточно редко, чтобы их можно было рассматривать как причину развития эпилепсии, приступы являются частыми симптомами метаболических нарушений. При некоторых таких нарушениях эпилепсия откликается на специфическое лечение диетой или добавками. Однако в большинстве случаев такое лечение не дает эффекта, и необходимо назначать общепринятую противоэпилептическую терапию, которая тоже часто бывает неэффективной. Редко типы приступов являются специфичными для тех или иных нарушений метаболизма, и на ЭЭГ они обычно не регистрируются. Для того чтобы поставить диагноз, нужно принимать во внимание другие симптомы и синдромы, а также в некоторых случаях и дополнительные методы обследования. Мы даем обзор наиболее важных симптомов эпилепсии, обусловленной врожденными нарушениями метаболизма, памяти, интоксикациями и нарушениями нейротрансмиттерных систем. Также мы рассматриваем витаминчувствительную эпилепсию и множество других нарушений метаболизма, возможно сходных по патогенезу, а также важность их симптомов для диагностики и лечения.

Ключевые слова

врожденные нарушения метаболизма, нарушения памяти, нейротрансмиттеры, витаминчувствительная эпилепсия, эпилепсия.

Приступы — общий симптом для большого количества нарушений метаболизма, встречающихся в периоде новорожденности и в детском возрасте. Иногда приступы возникают только до тех пор, пока не назначено адекватное лечение, или же являются следствием острого декомпенсированного нарушения метаболизма, такого как, например, гипераммониемия или гипогликемия. В других случаях приступы являются основным проявлением заболевания и могут привести к медикаментозно-резистентной эпилепсии, как, например, при одном из синдромов дефицита креатинина и дефицита гуанидинацетатметилтрансферазы (ГАМТ). В некоторых случаях метаболических нарушений эпилепсию можно предупредить ранним назначением индивидуально подобранного «метаболического» лечения, которое стали применять после скринингового обследования новорожденных, страдающих фенилкетонурией (ФКУ) или дефицитом биотинидазы, в некоторых странах. При некоторых расстройствах, таких как глютеиновая ацидурия типа 1 (ГА 1), «метаболическая» терапия должна назначаться совместно с общепринятыми противоэпилептическими препаратами; однако при многих нарушениях метаболизма единственным средством для нивелирования приступов является монотерапия противоэпилептическими препаратами.

Эпилепсию при врожденных нарушениях метаболизма можно классифицировать по-разному. Одним из правильных вариантов является использование патогенетических механизмов для классификации: приступы могут быть обусловлены недостатком энергозатрат, интоксикациями, нарушениями памяти, повреждениями нейротрансмиттерных систем со случаями возбуждения или отсутствия торможения или могут быть связаны с мальформациями сосудов мозга (табл. 1). В других классификациях принимаются во внимание клинические проявления с акцентом на семиотику приступов, эпилептические синдромы и их проявления на ЭЭГ (табл. 2) или возраст, в котором случился дебют заболевания (табл. 3). Упорядочить эти виды эпилепсий означает определить те, которые поддаются и не поддаются такому же лечению, как и метаболические нарушения (табл. 4). В этом обзоре мы сделаем акцент на патогенезе и его роль в диагностике и лечении.

Эпилепсия, обусловленная врожденными нарушениями энергетического метаболизма

Митохондриальные нарушения

Митохондриальные нарушения часто сочетаются с эпилепсией, хотя точных данных в этой сфере мало, есть только несколько публикаций по этому поводу. В периоде новорожденности и детском возрасте эпилепсия выявляется в 20-60% случаев всех митохондриальных нарушений. В общей подгруппе, при синдроме Лейга, эпилепсия выявляется у половины всех пациентов. Согласно нашему опыту, эпилепсия — это общее заболевание с ранним началом и выраженной задержкой психомоторного развития, которая реже встречается при более легком течении заболевания, и при котором есть предоминантные белые включения на МРТ. Все приступы проявляются клинически.

Снижение продукции АТФ, главного биохимического последователя нарушенной дыхательной цепочки, возможно, вызовет неустойчивый мембранный потенциал и судорожную готовность нервной системы, потому что около 40% нейронов нуждаются в Na-К-АТФазе в процессе продукции АТФ и для сохранения мембранного потенциала. Одна из мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) обусловливает миоклоническую эпилепсию с прерывистыми красными волнами (МЭПКВ), с поврежденным кальциевым обменом, ведущим к повышенной судорожной готовности. Другой возможный механизм в настоящее время обсуждается, была показана важность митохондриального глютамата, который обусловливает раннюю миоклоническую энцефалопатию (РМЭ), которая может быть также обусловлена дисбалансом возбуждающих нейротрансмиттеров. Одно из первых митохондриальных нарушений, которое было описано, МЭПКВ, обусловлено мутацией в митохондриальной тРНК для лизина, присутствующей во второй декаде или позже как прогрессирующая миоклоническая эпилепсия с типичными изменениями на ЭЭГ — высокоамплитудными соматосенсорными потенциалами и фотосенситивностью. Клинически у пациентов бывают корковые миоклонусы, так же как и другие виды припадков. Другое митохондриальное нарушение, обусловленное мутацией митохондриальной тРНК для лейцина, митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (МЭЛИЭ), также часто приводит к приступам, особенно во время острых инсультоподобных эпизодов, когда возникают в вовлеченных областях коры фокальные приступы (рис. 1), приводящие к фокальному эпистатусу. Эта выраженная эпилептическая активность также ответственна за распространение повреждения, которое отмечается при некоторых острых эпизодах.

При начале митохондриальной энцефалопатии в периоде новорожденности или в детском возрасте миоклонические припадки частые, иногда с редкими единичными клиническими проявлениями (тремор век) и глубокой умственной отсталостью. ЭЭГ-паттерны колеблются от подавляющих вспышек до нерегулярных полиспайк-волновых пароксизмов во время миоклонуса. Однако могут иметь место и другие типы приступов — тонические, тонико-клонические, парциальные, гипо- и гипермоторные приступы или инфантильные спазмы. В одном исследовании выявлено, что 8% всех детей с инфантильными спазмами имеют митохондриальные нарушения. Эпистатус также наблюдался с судорогами или без них. Продолжительная парциальная эпилепсия, такая как фокальный эпистатус, часто встречается при болезни Альперса, некоторые случаи которой обусловлены мутацией в митохондриальной ДНК-полимеразе-гамма, вызванной митохондриальной деплецией. Болезнь Альперса должна быть заподозрена у детей с этим симптомом и должна дифференцироваться с энцефалитом Рамуссена.

Бессудорожный эпистатус или развитие гипоаритмии могут привести к постепенно развертывающейся деменции, которая может быть ошибочной при неизменном и не поддающемся лечению прогрессировании основного заболевания, однако они должны быть пролечены.

Нарушения метаболизма креатина

Нарушения метаболизма креатина включают в себя три различных дефекта: нарушение транспорта креатина в головной мозг из-за нарушения сцепленного транспортера креатина, нарушение синтеза креатина при дефектах ГАМТ (гуанидинацетатметилтрансфераза) и АГАТ (аргининглицин-амидинтрансфераза). Только дефицит ГАМТ постоянно ассоциируется с эпилепсией, которая резистентна к общепринятому лечению (рис. 2). Назначение добавок с креатином часто приводит к улучшению состояния. Однако у некоторых пациентов снижение токсических составляющих гуанидинацетата посредством ограничения употребления аргинина и добавками, содержащими орнитин, позволило достичь возможности контролировать эпилепсию. К тому же профилактическое лечение дает возможность предотвратить появление неврологических симптомов. Выделяют много типов приступов, они разнообразны. Для новорожденных характерен синдром Веста с атипичными абсансами, астатическими и генерализованными тонико-клоническими судорогами, с последующей общей генерализацией. Подобные находки могут быть нормой даже у взрослых пациентов, но у некоторых пациентов выявляется патологический сигнал с базальных ганглиев. Диагноз дефицита ГАМТ может быть сомнительным при биохимическом выявлении повышения экскреции с мочой составляющих гуанидина; все три нарушения допускаются, когда при протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга или СМПС выявляется отсутствие свободного креатина или креатинфосфата.

Дефицит ГЛУТ-1

Нарушение транспорта глюкозы в мозг через кровь обусловлено мутацией доминантного гена транспортера глюкозы 1 (ГЛУТ-1). Обычно происходит мутация de novo, хотя в некоторых семьях описывается аутосомно-доминирующее наследование. Клинические проявления медикаментозно-резистентной эпилепсии начинаются на первом году жизни и дополняются развитием микроцефалии и нарушениями интеллекта. Частой находкой является атаксия, а также случаются двигательные расстройства, такие как дистония. Симптомы могут развиваться стремительно, на ЭЭГ могут выявляться повышенные генерализованные или локальные эпилептиформные изменения, регрессирующие после приема пищи. Церебральная визуализация в норме. Этот диагноз следует подозревать, если обнаружен сниженный уровень глюкозы в крови (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

Гипогликемия

Гипогликемия — частое и легко поддающееся коррекции метаболическое нарушение, приводящее к приступам, поэтому должна исключаться у всех пациентов с приступами. Пролонгированные приступы, вызванные гипогликемией, могут вызвать склероз гиппокампа и впоследствии эпилепсию теменной доли; у новорожденных доминирует поражение височной доли. Гипогликемия также может обусловить определенные метаболические заболевания, например дефекты глюконеогенеза, поэтому необходимо проводить дополнительные обследования. Каждому ребенку с гипогликемией необходимо назначать анализы глюкозы крови, бета-гидроксибутирата, аминокислот, ацилкарнитина, аммония, инсулина, гормона роста, кортизола, кетоновых тел в мозге, органических кислот.

Нарушения функции нервной системы, вызванные нарушением памяти

Многие нарушения памяти ассоциированы с эпилепсией и тяжело поддаются лечению. Эпилепсия — ведущий симптом болезни Тая — Сачса с миоклонусом, атипичными абсансами и двигательными припадками.

Сиалидоз 1 типа приводит к развитию прогрессирующей миоклонической эпилепсии, характерным симптомом является ретинальный симптом «вишневой косточки». При различных нейрональных сероидных липофусцинозах (НСЛ, болезнь Баттена) эпилепсия встречается в большинстве случаев. При инфантильных формах (НСЛ-1) приступы начинаются и заканчиваются на первом году жизни и проявляются в виде миоклонических, атопических и тонико-клонических судорог. На ЭЭГ регистрируется ранняя глубокая депрессия. Диагноз подтверждается быстро прогрессирующей деменцией и развитием комплекса двигательных расстройств почти сразу после развития эпилепсии. На МРТ при НСЛ выявляется атрофия коры, мозжечка и белого вещества и вторичный патологический сигнал с белого вещества (рис. 3). Электроретинограммы сильно разреженные, а вызванные потенциалы исчезают быстро. Более легкие варианты похожи на поздно начинающиеся ювенильные формы заболевания.

Клинические проявления поздних инфантильных форм (НСЛ-2) обычно возникают на втором году жизни. Развивается преходящее замедление функции речи, но это развитие приступов заставило проводить дальнейшие исследования. Приступы могут быть генерализованными, тонико-клоническими, атоническими и миоклоническими; у детей может быть клиника миоклонико-астатической эпилепсии. На ЭЭГ выявляются спайки с медленной фотостимуляцией (рис. 4). Выявляются высокоамплитудные потенциалы со зрительно вызванным и соматосенсорным ответом. Приступы часто резистентны к лечению. Ранним клиническим диагностическим симптомом является наличие активных миоклонусов, которые могут быть ошибочно приняты за мозжечковую атаксию.

Диагностика НСЛ-1 и НСЛ-2 в настоящее время основана на определении активности ферментов, таких как пальмитеил-протеин-тиоэстераза (НСЛ-1) или трипептидил-пептидаза (НСЛ-2), в каплях крови или лейкоцитах или при анализах генных мутаций (НСЛ-1, НСЛ-2, и при поздних инфантильных вариантах СЛН-5, СЛН-6, СЛН-8). Ювенильная форма (НСЛ-3) также вызывает развитие эпилепсии, хотя она развивается не сразу и не является одним из ранних клинических симптомов.

Токсические эффекты

Нарушение цикла мочевины

Во время раннего развития гипераммониемии, перед тем как наступает глубокая кома, часто развиваются судороги, особенно у новорожденных. При хорошем контроле метаболизма эпилепсия — редкий симптом при таких нарушениях.

Нарушения обмена аминокислот

При нелеченой фенилкетонурии эпилепсия развивается приблизительно у четверти или половины всех пациентов. Синдром Веста с гипсаритмией и инфантильными судорогами является наиболее частым синдромом у новорожденных, который полностью регрессирует при назначении симптоматической терапии. Судороги могут сопровождаться болезнью «кленового сиропа» в неонатальном периоде; на ЭЭГ выявляется «гребнеподобный» ритм, сходный с ритмом в центральных областях мозга. При назначении адекватной диеты эпилепсия не развивается. При некоторых редких нарушениях обмена аминокислот эпилепсия может быть одним из главных симптомов.

Нарушения обмена органических кислот

Различные органические ацидурии могут приводить к приступам или эпизодам острой декомпенсации. Наиболее важными являются метилмалоновая ацидемия и пропионовая ацидемия. При адекватном лечении приступы редки, и они отражают персистирующее поражение мозга. При глютаровой ацидурии 1 типа приступы могут развиваться в остром случае, но они проходят после начала адекватного лечения. При дефиците 2-метил-3-гидроксибутират-СоА-дегидрогеназы, который недавно описан как врожденное нарушение кислоты, отвечающей за брахиоцефальное ожирение и нарушение обмена изолейцина, выраженная эпилепсия проявляется часто.

Нарушения пуринового и пиримидинового обменов

При дефиците аденилсукцината, чьи эффекты de novo вызывают синтез пуринов, эпилепсия часто развивается на первом году жизни или в неонатальном периоде. У пациентов дополнительно обнаруживаются выраженные психомоторные нарушения и аутизм. Модифицированный тест Браттона — Маршалла используется для исследования мочи. Нет адекватного лечения этого заболевания, поэтому прогноз в большинстве случаев неблагоприятный. Также приступы развиваются у половины из всех пациентов с дефицитом дигидропиримидин дегидрогеназы.

Нарушения нейротрансмиттерных систем

Некетотическая гипергликемия

Обычно это нарушение недостаточного расщепления глицина проявляется рано, в неонатальном периоде, летаргией, гипотонией, икотой (которая обнаруживается до рождения), офтальмоплегией и вегетативными нарушениями. При усугублении комы развиваются апноэ и частые фокальные миоклонические судорожные подергивания. В течение последующих 5 месяцев (обычно более чем через 3) развивается тяжелая, трудно поддающаяся лечению эпилепсия с миоклоническими судорожными припадками, в большинстве случаев включающая в себя инфантильные спазмы или парциальные моторные припадки. Развитие тяжелой задержки умственного развития и тетраплегии также доказано. В первые дни и недели на ЭЭГ выявляется нормальная фоновая активность, но появляются участки эпилептических острых волн (так называемые вспышки угнетения), сменяющиеся высокоамплитудной медленной активностью и затем гипсаритмией в течение 3 месяцев, в случае если новорожденный выживает. Диагностика базируется на высокой концентрации глицина во всех жидкостях тела и ликворе (> 0,08), что подтверждается сниженной активностью печеночной системы расщепления глицина. На МРТ может быть нормальная картина или агенезия или гипоплазия мозолистого тела. Глицин — это один из крупных ингибиторов нейротрансмиттеров в головном и спинном мозге. Избыточное угнетение структур головного и спинного мозга дает в клинике заболевания появление первых симптомов. Однако глицин также может быть коантагонистом экзотоксического глютаматного НМДА-рецептора. В физиологических условиях коантагонист размещается на НМДА-рецепторе не полностью, и его связывание является обязательным условием для прохождения иона через рецептор. Предполагается, что избыток глицина насыщает коантагонист-связывающий участок НМДА-рецептора, вызывая избыточное возбуждение нейротрансмиссии и постсинаптической токсичности. Возбуждающее токсическое действие избыточно активного НМДА-рецептора является, очевидно, причиной эпилепсии и частично — тетраплегии и задержки умственного развития. Специфическое лечение нецелесообразно, хотя снижение уровня глицина назначением бензоата натрия обеспечивает выживаемость. У некоторых пациентов представлены терапевтические испытания НМДА-антагонистов с некоторыми проявлениями на ЭЭГ и частыми приступами. Тяжелая эпилепсия у выживших пациентов, как правило, лечится общепринятыми противоэпилептическими средствами. Вальпроевая кислота не используется теоретически, так как она ингибирует печеночную систему расщепления глицина.

Нарушения метаболизма ГАМК

Дефицит ГАМК-трансаминазы — довольно редкая патология, описанная только у 3 пациентов. Судороги отмечаются с рождения. Уровень ГАМК в ЦСЖ и плазме при этом повышается. До взрослого возраста дожили только 2 пациента. Пока нет схемы лечения этого заболевания. Дефицит сукцинат-полуальдегид-дегидрогеназы вызывает тяжелую задержку умственного развития. Почти у половины пациентов развиваются эпилепсия и другие неврологические симптомы, в основном атаксия. Биохимический признак — накопление в жидкостях организма 4-гидрооксибутирата. Противоэпилептический препарат вагабатрин, который необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, эффективен у многих пациентов, но у некоторых может вызвать ухудшение состояния.

Мальформации в головном мозге

Среди пероксисомных нарушений тяжелый синдром Зельвегера характеризуется мальформациями в коре головного мозга. Полимикрогирия фронтальной и оперкулярной областей встречается часто, и пахигирия также иногда встречается. Типичными являются врожденные кисты в каудоталамических узлах (рис. 5). Эпилепсия при синдроме Зельвегера типично включает в себя парциальные моторные припадки, которые поддаются лечению стандартными противоэпилептическими препаратами и указывают, в какой области мозга имеется мальформация. Нарушение О-гликозилирования (синдром Валкера — Варбурга, заболевание мышц глаз, мозга, мышечная дистрофия Фукуямы) приводит к мальформациям мозга, включая лиссэнцефалию (рис. 6). У пациентов часто имеются припадки, не поддающиеся лечению. На ЭЭГ обнаруживается патологическая бета-активность.

Витаминзависимые эпилепсии

Пиридоксинзависимая эпилепсия и дефицит пиридокс(ам)инфосфат-оксигеназы

Феномен пиридоксинзависимой эпилепсии известен с 1954 г., но молекулярную основу ее надо было еще выяснить. Возможным метаболическим маркером для этого заболевания, похоже, была пипеколиновая кислота в плазме и ЦСЖ, уровень которой увеличивался перед назначением пиридоксина и снижался во время лечения, хотя все равно не достигал нормы. При изучении генетики в некоторых семьях была выявлена цепочка, включающая хромосому 5q-31.

В классификации пиридоксинзависимой эпилепсии выделяют типичную, рано начинающуюся, появляющуюся в первые дни жизни, и атипичную, поздно начинающуюся, проявляющуюся к 34-летнему возрасту. При раннем начале могут быть пренатальные судороги, возникающие в срок гестации около 20 недель. Часто встречается (в 1/3 случаев) неонатальная энцефалопатия с повышенной тревожностью, раздражительностью и чувствительностью к внешним раздражителям. Она может сопровождаться системным поражением, таким как респираторный дистресс-синдром, тошнота, абдоминальные нарушения, метаболический ацидоз. Многие приступы начинаются в первые дни жизни и не поддаются стандартному лечению. Могут отмечаться структурные мозговые нарушения, такие как гипоплазия задней части мозолистого тела, церебральная гипоплазия или гидроцефалия и другие нарушения, как, например, геморрагии или органические поражения белого вещества мозга. Определяется четкая (до минут) реакция в виде прекращения судорожной активности на в/в введение 100 мг пиридоксина. Однако у 20% новорожденных с пиридоксинзависимой эпилепсией первая доза пиридоксина может вызвать угнетение: новорожденные становятся гипотоничными и в течение нескольких часов спят, реже развивается апноэ, нарушения функций сердечно-сосудистой системы и изоэлектрическая картина на ЭЭГ. Церебральное угнетение от первой дозы пиридоксина более характерно при назначении новорожденным антиконвульсантов.

Наоборот, при поздно начинающейся пиридоксинзависимой эпилепсии не развиваются энцефалопатия и структурные мозговые нарушения. У детей старше 3-летнего возраста приступы развиваются на любом году жизни. Часто они развиваются в контексте фебрильных состояний и могут трансформироваться в эпистатус. Обычно противоэпилептические препараты оказывают положительный эффект, но затем все равно становится трудно контролировать эти приступы. Пиридоксин в суточной дозе 100 мг per os обеспечивает прекращение судорожной активности на 2-дневный срок. При поздно начавшейся пиридоксинзависимой эпилепсии церебрального угнетения не отмечается.

В настоящее время единственным подтверждением диагноза пиридоксинзависимой эпилепсии является прекращение приступов при назначении пиридоксина. Лечение проводится пожизненно, и суточная доза пиридоксина составляет 15-500 мг/кг. Постоянным симптомом пиридоксинзависимой эпилепсии являются трудности в учебе, особенно при изучении языков. Прекращение лечения на несколько месяцев или лет вызывает развитие тяжелых двигательных расстройств, трудности в учебе, чувствительные нарушения. Каждому новорожденному при наличии приступов, даже с диагностированной перинатальной асфиксией или сепсисом, необходимо назначать пиридоксин.

Пиридокс(ам)инфосфат-оксидаза (ПФО) катализирует превращение пиридоксинфосфата в активный кофактор — пиридоксальфосфат. Дефицит ПФО обусловливает неонатальные приступы, похожие на таковые при пиридоксиндефицитной эпилепсии с ранним дебютом, но они не поддаются лечению пиридоксином, а лечатся пиридоксальфосфатом в суточной дозе 10-50 мг/кг. Пиридоксальфосфат — это кофактор для различных ферментов в процессе синтеза нейротрансмиттеров и распада треонина и глицина. Биохимическим маркером заболевания служит снижение концентрации гомованильной кислоты и 5-гидроксииндолацетата (продукт распада допамина и серотонина) и повышение концентрации 3-метокситирозина, глицина и треонина в ликворе. Прогноз лечения дефицита ПФО не выяснен. Предполагается, что при отсутствии лечения наступает летальный исход.

Фолиевозависимые приступы

Это редкое заболевание, лечение которого проводится фолиевой кислотой. Молекулярная основа этой патологии не ясна. Во всех случаях до настоящего времени в ликворе обнаруживается неопределенное вещество. Новорожденным с фолиевозависимой эпилепсией необходимо пробное назначение фолиевой кислоты в том случае, если нет эффекта от пиридоксина и пиридоксальфосфата.

Дефицит биотинидазы и голокарбоксилазсинтазы

Биотинидаза — кофактор различных карбоксилаз. В моче накапливаются разные метаболиты и часто развивается лактат-ацидоз. При дефиците биотинидазы развиваются эндогенные нарушения обмена биотина. Эпилепсия начинается обычно после 3-4-месячного возраста, и часто отмечаются инфантильные спазмы, атрофия зрительного нерва и потеря слуха. Ключом к диагнозу является наличие алопеции и дерматита. Приступы обычно купируются при назначении биотина в дозе 5-20 мг/сут. При дефиците голокарбоксилазсинтазы симптомы появляются в неонатальном периоде. Судороги отмечаются лишь у 25-50% больных. Биотин эффективен в вышеописанной дозировке, хотя у некоторых детей необходимо применять более высокие дозы.

Смешанные нарушения

Дефицит кофактора молибдена и сульфит-оксидазы

Эти редкие врожденные нарушения метаболизма обычно проявляются в неонатальном периоде энцефалопатией, трудно поддающимися лечению судорогами (чаще миоклоническими) и смещением хрусталика. На МРТ выявляются кисты в белом веществе мозга и выраженная атрофия. Легкий скрининговый тест — это простой тест с использованием сульфитных полосок, проводящийся путем опускания их в порцию только что собранной мочи. В фибробластах обнаруживается дефицит различных ферментов. Схем лечения данной патологии пока нет.

Болезнь Менкеса

Дети с таким дефектом рецессивной Х-хромосомы всегда страдают эпилепсией, часто с резистентными к лечению инфантильными спазмами. Диагноз подтверждается при выявлении низкого уровня меди и церулоплазмина в сыворотке крови. Назначение подкожного введения гистидината меди может вызвать прекращение приступов и приостановить развитие заболевания.

Дефицит биосинтеза серина

Биосинтез серина нарушается при дефиците двух ферментов: 3-фосфатглицератдегидрогеназы и 3-фосфосеринфосфатазы. Был описан только один случай возникновения этой патологии в старшей возрастной группе. Вообще это довольно редко встречающееся заболевание. Дети с данной патологией рождаются с микроцефалией. Приступы у них развиваются на первом году жизни, чаще это синдром Веста. Приступы регрессируют при назначении добавок с серином per os. Ключом к правильному диагнозу служит обнаружение низкого уровня серина в ликворе. На МРТ выявляется атрофия белого вещества мозга и демиелинизация.

Врожденные нарушения процесса гликозилирования (ВНГ)

У детей с ВНГ 1а типа (дефицит фосфоманномутазы) эпилепсия встречается редко, иногда только в виде острых инсультоподобных эпизодов. Однако это частый синдром при ВНГ типа 1. У пациентов с другими подтипами ВНГ 1 типа описаны единичные случаи приступов. Клиническая картина приступов вариабельна в зависимости от подгрупп. Лечение стандартными противоэпилептическими препаратами проводится в зависимости от клинической картины приступов. Диагноз ставится на основании изоэлектрического фокусирования трансферрина, что входит в комплекс обследования детей с неуточненной эпилепсией и задержкой умственного развития.

Врожденные нарушения возбудимости мозга

Концепция врожденных нарушений метаболизма состоит в том, что это название подразумевает нарушение потока веществ через клеточные мембраны. Нейронная возбудимость заканчивается возникновением мембранного потенциала, который поддерживается энергозависимым ионным насосом (Na-K-АТФаза и К/Сl-транспортер) и модулируется ионным потоком через белковые каналы. Они постоянно закрыты и открываются (и тем самым обеспечивают поток ионов через мембрану) в ответ на действие лигандов (таких, как нейротрансмиттеры) или изменение мембранного потенциала. Генетические дефекты ионных каналов могут быть причиной разных эпилептических синдромов. Так, в некоторых случаях, таких как следствие нарушений метаболизма, может развиваться первичная эпилепсия.

Генетические дефекты альфа-2-субъединицы-Na-K-АТФазы 1 — это одна из причин семейной мигрирующей гемиплегии у детей. В обоих случаях высока вероятность возникновения эпилепсии. В одной семье пытались выяснить, были ли семейные спазмы изолированным заболеванием или же они идут в сочетании с мигрирующей гемиплегией. Генетические дефекты К/Сl-транспортера 3 — одна из причин синдрома Андерманна (болезнь Чарлевокса, или агенезия мозолистого тела в сочетании с периферической невропатией). При этом заболевании также часто развивается эпилепсия.

Лигандные нарушения закрытых ионных каналов также могут проявляться эписиндромом. Генетические дефекты нейронных рецепторов к никотинацетилхолину (альфа-4- или бета-2-субъединиц) — одна из причин аутосомно-доминантной лобной эпилепсии. Наследственные дефекты альфа-1-субъединицы ГАМК-А рецептора — одна из причин миоклонической ювенильной эпилепсии. Мутации в ген-коде гамма-2-субъединицы этого рецептора вызывают генерализованные эпилептические фебрильные плюс-судороги (ГЭФС+), тяжелую миоклоническую эпилепсию новорожденных (ТМЭН) и абсансы у детей.

Другие врожденные каналопатии также могут проявляться эписиндромами. Дефекты в вольтаж-закрытых калиевых каналах — одна из причин семейных неонатальных спазмов. Нарушения в вольтаж-закрытых хлорных каналах — одна из причин ювенильных абсансов, миоклонической ювенильной эпилепсии и генерализованной эпилепсии с приступами grand-mal. Мутации в генах, кодирующих различные альфа-субъединицы вольтаж-закрытых калиевых каналов мозга, обусловливают неонатальные инфантильные спазмы (тип II альфа-субъединица), ГЭФС+ и ТМЭН. Так как ГЭФС+ и ТМЭН—аллельные нарушения в двух различных локусах и обе формы эпилепсии могут встречаться у членов одной семьи, ТМЭН считается наиболее тяжелой фенотипией в спектре ГЭФС+-эпилепсии.

Заключение

Врожденные нарушения метаболизма редко проявляются эпилепсией. Однако эпилептический синдром часто характерен для других метаболических расстройств. Каким же пациентам необходимо скрининговое обследование и при наличии каких нарушений метаболизма? Ответ на этот вопрос, конечно же, не прост. Метаболические расстройства должны быть заподозрены, если эпилепсия резистентна к стандартному лечению и если есть такие симптомы, как задержка умственного развития и двигательные нарушения. Иногда выявляемые данные обследования пациентов являются характерными для определенного метаболического нарушения, например, типичная МРТ-картина при митохондриальных нарушениях. Если первый приступ имеет место во взрослом возрасте пациента, спектр метаболических расстройств более узок по сравнению с таковым у детей.

У детей те или иные диагностические методы используются в зависимости от возраста. В неонатальном периоде всем необходимо назначать пиридоксин- или пиридоксальфосфат с диагностической целью, даже в том случае, если приступы обусловлены сепсисом или перинатальной асфиксией. Если приступы не поддаются лечению стандартными противоэпилептическими препаратами, необходимо пробное назначение фолиевой кислоты. При наличии врожденной миоклонической энцефалопатии часто предполагают врожденное нарушение метаболизма, хотя иногда уточнить его характер не удается. Дополнительные обследования назначают, если выявляются ухудшение на ЭЭГ, проведенной перед приемом пищи (ГЛУТ-1-дефицит), двигательные расстройства (дефицит креатина), изменения со стороны кожи и волос (болезнь Менкеса и дефицит биотинидазы), дисморфологические симптомы (синдром Зельвегера), другие расстройства (митохондриальные болезни). Пациенты с парциальной эпилепсией (если это не синдром Рамуссена) и резистентным к противоэпилептическим препаратам эпистатусом должны пройти обследование на предмет митохондриальных нарушений, особенно деплецию митохондриальной ДНК, часто встречающуюся при болезни Альперса. Базовые обследования метаболизма должны включать в себя такие анализы, как уровень глюкозы в сыворотке крови и ликворе, уровень лактата, аммония и аминокислот в крови и ликворе, определение уровня мочевой кислоты.

Диагноз метаболического нарушения у пациента с приступами дает возможность правильно подобрать лечение и тем самым улучшить состояние пациента. Часто, несмотря ни на что, должны назначаться и противоэпилептические препараты. Если нет возможности назначить специфическое лечение, назначаются неспецифические противоэпилептические препараты; при некоторых вариантах приступов целесообразно назначение любого из противоэпилептических препаратов, кроме вальпроевой кислоты. Она не применяется в случаях митохондриальных расстройств, нарушений в цикле мочевины и с осторожностью назначается при многих других нарушениях метаболизма. Уточнение диагноза помогает не только определиться с тактикой лечения, но и дает возможность рассказывать членам семьи пациента, что является наиболее важным в изменении состояния пациента.

Список литературы

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glycine encephalopathy (nonketotic hyperglycinaemia): review and update // J Inherit Metab Dis, 2004; 27: 417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR of Zellweger syndrome // AJNR, 1997; 18: 1163-70.

3. Baxter P. Epidemiology of pyridoxine dependent and pyridoxine responsive seizures in the UK // Arch. Dis. Child., 1999; 81: 431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Pyridoxine-dependent seizures: demographic, clinical, MRI and psychometric features, and effect of dose on intelligence quotient // Dev Med Child Neurol., 1996; 38: 998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Benign familial neonatal-infantile seizures: characterization of a new sodium channelopathy // Ann Neurol, 2004; 55: 550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Clinical and laboratory findings in twins with neonatal epileptic encephalopathy mimicking aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency // Neuropediatrics, 2002; 33: 113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. A calcium signalling defect in the pathogenesis of a mitochondrial DNA inherited oxidative phosphorylation deficiency // Nat Med 1999; 5: 951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Autosomal dominant glut-1 deficiency syndrome and familial epilepsy // Ann Neurol, 2001; 50: 476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Screening for adenylosuccinate lyase deficiency: clinical, biochemical and molecular findings in four patients // Neuropediatrics, 2002; 33: 186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family // Nat Genet, 1998; 18: 53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. De novo SCN1A mutations are a major cause of severe myoclonic epilepsy of infancy // Hum Mutat, 2003; 21: 615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy // Am J Hum Genet., 2001; 68: 1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Neonatal epileptic encephalopathy // Lancet, 2003; 361: 1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Biotinidase deficiency: early neurological presentation // Dev Med Child Neurol 1994; 36: 268-70.

15. Cooper J.D. Progress towards understanding the neurobiology of Batten disease or neuronal ceroid lipofuscinosis // Curr Opin Neurol, 2003; 16: 121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. A gene for pyridoxine-dependent epilepsy maps to chromosome 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67: 991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy // Nat Genet, 2002; 31: 184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities // Ann Neurol, 2001; 49: 377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. The nicotinic receptor beta 2 subunit is mutant in nocturnal frontal lobe epilepsy // Nat Genet, 2000; 26: 275-6.

20. de KoningT.J., Klomp L.W. Serine-deficiency syndromes // Curr Opin Neurol, 2004; 17: 197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy with agenesis of the corpus callosutn // Ann Neurol., 2003; 54: 9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24: 343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantile hepatocerebral syndromes associated with mutations in the mitochondrial DNA polymerase- g A // Brain, 2005; 128: 723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Atypical presentations of pyridoxine-dependent seizures: a treatable cause of intractable epilepsy in infants // Ann Neurol, 1985; 17: 117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Glycosylation defects: a new mechanism for muscular dystrophy? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin and newer interventions in succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency // Ann Neurol, 2003; 54(Suppl 6):S66-S72.

27. Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Clinical and biochemical characteristics of congenital disorder of glycosylation type Ic, the first recognized endoplasmic reticulum defect in N-glycan synthesis // Ann Neurol, 2000; 47: 776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Long-term use of high-dose benzoate and dextromethorphan for the treatment of nonketotic hyperglycinemia // J Pediatr, 1998; 1 32: 709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Truncation of the GABA(A)-receptor γ2 subunit in a family with generalized epilepsy with febrile seizures plus // Am J Hum Genet., 2002; 70: 530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutations in CLCN2 encoding a voltage-gated chloride channel are associated with idiopathic generalized epilepsies // Nat Genet, 2003; 33: 527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. The K-CI cotrans-porter KCC3 is mutant in a severe peripheral neuropathy associated with agenesis of the corpus callosum // Nat Genet, 2002; 32: 384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine // Pediatrics, 1954; 13: 140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Slowly progressive spread of the stroke-like lesions in MELAS // Neurology, 2003; 61: 1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Neuronal hyperexcitability in stroke-like episodes of MELAS syndrome // Neurology, 2002; 59: 816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Arginine:gly-cine amidinotransferase deficiency: the third inborn error of creatine metabolism in humans // Am J Hum Genet, 2001; 69: 1127-33.

36. Jaeken J. Genetic disorders of gamma-aminobutyric acid, glycine, and serine as causes of epilepsy // J Child Neurol, 2002; 17(Suppl 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Lecture. Congenital disorders of glycosylation (CDC): it"s all in it! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropylacetate (valproate) and glycine metabolism // Lancet 1977; 2: 617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1 -deficiency: barbiturates potentiate haploinsufficiency in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46: 677-83.

40. Kunz W.S. The role of mitochondria in epileptogenesis // Curr. Opin. Neurol., 2002; 15: 179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Pyridoxal phosphate-responsive epilepsy with resistance to pyridoxine // Pediatr Neurol., 2002; 26: 146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproate in nonketotic hyperglycinemia // Pediatrics, 1980; 65: 624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Mutations in the palmitoyl-protein thioesterase gene (PPT; CLN1) causing juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis with granular osmiophilic deposits // Hum Mol Genet, 1998; 7: 291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Impaired mitochon-drial glutamate transport in autosomal recessive neonatal myoclonic epilepsy // Am J Hum Genet., 2004; 76: 334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLC mutations associated with Alp-ers" syndrome and mitochondrial DNA depletion // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Clinical spectrum of suc-cinic semialdehyde dehydrogenase deficiency // Neurology, 2003; 60: 1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal fluid of two patients with pyridoxine-dependent epilepsy // Ann Neurol., 2000; 48: 121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalities // Ann Neurol., 1996; 39: 343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Spasms in children with definite and probable mitochondrial disease // Eur J Neurol., 2004; 11: 103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Characterization of seizures associated with biotinidase deficiency // Neurology, 1993; 43: 1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. X-linked creatine-transporter gene (SLC6A8) defect: a new creatine-deficiency syndrome // Am I Hum Genet, 2001; 68: 1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Lack of creatine in muscle and brain in an adult with GAMT deficiency // Ann Neurol, 2003; 53: 248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Improving treatment of guanidinoacetate methyltransferase deficiency: reduction of guanidinoacetic acid in body fluids by arginine restriction and ornithine supplementation // Mol Genet Metab, 2001; 74: 413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. GLUT-1 deficiency syndrome caused by haploinsufficiency of the blood-brain barrier hexose carrier // Nat Genet, 1998; 18: 188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantile spasms and Menkes disease // Epileptic Disord, 2000; 2: 227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of new-borns // Nat. Genet., 1998; 18: 25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Severe myoclonic epilepsy of infancy: extended spectrum of GEFS+? // Epilepsia, 2001; 42: 837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Myoclonus epilepsy and ragged-red fibres (MERRF). 2. Electrophysiological studies and comparison with other progressive myoclonus epilepsies // Brain, 1989; 112: 1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. A missense mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha 4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy // Nat Genet 1995; 11: 201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Cuanidinoacetate methyltransferase deficiency: the first inborn error of creatine metabolism in man // Am J. Hum Genet, 1996; 58: 914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Alternating hemiplegia of childhood or familial hemiplegic migraine? A novel ATP1A2 mutation // Ann Neurol, 2004; 55: 884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. Epilepsy in peroxisomal. Diseases // Epilepsia, 1997; 38: 182-8.

63. Tharp B.R. Unique EEC pattern (comb-like rhythm) in neonatal maple syrup urine disease // Pediatr. Neurol., 1992; 8: 65-8.

64. Thomson A.M. Glycine is a coagonist at the NMDA receptor/channel complex // Prog Neurobiol., 1990; 35: 53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folinic acid-responsive neonatal seizures // J. Child Neurol, 1999; 14: 529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Inborn errors of the purine nucleotide cycle: adenylosuccinase deficiency // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20: 193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency // Hum Genet., 1999; 104: 1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Novel mutations in the Na+, K+-ATPase pump gene ATP1A2 associated with familial hemiplegic migraine and benign familial infantile convulsions // Ann Neurol., 2003; 54: 360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. EEC features of glut-1 deficiency syndrome // Epilepsia, 2002; 43: 941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. e al. MutantGABA(A) receptor γ2-subunit in childhood absence epilepsy and febrile seizures // Nat Genet 2001; 28: 49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitochondrial disorders: a proposal for consensus diagnostic criteria in infants and children // Neurology, 2002; 59: 1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. A clinical investigation of 228 patients with phenylketonuria in mainland China // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30(Suppl 2): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Progressive infantile neuro-degeneration caused by 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency: a novel inborn error of branched-chain fatty acid and isoleucine metabolism // Pediatr. Res., 2000; 48: 852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progressive myoclonic epilepsy // Cerebellum, 2004; 3: 156-71.