Преждевременное половое развитие лечение. Методы инструментальной диагностики. Лечение преждевременного полового созревания

Заболевание встречается относительно редко, значительно чаще (в 3-4 раза) болеют девочки.

Этиология и патогенез. Причина преобладания истинного ППР у девочек не выяснена. Возможно, это связано с более тонким механизмом гормональный регуляции у них, выраженной зависимостью от гипоталамических взаимоотношений, сложным взаимодействием положительной и отрицательной обратных связей в системе гонады - гипофиз - гипоталамус. Малейшее нарушение в центральных механизмах приводит к дисфункции всей системы, а у мальчиков такие повреждения могут пройти без вреда и только грубые, выраженные изменения нарушают половое созревание.

Механизмы возникновения истинного ППР в настоящее время расшифрованы не полностью, так же как и механизмы физиологического пубертата. Теоретически можно представить, что те или иные повреждения ЦНС, подкорковых ядер или гипоталамуса затрагивают центры, временно ингибирующие пубертат, в результате чего происходит преждевременное растормаживание (активация) системы гипоталамус - гипофиз - гонады. Наиболее вероятная локализация этих ингибирующих центров - область заднего гипоталамуса, так как именно там выявляется большинство органических поражений головного мозга, сопровождающих ППР.

Локализация церебральных повреждений, приводящих к ППР, затрагивает область позади срединного возвышения, мамиллярные тела, дно III желудочка, эпифиз. Поражение других отделов ЦНС (перекрест зрительных нервов, инфундибула, передний гипоталамус) приводит, как правило, к задержке пубертата.

Многие опухоли ЦНС (астроцитома, нейрофиброма, эпенди- момы, кисты III желудочка) приводят к ППР. С наибольшей частотой встречается гамартома серого бугра - опухоль, самостоятельно секретирующая нейрогормон люлиберин.

Значительный интерес представляет роль эпифиза в этиологии ППР. Клиницисты давно заметили связь ППР с непаренхиматозными опухолями эпифиза: тератомами, глиомами, астроцитомами, которые приводят к деструкции ткани эпифиза. Опухоли, исходящие из паренхиматозной ткани эпифиза, приводят к задержке пубертата (гипогонадизму). Подобные клинические наблюдения согласуются с экспериментальными данными, указывающими на физиологическую роль эпифиза - ингибитора гонадотропной функции в допубертатный период. В последние годы описаны случаи ППР, главным образом у мальчиков, индуцированные атипичными тератомами эпифиза, секретирующими много ХГ. Маркером подобной опухоли является α-фетопротеин, который тератома выделяет также в огромных количествах.

Кроме опухолевого поражения, наиболее частой причиной ППР становится компрессия гипоталамических и экстрагипоталамических структур вследствие повышенного внутричерепного давления. Гидроцефалия может быть результатом антенатальной патологии, родовой травмы, перенесенных нейроинфекций, черепных травм.

Довольно часто причиной поражения гипоталамической области при ППР служит тонзиллогенная инфекция. Среди редких причин ППР особо выделяют врожденное сифилитическое и токcоплазмозное поражение головного мозга. Столь же редкой причиной ППР бывает туберозный склероз. При этом ППР всегда сопутствует проявлениям основного заболевания.

Церебральные нарушения - основная причина ППР. Однако ряд авторов выделяют еще так называемую идиопатическую (криптогенную) форму заболевания, при которой церебральные нарушения не выявлены. Эта форма заболевания описана главным образом у девочек. Такое разделение весьма условно, так как основано на существующих в данный момент диагностических возможностях обследования ЦНС. Расширение этих возможностей, применение компьютерной томографии черепа позволили нам на основе большого клинического материала прийти к выводу о главенствующей роли церебральной патологий в генезе ППР. Этой точки зрения в настоящее время придерживаются и другие авторы [Жмакин К. Н., 1980; Hung S., 1980].

Сообщения о семейных случаях ППР крайне немногочисленны. В наших наблюдениях были зафиксированы семейные случаи исключительно ускоренного полового развития (начало пубертата в 7-7 1 / 2 лет). Все случаи наблюдались только у девочек, наследование происходило также по женской линии.

Клиническая картина. Внешние клинические проявления истинного ППР у детей обоего пола сходны с изменениями, свойственными физиологическому пубертату. У девочек увеличиваются молочные железы, появляется вторичное оволосение, феминизируется фигура, приходят менструации, которые могут быть регулярными. У мальчиков увеличиваются гениталии, развивается мускулатура, грубеет голос, появляется оволосение - аксилярной и лобковой областей, оволосение лица. Возможны эрекции и поллюции. У детей обоего пола раннее половое развитие сопровождается скачкообразным увеличением длины тела и быстрой оссификацией костей скелета, приводящей в дальнейшем к низкорослости.

Несмотря на сходство внешних проявлений, физическое и половое развитие детей с истинным ППР имеет ряд особенностей, позволяющих отвергнуть точку зрения на ППР как на "нормальный пубертат в ненормально ранние сроки" . Прежде всего у большинства детей нарушены этапы и сроки появления вторичных половых признаков. У девочек отмечается запоздалое или слабо выраженное половое оволосение по сравнению с развитием эстрогенозависимых половых признаков (молочные железы, наружные и внутренние гениталии). Половое оволосение у девочек с ППР формируется главным образом после 5 лет независимо от сроков начала заболевания. Такое разобщение эстрогенозависимых и андрогенозависимых признаков полового созревания предполагает автономность созревания системы гипоталамус - гипофиз - гонады (гонадархе) при незрелой системы адренархе, которая, вероятно, начинает функционировать в обычные сроки (рис. 45).

Определенные особенности имеются и в формировании молочных желез у девочек с истинным ППР. В отличие от здоровых девочек в период пубертата молочные железы у девочек с ППР увеличиваются в основном в результате роста железистой ткани, без предварительного эстрогенного изменения ареолы. При вполне сформированной молочной железе ареола и сосок остаются "детскими", бледно окрашенными, плоскими. Возможно, эта особенность связана с нарушением нормального действия эстрогенов, пролактина и гонадотропинов на ткань молочной железы.

Менархе как кульминационный момент полового созревания у детей с ППР не зависит от развития других половых признаков. В ряде случаев менархе может быть первым симптомом заболевания, в других случаях менструации могут приходить достаточно регулярно при допубертатном развитии гениталий и матки. Возможно, в таких случаях имеется повышенная рецепторная чувствительность ткани эндометрия к эстрогенному влиянию.

У большинства наблюдаемых нами девочек менструации были нерегулярными. Нам не удалось также доказать существование полноценного двухфазного цикла ни в одном случае. При попытке изучить катамнез у больных, наблюдавшихся ранее по поводу истинного ППР и ставших взрослыми, мы не получили сведений о беременности и родах ни от одной из наших бывших пациенток. Более того, у многих женщин выявлено нарушение менструальной функции на фоне гипоталамической патологии. Это позволяет нам вопреки сложившемуся в литературе мнению считать ППР у девочек гипоталамо-гипофизарной патологией с нарушением гормональной регуляции половой системы.

Мальчики с истинным ППР также имеют ряд особенностей, хотя не столь многочисленных, как у девочек. У всех наблюдаемых нами мальчиков быстро развивались наружные гениталии, главным образом яички. В ряде случаев их размеры достигали размеров яичек взрослых мужчин через 1 1 / 2 -2 года (рис. 46). Такое быстрое формирование гонад может опережать физическое развитие детей, дифференцировку костного скелета, вторичное оволосение. Мы считаем возможным объяснить эта гиперплазией лейдиговских клеток в ответ на аномально высокую гонадотропную стимуляцию. В дальнейшем в более старшем возрасте подобная гиперплазия может перейти в аденоматозное разрастание интерстициальных клеток, автономно секретирующих тестостерон.

ППР у детей обоего пола сопровождается также ускорением физического развития и дифференцировки костного скелета. Однако показатели физического развития имеют некоторые особенности в зависимости от пола ребенка и возраста начала заболевания.

Значительное ускорение прибавки длины тела у девочек наблюдается только после 5-6 лет. Младшие девочки опережают здоровых сверстниц только в массе тела. Ускоренная дифференцировка костного скелета имеется у девочек любого возраста, но "более значительна она также у девочек 5-6 лет. Возможно, отсутствие выраженного скачка в увеличении длины тела в более раннем возрасте у девочек с ППР объясняется отсутствием физиологического адренархе, которое начинается в обычные сроки (5-6 лет). Этим можно объяснить значительное ускорение прибавки длины тела и дифференцировку костного скелета девочек с ППР в этом возрасте. В более старшем возрасте длина тела девочек с ППР вновь соответствует возрастным перцентилям. Замедление прибавки длины тела в этом возрасте связано с ранним закрытием зон роста. Средняя окончательная длина тела девочек с ППР без лечения составляет 148,5 см.

У мальчиков опережение показателей физического развития (масса и длина тела) отмечается во всех возрастных группах. Аналогично этому значительно ускорена дифференцировка костного скелета, что связано с активным воздействием тестикулярных андрогенов на костную и мышечную ткань. Снижение прибавки длины тела отмечается, так же как и у девочек, к 8-летнему возрасту, что объясняется полной оссификацией хрящевого скелета. Окончательная средняя длина тела больных мальчиков без лечения - 155,5 см.

В неврологическом статусе большинства детей с истинным ППР имеется разносторонняя резидуальная неврологическая симптоматика, свидетельствующая о перенесенной родовой травме или нейроинфекции. Наиболее часто бывают нарушения черепных нервов: девиация языка, асимметрия оскала, сглаженность носогубной складки, нарушение конвергенции, страбизм. Встречаются патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, Оппенгейма, Якобсона, реже выявляется менингеальная симптоматика (симптом Кернига). У всех детей есть гипертензионно-гидроцефальные нарушения: головная боль, утомляемость, тошнота, усиливающиеся при эмоциональных нагрузках.

Появление таких неврологических симптомов, как парез взора вверх, частичная или полная зрачковая арефлексия, снижение слуха (четверохолмный синдром), чрезвычайно характерно для опухоли эпифиза. На опухолевый генез заболевания могут указывать и другие неврологические симптомы: мозжечковые расстройства (нарушение статики и походки), стволовые расстройства в форме двигательных и чувствительных нарушений. При опухолях эпифиза возможны транзиторные проявления несахарного диабета (жажда, полиурия), реже булимия, ожирение.

Черты органической церебральной патологии у детей с истинным ППР выявляются не только при неврологическом, но и при психоневрологическом обследовании (Е. С. Тимаков). В психическом статусе больных детей имеются признаки так называемого органического психосиндрома. Это может быть олигофрения различной тяжести, у мальчиков - с аффективностью поведения, агрессией, часто с сексуальной окраской. Девочкам в основном присуще эйфорическое настроение с назойливостью, недостаточным чувством дистанции.

Детям обоего пола свойственна своеобразная "взрослость" поведения с карикатурно-солидной манерой держаться, бытовой окраской интересов. Подобные особенности психики детей связаны не с органической церебральной патологией, а с особым ситуационным фактором - необычным положением этих детей среди сверстников. Своеобразный внешний вид этих больных вызывает к ним особое отношение не только детей, но и взрослых. Дети оказываются в изоляции, воспитываются только в кругу своей семьи. Это усугубляет нарушения их психического развития и может обусловить патологический склад личности. Однако при достаточном культурном уровне семьи, должном внимании к ребенку, учете его психических особенностей формирование его личности может быть вполне благоприятным.

Проведенное нами длительное катамнестическое обследование большой группы детей с истинным ППР [Семичева Т. В., 1983] выявило весьма удовлетворительную дальнейшую социальную адаптацию в школе, в трудовом коллективе (при отсутствии грубой органической симптоматики и олигофрении).

Диагностика. Электроэнцефалографическое и рентгенологическое исследование ЦНС позволяет уточнить локализацию поражения ЦНС у детей с истинным ППР. У большинства больных найдено диффузное изменение электроактивности с преобладанием медленных волн большой амплитуды и длительности. Возможны и другие формы патологической активности: частая активность, пикообразные колебания, остроконечные колебания, комплексные медленные волны. На рентгенограммах черепа детей с истинным ППР есть признаки внутричерепной гипертензии и последствий воспалительных процессов ЦНС: обызвествление твердой мозговой оболочки в лобно-теменном отделе, усиление сосудистого рисунка, гиперпневматизация основной пазухи. Наиболее совершенным методом диагностики органических поражений головного мозга является компьютерная томография (рис. 47).

Различные авторы приводят чрезвычайно противоречевые данные о гормональном статусе детей с истинным ППР. Вероятным объяснением.подобных расхождений могут служить разный методический уровень, малочисленность наблюдений в связи с редкостью заболевания, а возможно, и неоднородность патогенеза ППР, о котором пока мало известно. Мы представляем только данные собственных исследований гормональных показателей у детей с истинным ППР, определенных у 166 больных в возрасте от 1 года до 8 лет.

Базальный уровень гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке крови у детей с истинным ППР имеет большие колебания, сопоставимые как с допубертатной, так и с пубертатной нормой. В связи с этим диагностическая ценность данных показателей очень низка. При анализе средних показателей были выявлены более высокие, сопоставимые с пубертатными, значения ЛГ и низкие, сопоставимые с допубертатными, значения ФСГ у детей обоего пола. Такие уровни гонадотропных гормонов у детей, с истинным ППР отличаются от нормального пубертата, при котором значение ФСГ значительно выше.

Особенно четко указанное отличие выявлялось тестом с люлиберином (100 мкг; фирмы "Hoechst", "Relefact", ФРГ; рис. 48). У всех девочек с истинным ППР имелась чрезвычайно высокая чувствительность секретирующих ЛГ клеток гипофиза к стимулирующему воздействию люлиберина. Подъем ЛГ превышал не только допубертатные, но и пубертатные значения. Средний уровень ФСГ был значительно ниже и достоверно не отличался от допубертатных значений. У мальчиков с истинным ППР также были отмечены более высокие показатели ЛГ после стимуляции люлиберииом. Однако они не были столь высокими, как у девочек, и в среднем оказались сопоставимыми с пубертатными. Ответ ФСГ у всех мальчиков был чрезвычайно низким и не превышал допубертатных значений.

Таким образом, высокая чувствительность ЛГ к стимулирующему воздействию люлиберина является характерной чертой истинного ППР, и тест с нагрузкой люлиберином можно использовать в дифференциальной диагностике истинного ППР.

В норме секреция гонадотропинов модулируется одновременным воздействием как люлиберина, так и половых стероидов. Возможно, что при истинном ППР вследствие органических изменений ЦНС происходят активация экстрагипоталамических импульсов и растормаживание секреции люлиберина. Рецепторы к половым стероидам остаются еще незрелыми. Такое неадекватное и одностороннее воздействие люлиберина на гипофиз ведет к измененной секреции гонадотропных гормонов.

Основная роль в клинических проявлениях заболевания принадлежит половым стероидам: тестостерону у мальчиков и эстрадиолу у девочек. Уровень и того, и другого значительно превышает возрастную норму у детей с истинным ППР и в среднем сопоставим с пубертатными значениями. Уровень половых гормонов, особенно эстрадиола, в сыворотке крови может иметь чрезвычайно широкие колебания, поэтому его диагностическая ценность невелика.

Лечение истинного ППР в настоящее время еще не окончательно разработано. Необходимость прервать ППР объясняется главным образом ранним закрытием зон роста, приводящим в конечном итоге к низкорослости, и затрудненной адаптацией больных детей в коллективе, что может обусловить патологическое формирование личности ребенка.

В течение последнего десятилетия за рубежом и у нас в стране для лечения истинного ППР довольно широко стали применять препараты прогестагенового ряда (медроксипрогестерон капронат, хломадинон ацетат, оксипрогестерон капронат). Лечебный эффект прогестагенов связывают с их антигонадотропным действием на уровне гипоталамуса.

В литературе в настоящее время имеются многочисленные сведения о терапевтическом действии прогестагеновых препаратов при истинном ППР. Все авторы единодушно сообщают о хорошем эффекте препаратов в смысле подавления ряда внешних проявлений заболевания: уменьшается развитие молочных желез, прекращается прогрессирование вторичного оволосения, у мальчиков снижается гиперсексуальность, исчезают эрекции. Однако ни один из перечисленных препаратов не способен задержать ускоренную дифференцировку скелета, и больные, получающие лечение, все равно остаются низкорослыми. Кроме того, недостаточная антигонадотропная активность применяемых прогестагенов и, возможно, их местное действие на эндометрий в ряде случаев приводят к маточным кровотечениям у девочек.

В последние годы для лечения истинного ППР стали широко- использовать препарат андрокур (ципротерон ацетат), относящийся к группе антиандрогенов и обладающий сильными прогестагеновыми свойствами. Кроме того, имеются данные о блокирующем действии ципротерона ацетата на стероидогенез в гонадах . Подобные свойства препарата позволяют применять его с одинаковым успехом и у девочек, и у мальчиков с истинным ППР.

В детской клинике ИЭЭиХГ АМН СССР андрокур применяется с 1974 г. Препарат назначают внутрь, дозу подбирают индивидуально, она колеблется от 25 до 100 мг/сут. При лечении достигается стабилизация или регресс вторичных половых признаков,., исчезают эрекции у мальчиков, прекращаются менструации у девочек.

Подобный клинический эффект дают даже минимальные дозы (25-50 мг/сут). Для торможения бурно прогрессирующего скелетного созревания дозу препарата приходится увеличивать, особенно у мальчиков, до 75-100 мг/сут. Необходимо отметить, что эффективность препарата значительно снижается у детей старше 6-7 лет, в связи с чем проводить такое лечение более старшим детям нецелесообразно. Отрицательным побочным действием андрокура является подавление глюкокортикоидной функции надпочечников, хотя это возможно лишь при применении высоких доз (100 мг/сут и более).

В связи с этим проводить лечение андрокуром нужно при тщательном и постоянном клиническом контроле. Особую осторожность нужно соблюдать при отмене препарата: его отменяют постепенно, так же как препараты кортизола.

В последнее время в литературе появились сообщения о применении синтетического аналога люлиберина для лечения истинного ППР. Эффект препарата основан на парадоксальной рефрактерности (истощении) гонадотропных клеток гипофиза при длительном воздействии ГТ-РГ. По имеющимся сообщениям, такая терапия более эффективна и не сопровождается отрицательным побочным действием .. Как и терапия андрокуром, терапия люлиберином симптоматическая, она не влияет на причину заболевания, которая остается пока неизвестной.

Диспансерное наблюдение за детьми с истинным ППР следует проводить постоянно. Детей осматривают каждые 6 мес с обязательной оценкой темпов физического и полового развития, рентгенологическим контролем зон роста. Консультацию невропатолога и краниографию назначают ежегодно. Во время приема андрокура следует обращать внимание на возможное проявление надпочечниковой недостаточности, желателен контроль уровня гонадотропных и половых гормонов и кортизола в сыворотке крови. После отмены антигонадотропной терапии необходимо тщательное наблюдение за восстановлением половой функции в подростковом возрасте.

Истинное преждевременное половое развитие как симптом различных эндокринных и неэндокринных заболеваний. Синдром Мак-Кьюна - Олбрайта - Брайцева. Впервые в отечественной литературе в 1922 г. В. Р. Брайцев описал данный симптомо - комплекс под названием "фиброзные опухоли". В 1937 г. Олбрайт с соавт. на основании 21 наблюдения сообщили о системном заболевании, названном ими "синдромом, характеризующимся диссеминированным фиброзным оститом, полями пигментации и эндокринными расстройствами с преждевременным половым созреванием у девочек".

Заболевание встречается главным образом у девочек. Основные симптомы: распространенная фиброзная дисплазия костей, ППР и распространенные пигментные пятна. Фиброзные кисты находятся, как правило, в длинных трубчатых костях. Формирование крупных фиброзных очагов приводит к истончению коркового слоя, деформации, укорочению кости, склонности к спонтанным переломам.

Гистологически участок фиброзной дисплазии представляет "собой скопление функционально неполноценной остеобластической ткани, способной лишь формировать кость, но не довести ее до зрелого состояния. Рентгенологическая картина фиброзной остеодисплазии очень разнообразна: очаги разрежения или просветления костной ткани различных размеров и форм. Патологическая ткань может располагаться в виде отдельных очагов, но возможно и диффузное поражение.

Патологическая кожная пигментация имеет вид не выступающих над поверхностью кожи пятен коричневого цвета различных оттенков. Наиболее частая локализация пятен - лицо, шея, грудь, спина, ягодицы, задняя поверхность бедер. Форма пятен разнообразная, очертания причудливые, кожа напоминает географическую карту (рис. 49, 50).

Динамика ППР при этом синдроме имеет некоторые особенности, больным свойственно раннее менархе на фоне слабо выраженных вторичных половых признаков. Половое созревание несколько замедлено по сравнению с ППР церебрального генеза. Скелетное созревание ускорено, но, как правило, стремительного закрытия зон роста не происходит. Уровень гонадотропных- гормонов обычно не повышен.

Диагностика заболевания основана на рентгенологических находках фиброзных кист у девочек с клиническими проявлениями истинного ППР.

Прогноз заболевания зависит от течения фиброзной дисплазии. Прогрессирование костной патологии может привести к тяжелой инвалидизации. Имеются сведения о стабилизации процесса после завершения полового созревания. В связи с этим применение специальной антигонадотропной терапии при этом заболевании нецелесообразно.

Синдром Рассела-Сильвера. Впервые N. Silver с соавт. в 1953 г. описал синдром, включающий в себя низкорослость, разнообразные костные аномалии и ППР. Независимо от этого A. Russel в 1954 г. описал 5 подобных случаев, связав данную патологию с выраженными гипоталамическими нарушениями. В настоящее время причиной заболевания считаются генетические нарушения, приводящие к подобным порокам развития.

Дети с данной патологией имеют малую длину и массу тела при рождении. Значительная задержка роста и костного созревания наблюдается и в дальнейшем. Своеобразен внешний вид ребенка: лицо треугольной формы, широкий лоб, относительное недоразвитие лицевого скелета, углы рта опущены. Бывают множественные скелетные аномалии: синдактилия, клинодактилия, готическое небо, укорочение проксимального отдела конечностей. ППР сходно с другими церебральными формами заболевания, хотя оно начинается относительно поздно - в 5-6 лет. Особенностью является задержка дифференцировки костного скелета, несмотря на прогрессирующее половое созревание, но конечная длина тела этих больных остается небольшой (147-153 см), так как низкорослость обусловлена генетически. В связи с относительно поздним началом полового созревания проводить подавляющую антигонадотропную терапию нецелесообразно.

Преждевременное половое развитие при первичном гипотиреозе. В исключительно редких случаях ППР наблюдается на фоне длительно не леченного первичного гипотиреоза. Особенностью полового развития в данном случае становится полное отсутствие андрогенозависимых половых признаков (вторичное оволосение) у девочек. Часто наблюдается галакторея. Дифференцировка костей, несмотря на прогрессирующее половое развитие, задержана. Часто отмечаются поликистозные изменения яичников . ППР при первичном гипотиреозе принято считать следствием гипофизарного гормонального перекреста ("overlap"), при котором возникшая компенсаторная гиперплазия гипофиза ведет к повышению уровня не только ТТГ, но и гонадотропинов. Существует предположение о гипоталамическом перекресте: на фоне усиленной продукции тиролиберина возрастает и продукция люлиберина. Однако подобное мнение недостаточно согласуется с клиническим течением ППР, обычна "однобокого". В этом плане наиболее приемлема другая точка зрения, высказанная Z. Laron (1970). По мнению автора, компенсаторная гиперпродукция тиролиберина приводит к гиперсекреции не только ТТГ, но и пролактина и ФСГ, что ведет в свою очередь к увеличению молочных желез, галакторее. Подтверждением этой гипотезы является описанный Z. Laron случай первичного гипотиреоза у мальчика с увеличенными яичками, причем увеличение яичек было связано с гиперплазией канальцев (процесс зависимый от ФСГ), а клетки Лейдига оставались недоразвитыми.

Специфической антигонадотропной терапии при этой форме заболевания не требуется. Регресс половых признаков наступает при адекватном лечении тиреоидными гормонами.

Преждевременное половое развитие при врожденной дисфункции коры надпочечников. Истинное ППР возможно у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников при поздно начатой заместительной терапии препаратами кортизола. Предполагают, что высокий уровень половых стероидов, долго сенсибилизируя ядра гипоталамуса по принципу положительной обратной связи, переводит гонадостат на иной, пубертатный уровень функционирования. Однако высокий уровень андрогенов оказывает также тормозящее действие на гипоталамо-гипофизарнук систему по принципу отрицательной обратной связи, препятствуя выработке гонадотропных гормонов гипофизом. После назначения адекватной терапии глюкокортикоидами этот тормоз снимается, беспрепятственно реализуется активирующее влияние гипоталамуса на гонадотропную функцию гипофиза, что и приводит к клинике истинного ППР.

Чаще фиксировать это состояние удается только у девочек, хотя его возможность одинакова для детей обоего пола.

Истинное раннее половое созревание у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников свидетельствует об адекватности глюкокортикоидной терапии, но весьма нежелательно, так как служит дополнительным фактором ускорения костного созревания. В связи с этим ряд исследователей рекомендуют в подобных случаях наряду с глюкокортикоидными препаратами и препараты антигонадотропного действия (андрокур).

Неполные формы преждевременного полового развития. В последние годы ряд исследователей [Жмакин К. Н., 1980; Блунк В., 1980; Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984; Sizonenko P., 1975; Escobar M., 1976] выделяют так называемые неполные формы ППР, при которых преждевременно появляется лишь какой-либо один признак полового созревания (оволосение, молочные железы, менструации). Эти состояния следует рассматривать как условно патологические. В их основе лежат главным образом oсобенности чувствительности органов-мишеней к нормальному уровню гормонов. Однако необходимо постоянное диспансерное наблюдение и обследование детей с подобными отклонениями, поскольку в ряде случаев раннее появление изолированных вторичных половых признаков может быть одним из первых симптомов серьезной эндокринной патологии.

Изолированное увеличение молочных желез (преждевременное телархе) довольно часто встречается у девочек моложе 6 лет. Патогенез этого состояния часто связывают с повышением чувствительности ткани молочной железы к нормальному количеству эстрогенов. Исследования последних лет выявили у этих детей транзиторные подъемы эстрадиола в сыворотке крови, а наши наблюдения в детской клинике ИЭЭиХГ АМН СССР подтвердили эти данные. Нам также удалось выявить у девочек с телархе более высокий подъем ФСГ при пробе с люлиберином по сравнению со здоровыми девочками того же возраста. Это позволило нам предположить, что у девочек с преждевременным телархе имеется неустойчивость гонадостата, приводящая к транзиторному подъему эстрогенов в сыворотке крови (рис. 51).

Единственным клиническим проявлением телархе является увеличение молочных желез. Как правило, железы увеличены до II-III степени по Таннеру, никогда не бывает эстрогенного изменения ареолы. Увеличение желез не прогрессирует, часто наблюдается волнообразная динамика, а иногда и спонтанное исчезновение ткани железы.

В отличие от истинного ППР никогда не возникает никаких андрогенозависимых признаков пубертата. Совершенно отсутствует половое оволосение, нет опережения темпов физического развития, дифференцировка костей скелета соответствует хронологическому возрасту ребенка. Однако транзиторный подъем уровня эстрогенов может привести к изменению гениталий. У некоторых из наблюдаемых нами девочек развитие наружных гениталий соответствовало началу пубертата, имелась выраженная эстрогенная реакция вагинального мазка. Динамическое наблюдение за этими девочками не выявило никакого дальнейшего нарастания эстрогенизации, что дало нам основание отвернуть у них диагноз истинного ППР. Тем не менее необходимо тщательное наблюдение за девочками с преждевременным телархе, так как транзиторные подъемы эстрогенов могут в дальнейшем вызвать манифестацию истинного ППР. Обследование проводят 2 раза в год. Важно пристально следить за динамикой роста, состоянием наружных и внутренних гениталий, ежегодно проводить рентгенологическое исследование зон роста.

Изолированное развитие полового оволосения (преждевременное адренархе). Этим термином обозначают изолированное оволосение в аксиллярной и лобковой областях без каких-либо других проявлений пубертата. Встречается значительно реже, чем преждевременное телархе, и чаще у девочек. Патогенез этого состояния многие авторы связывают с преждевременное усиленной активациеи секреции адреналовых андрогенов (дегидроэпиандостерона, Δ 4 -андростендиона). Как известно, секреция адреналовых андрогенов повышается в норме у детей 6-7 лет (физиологическое адренархе), предшествуя пубертатной перестройке гонадостата, но у здоровых девочек этого возраста еще нет никаких признаков полового оволосения. Что же происходит при преждевременном адренархе, которое правильнее было бы назвать "усиленным адренархе"? Имеется ли чрезвычайно высокая продукция андрогенов надпочечников или повышенная чувствительность органов-мишеней к умеренно повышенному уровню гормонов? Окончательного ответа на эти вопросы нет. По-видимому, правильнее всего предположить нарушение локальной рецепторной чувствительности, так как гиперпродукция андрогенов, хотя и слабых, привела бы не только к раннему вторичному оволосению, но и к гипертрихозу, вирилизации, нарушению течения пубертатного периода в дальнейшем. По данным большинства исследователей, пубертат у этих девочек наступает в обычные сроки и протекает без осложнений. У мальчиков преждевременное адренархе может сопровождаться задержкой истинного пубертата [Скородок Л., 1984].

Уровни гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) у этих детей соответствуют допубертатному периоду. Уровни тестостерона и эстрадиола также не превышают возрастную норму. Имеются сведения, подтвержденные и нашими исследованиями, о повышении уровня пролактина у детей с преждевременным адренархе. Возможно, указанный гормон играет стимулирующую роль в процессе физиологического и преждевременного адренархе, но пока трудно дать окончательную оценку этому предположению.

Девочек с подозрением на преждевременное адренархе нужно обязательно обследовать в стационаре, так как необходимо дифференцировать это состояние с рядом серьезных андрогено зависимых эндокринных заболеваний, прежде всего с врожденной дисфункцией коры надпочечников и андростеромой - андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников. Основные дифференциально-диагностические признаки: уровень 17-КС в суточной моче, дифференцировка скелета и состояние гениталий.

Суточная экскреция 17-КС у девочек с преждевременным адренархе всегда соответствует возрасту, тогда как при врожденной дисфункции коры надпочечников и андростероме этот показатель значительно выше нормы. Дифференцировка костного скелета (костный возраст) при преждевременном адренархе соответствует хронологическому возрасту или может быть несколько больше (в пределах 1-2 лет) по сравнению с хронологическим возрастом. В противоположность этому дифференцировка костного скелета при врожденной дисфункции коры надпочечников и андростероме значительно ускорена.

Развитие наружных гениталий при адренархе гармонично, соответствует возрасту, нет никаких признаков вирилизации. В отличие от этого при врожденной дисфункции коры надпочечников, когда андрогенизация гениталий начинается еще во внутриутробном периоде, формируется урогенитальный синус, имеется гипертрофия клитора. При андростероме андрогенизация меньше затрагивает гениталии, но небольшая гипертрофия клитора обычно имеется. Диспансерное наблюдение за детьми с преждевременным адренархе рекомендуется проводить на протяжении всего пубертатного периода. Детей осматривают ежегодно с обязательным определением темпов и степени физического и полового развития, контролем костного возраста.

Ряд авторов сообщают о чрезвычайно редкой патологии - преждевременном менархе - изолированном начале менструаций у девочек допубертатного возраста без каких-либо других вторичных половых признаков. Генез подобного состояния остается неясным. Никакого повышения уровня гонадотропных гормонов или эстрогенов в сыворотке крови зафиксировать не удалось. Возможно, нарушена чувствительность эндометрия к эстрогенам. Пубертат у этих девочек начинается в обычные сроки. Преждевременное менархе необходимо дифференцировать с инородными телами влагалища, вульвовагинитом, изъязвлениями, циститом, почечными геморрагия- ми., По нашим наблюдениям, возможна дифференциальная диагностика с кровоточащими полипами уретры, имитирующими периодические кровотечения.

Особое место занимает транзиторная форма ППР: периодическое появление и спонтанное исчезновение вторичных половых признаков (увеличение молочных желез, менструальноподобные выделения). Транзиторная форма ППР встречается исключительно у девочек. До сих пор остается нерешенным вопрос, в какой степени преходящий характер полового созревания связан с повреждением центральных регуляторных механизмов. Частые находки больших фолликулярных кист в яичниках у этих детей позволяют многим авторам считать эти кисты самостоятельным источником эстрогенов, обусловливающих указанную симптоматику . По мнению авторов всем детям с транзиторными формами ППР показаны диагностическая лапаротомия и удаление фолликулярных кист. Однако другие авторы рассматривают фолликулярные кисты как вторичную реакцию яичника на преждевременную активацию гипоталамо-гипофизарной системы. Транзиторность клинических проявлений, возможно, связана с повторной интоксикацией и воспалительными изменениями ЦНС. В частности, рассматривается возможная роль тонзиллогенной интоксикации и других хронических заболеваний носоглотки.

Вот наконец-то настало то время, когда вы столкнулись с замечательным, хоть и трудным возрастом.

Если вы мама, то он труден для вас осознанием того, что ваша малышка становится старше и теперь мысли в её голове могут в одночасье стать бабочками разноцветными или глянцево-чёрными. В этом возрасте мамина девочка пытается отстаивать свой характер, думая, что сама со всем справится.

А тем временем она не успевает уследить за изменениями в своём организме, которые бесспорно тревожат её. И вам, как самому близкому человеку, доверена ответственность рассказать, помочь, направить в нужное русло всю энергию, которая с головой накрывает ваше чадо.

Если вы молодая девушка, у вас уже возникало множество вопросов относительно всего, что связано со взрослой жизнью женщины. Но эти вопросы можно было раньше отложить, так как это было далеко, может, не очень интересно, никак не связано с той жизнью, когда вы были беззаботной девчонкой.

Половое воспитание девочек – сложный и трудоёмкий процесс, к которому нужно подходить осторожно. Участие в процессе должна принимать не только мама, но и папа.

Начнём с изменений в девочке. Именно в девочке, ведь перестройка начинается не тогда, когда появляются вторичные половые признаки, а гораздо раньше. В среднем половое созревание продолжается 10 — 12 лет. За это время девочка заметно меняется на глазах окружающих.

Препубертат — период, который начинается в 7 — 8 лет и заканчивается с приходом первой менструации. Обычно это (месячные) случается через 1 — 3 года после появления вторичных половых признаков. Уже с такого раннего возраста можно заметить изменения в теле ребёнка. Гормоны начинают свою активность, хоть и не циклическую. Но выбросы гормонов происходят постоянно. В связи с чем и происходят превращение девочки в девушку.

Признаки полового созревания у девочек

Происходят первые перемены в организме девочки — округляются бёдра, начинается рост костей таза. Появляются молочные железы. Уже можно заметить зоны оволосенения на лобке и в подмышках.

Как правило, девочка перед наступлением менструации резко начинает расти.

Все эти признаки могут развиваться непоследовательно. А теперь остановимся на каждом признаке и связанных с ним патологиях. Различают несколько этапов в развитии вторичных половых признаков.

За несколько лет до начала первых месячных наблюдается резкий рост девочки. Предположительно, это бывает за 2 — 3 года до наступления менструации.

В это время скачки роста могут достигать до 10 сантиметров в год.

Часто в этот период ребёнок бывает нескладен, так как кости не растут равномерно, в начале становятся больше кисти рук и стопы, затем трубчатые кости и только потом туловище.

Также может наблюдаться неуклюжесть в движениях, это обусловлено тем, что нервные волокна и мышцы не всегда успевают за ростом костей скелета.

Кожный покров

Кожа развивается соответственно скелету и мышцам, для этого усиленна секреция желёз, чтобы иметь хорошее растяжение, в результате чего подросток страдает высыпаниями, которые в науке называют «угри», «акне» или прыщи. Волосы тоже становятся более жирными у корней, теперь голову нужно мыть чаще.

Подкожно жировая клетчатка также развивается. Происходит усиленное отложение жира в области бёдер, живота. Также округляются плечи, и появляется талия.

Телархе — развитие молочной железы. Обычно рост груди начинается у девочек в 10 — 11 лет, за 1,5 — 2 года до наступления менструации. По ВОЗ нормой считается появление признаков роста молочной железы после 8 лет. Соски становятся чувствительными, могут менять свою окраску, в зависимости от количества пигмента организма.

А также происходит увеличение размеров самого соска. Вокруг ареолы соска возможен рост волос — это бывает у женщин восточного и кавказского происхождения и не является патологией. Цвет, форма, размер груди зависят от генетических факторов, количества подкожно жировой ткани.

Выделяют несколько степеней развития молочной железы:

• Ma0 — железа не развита, сосок не пигментирован;
• Ма1 — ткань железы пальпируется в области предела ареолы, болезненна;
• Ма2 — молочная железа увеличена, сосок и ареола приподняты;
• Ма3 — молочная железа приобретает форму конуса основание которого находятся между III и VI ребром. Сосок не выделяется отдельно от ареолы;
• Ма4 — железа имеет полусферическую форму, сосок отделён от ареолы и пигментирован.

Молочная железа заканчивает своё развитие и максимально увеличивается только после родов и кормления. А конечный этап развития молочной железы наблюдается около 15 лет. Сама молочная железа может быть болезненной в период роста и перед месячными.

Оволосение

Пубархе — оволосение лобковой области — начинается в 10 — 12 лет. Растущие волосы на лобке образуют треугольник, основание которого располагается на нижней линии живота. Возможны отдельные волосы, поднимающиеся к пупку. Но если волосяной покров плотно застилает всю область, образуя ромб, следует обратиться к гинекологу-эндокринологу.

К 13 — 15 годам появляются волосы в подмышечной области и на ногах. Жесткость, цвет и форма волос индивидуальна и зависит от генетической предрасположенности.

Оволосение в подмышках:

• Ах0 — оволосения нет;
• Ах1 — оволосение единичными прямыми волосками;
• Ах2 — появление волосяного покрова в середине подмышечной впадины;
• Ах3 — оволосение всей подмышечной области.

Оволосенение лобка:

• Pb0 — оволосения нет;
• Pb1 — оволосенение единичными прямыми волосками;
• Pb2 — появление волосяного покрова в центре;
• Pb3 — оволосенение всей лобковой области по горизонтальной линии.

Необходимо научиться правильно следить за гладкостью ног, зоны бикини и подмышек. Каждая девушка выбирает для себя индивидуальный метод по достижению цели. Но не стоит торопиться с удалением, ведь первые волосы более мягкие, тонкие и менее заметные. Со временем или под влиянием внешних факторов они становятся жесткими.

Менархе — начало менструальных выделений, первая менструация. Происходит это у всех в разный возрастной период, также менархе зависит от генетики. Как правило, первое кровотечение наблюдается с 12 до 14 лет. После начала первых менструаций замедляется рост девочки, но остальные признаки полового созревания продолжают развиваться.

Менструации у многих девушек не являются цикличными в самом начале. Для некоторых требуется некоторое время — от полугода до двух лет. В случае нецикличных выделений в последующем нужно обратиться к доктору.

Во время менструации молочные железы могут быть напряжены, несколько болезненны. Также у многих девушек и женщин на момент перед и в течении кровотечения отмечаются ноющие боли в низу живота, у некоторых — дискомфорт в области желудка или кишечника. Всё это может сопровождать mensis (менструацию) в норме.

До критических дней настроение может изменяться, чаще девушка ощущает раздражение, разбитость, плаксивость. Но все это проходит в течение первых дней месячных. Несмотря на нерегулярность цикла, девушка может забеременеть, и это важно донести до незрелой личности.

Отклонения от нормы

Как всем известно, там, где есть норма, бывает и патология. На сегодняшний день всё чаще наблюдаются такие случаи, как преждевременное половое развитие у девочек (ППР). И здесь важно, чтобы мама внимательно подходила к изменениям в детском теле.

О ППР говорят, если возраст самой девочки при проявлении первых половых признаков младше 8 лет. В этом возрасте ребёнок не всегда может адекватно подходить к новшествам своего тела.

Типы ППР

Преждевременное половое созревание у девочек делится на несколько типов.

1. Истинный тип . Встречается при нарушенной работе эндокринных желёз — гипоталамуса и гипофиза, которые, в свою очередь, стимулируют работу яичников.

• полная форма. Когда все вторичные признаки начинают развиваться до 7 — 8 лет, замедляется рост путём закрытия зон роста в костях, появляются менструальные выделения;
• неполная форма. Здесь вторичные признаки появляются, но сами месячные приходят намного позже — в 10 — 11 лет.

2. Ложный тип. Он характеризуется нарушением в самом яичнике — происходит беспорядочная выработка гормонов, в связи с чем у ребёнка нарушается очерёдность появления вторичных половых признаков. И есть нерегулярные кровянистые выделения, они могут начаться без полного развития и формирования молочной железы или оволосения.

3. Наследственный тип. Как правило, если у девочки в родословной имеются женщины (тем более, если это мама), у которых созревание началось раньше обозначенных сроков, то и сам ребёнок превратится в девушку раньше своих сверстников. При этом очерёдность появления половых признаков не нарушится.

Причины ППР

Причинами раннего полового созревания девочки могут быть:

• кисты головного мозга;
• перенесённая бактериальная или вирусная инфекция;
• нарушение кровообращения головного мозга;
• врожденные аномалии (гидроэнцефалия);
• облучение (сильное воздействие радиацией);
• отравление ядами (свинец);
• последствия травм головного мозга.

Если вы заметили у своей принцессы какие-нибудь изменения, которые можно отнести к ППР, либо отмечается скачок роста раньше 7 лет, лучше обратиться к доктору-гинекологу, эндокринологу и пройти обследование. Раннее половое развитие – процесс, который требует обязательного наблюдения специалиста.

Задержка полового развития

Другой проблемой мам и их девочек является задержка полового развития у девочек (ЗПР).

Признаки задержки:

• отсутствие начала менструации до 16 лет;
• отсутствие достаточного роста молочных желёз до 13 лет;
• скудное оволосенение к 14 годам;
• недостаточный рост или неправильное развитие половых органов;
• отсутствие соответствия роста и веса возрасту.

Также задержкой развития зрелости относят состояние, когда половое развитие девочки состоялось лишь наполовину. То есть молочные железы развились, оволосенение частично есть, а дальше все затормозилось на более, чем полтора года.

Причины ЗПР

1. Врождённые нарушения в головном мозге.
2. Кисты и опухоли головного мозга.
3. Отравление ядами.
4. Наследственность.
5. Воздействие на организм радиацией или лучевой терапией.
6. Удаление яичников.
7. Сильные физические нагрузки.
8. Сильные стрессы или недоедание (истощение).
9. Осложнения после перенесённых бактериальных или вирусных инфекций и пр.

В случае, если вас тревожит здоровье вашей девочки, обратитесь к доктору, он проведёт обследование и сможет поставить правильный диагноз. Любое состояние организма легче и эффективней лечить в самом начале, когда патология не дала необратимых последствий. Всё нужно делать вовремя!

Другим важным в развитии девочки моментом является взросление и становление девушкой, женщиной изнутри.

Половому развитию девочек следует уделять отдельное внимание с самого рождения. Девочка ещё с пелёнок должна ощущать себя важным звеном в создании семейного уюта, так как в основном от неё зависит атмосфера в семье. Кроме того, девочку в будущем ждут беременность, роды, уход за новорождённым.

Ребёнок должен готовиться к предстоящим трудностям и это неплохо, когда малышки качают в колясках своих кукол и уже начинают испытывать материнские чувства, ощущение ответственности. Когда девочка старается быть похожей на маму и знает, что её ждет, она радуется всем переменам и не боится идти вперёд.

В случае, если с девочкой не разговаривают на тему превращения девочки в девушку, а потом в женщину, ей неприятны все изменения в теле, а наступление менструации вообще пугает её. Нужно все объяснять своей принцессе по мере становления взрослости, поэтапно. Важно, чтобы рядом с девочкой был старший товарищ в лице мамы, подруги, тёти и пр.

Во время переходного возраста подросткам очень тяжело иногда себя понимать, настроение может резко меняться, ощущение раздражительности, плаксивости не даёт спокойно воспринимать перемены. Высмеивать, упрекать ребёнка в этот период ни в коем случае нельзя.

С наступлением переходного возраста, точнее, с его окончанием, приходит пора обсудить с девушкой сексуальную сторону её жизни. Поведение девушки меняется — она чаще заглядывается на противоположный пол, испытывает влечения, её одолевают эротические фантазии. Подросток должен понимать всё и научиться не стыдиться этого. Половое воспитание девочек –важная задача, которая лежит на родителях.

Помимо самого восприятия, необходимо донести до своего ребёнка информацию о возможности забеременеть и заразиться инфекциями посредством половых контактов. Также следует рассказать ей об отрицательном влиянии раннего начала половой жизни. Подростки в этом возрасте часто экспериментируют, в том числе и в этой сфере, возможны насильственные действия.

Обучить ребёнка правилам личной гигиены, чистоте сексуальных отношений и их защиты, рассказать о частоте приёма душа во время менструации — всё это задача хорошего родителя. Повзрослев, ребёнок встречается и с новыми состояниями своего организма. Например, возникает молочница — достаточно частое заболевание, которое вовремя нужно вылечить.

Часто подросток, ощущая свою неидеальность, замыкается в себе и долго страдает от симптомов, которые могут приносить сильный дискомфорт. Стоит обращать внимание на появление угрей, важно подсказать своему чаду, как можно бороться с ними правильно, ведь все мы знаем склонность детей всё выдавливать. Это может привести к неприятным последствиям: рубцовым изменениям кожи, заражению крови.

Половое воспитание часто является предметом многих споров. Но существуют определённые правила, которых лучше придерживаться — они позволят максимально мягко перейти в половозрелый возраст и сохранить здоровье девушки.

Стоит уделять внимание питанию подростка, сами девочки нередко специально пропускают приёмы пищи, чтобы, как им кажется, быть красивей. Девочка должна хорошо питаться, чтобы не было задержек в развитии половых признаков и наступления менструации.

Ни в коем случае не стоит обращаться с подростком, как со взрослым. Человек в переходном возрасте уже многое умеет, имеет свою точку зрения, но он только становится на путь взросления, ему важны, хоть иногда он этого не показывает, ваши советы. Контроль никогда не бывает лишним.

Очень важным в развитии сексуальности является мастурбация. В таком поведении нет ничего нездорового или постыдного. Так ребёнок учится снимать напряжение, фантазируя, представляя воображаемые действия. Вопреки навязанным библией и советским воспитанием мыслям об онанизме, как о чем-то грязном и неприемлемом для уважающей себя женщины, на сегодняшний день доказана его польза, конечно, если не «перегибать палку».

В качестве вывода

Главными целями родителей, особенно мамы, во время полового созревания, являются:

• научить девочку принимать себя такой, какая есть;
• передать все знания относительно техники сексуальных отношений, контрацепции и способах защиты от инфекций, передаваемых половым путём;
• показать всю прелесть женщины, мамы, жены;
• определить рамки достойного поведения с противоположным полом;
• научить справляться с некоторыми недомоганиями, связанными с предменструальным синдромом, молочницей и др.;
• окружить ребёнка любовью и заботой, особенно тогда, когда он в этом нуждается.

Конечно, наравне с ребёнком взрослеете и вы. Не стоит забывать, что ребёнок никогда ещё не был взрослым, а вы, взрослые, уже испытывали на себе все тяготы этого трудного периода. То, как воспримет всё ваш ребёнок, зависит в большей степени от вас.

Этиология. Раннее лобковое и подмышечное оволосение у девочек обуслов­лено повышенной секрецией надпочечниковых андрогенов в препубертатном периоде. При изолированном преждевременном адренархе гиперсекреция анд­рогенов имеет преходящий характер, поэтому прогноз благоприятный.

Адренархе может быть первым симптомом изосексуального преждевремен­ного полового развития (вызванного избытком гонадотропных гормонов либо эстрогенов) или гетеросексуального преждевременного полового развития (вы­званного вирилизирующим заболеванием, например, АГС). Чтобы отличить изолированное преждевременное адренархе от истинного или ложного прежде-

80 Эндокринная гинекология

временного полового развития, надо оценить скорость роста ребенка и костный возраст. При преждевременном половом развитии рост значительно ускорен, а костный возраст опережает паспортный. При изолированном преждевремен­ном адренархе костный возраст почти всегда соответствует паспортному.

Заболевания, сопровождающиеся преждевременным половым развитием

Кисты яичников

Кисты яичников могут быть причиной истинного преждевременного поло­вого развития и преждевременного телархе. Кисты яичников нередко обнару­живают и у здоровых девочек препубертатного возраста.

Этиология. Киста развивается из незрелого фолликула. В норме фолликул сначала увеличивается в размерах, а затем атрофируется. Если фолликул про­должает расти, формируется киста. Формирование кисты обусловлено выбро­сами гонадотропных гормонов. Эти выбросы происходят как в норме, так и при нарушениях полового развития. Поэтому наличие кисты яичника само по себе не является признаком патологии и не указывает на ее причину.

Диагностика. Кисты яичника обнаруживают при УЗИ малого таза. В боль­шинстве случаев кисты самопроизвольно регрессируют, даже при истинном преждевременном половом развитии. Обычно при повторном УЗИ (через 2-3 мес) выясняется, что киста уменьшилась и не требует лечения.

Первичный гипотиреоз

Этиология и патогенез точно не установлены. Существует предположение, что при дефиците тиреоидных гормонов стимулируется секреция не только ти-ролиберина, но и гонадолиберина. Поэтому усиление секреции ТТГ сопровож­дается усилением секреции гонадотропных гормонов (Bailey P.E., 1997).

Клиническая картина. При первичном гипотиреозе преждевременное поло­вое развитие проявляется только увеличением молочных желез и изредка - галактореей. Преждевременное адренархе и ускорение роста отсутствуют. Часто выявляют поликистозные яичники.

Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева

Этиология. Эндокринные нарушения при синдроме Мак-Кьюна- Олбрай-та-Брайцева вызваны мутациями белка GSa, сопрягающего рецепторы ЛГ и ФСГ с аденилатциклазой в клетках яичников. Мутантный белок постоянно активизирует аденилатциклазу, внутриклеточный уровень аденозинциклофо-сфата повышается и секреция эстрогенов повышается при отсутствии гонадо­тропных гормонов (Ли П., 1999).

Клиническая картина. Главные компоненты синдрома: преждевременное половое развитие; светло-коричневая пятнистая пигментация кожи, напоми-

Глава 4. Нарушения полового развития 81

нающая географическую карту; полиоссальная фиброзная остеодисплазия. Могут встречаться и другие эндокринные заболевания: тиреотоксикоз, синд­ром Кушинга, акромегалия. Преждевременное половое развитие при синдро­ме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева начинается позже и протекает медленнее, чем другие формы преждевременного полового развития. Как правило, пер­вым проявлением оказываются маточные кровотечения. Они появляются за­долго до наступления телархе и адренархе. Маточные кровотечения вызваны кратковременным повышением уровней эстрогенов. У некоторых больных повышены уровни гонадотропных гормонов. В таких случаях наблюдается истинное преждевременное половое развитие.

Синдром Рассела-Сильвера

Это врождённое заболевание, характеризующееся внутриутробной за­держкой развития, поздним закрытием большого родничка и нарушением формирования скелета в раннем детском возрасте.

Главной причиной преждевременного полового созревания при этом забо­левании является избыток гонадотропных гормонов (Ли П., 1999).

У больных своеобразное треугольное лицо, рост не превышает 155 см, не­редко наблюдается асимметрия туловища и конечностей.

Лечение. Вопросы терапии ППР имеют два аспекта: лечение патологии, вызвавшей ППР, и торможение процесса ППР.

При изосексуальном преждевременном половом развитии основными на­правлениями лечения являются: задержать половое созревание, остановить менархе и добиться обратного развития вторичных половых признаков.

При церебральной форме ППР, обусловленной последствиями нейроин-фекции, родовой травмы, асфиксии, лечение представляет чрезвычайно слож­ную задачу. Большая роль отводится профилактике асфиксии и родовой травмы. Правильное ведение беременности и родов предотвращает наруше­ния ЦНС.

Дети могут быть травмированы своим необычным для данного возраста видом и особым отношением сверстников и взрослых, поэтому нуждаются в психологической помощи, а иногда даже временной изоляции от детского коллектива

Медикаментозное лечение истинного преждевременного полового разви­тия должно быть направлено на подавление импульсной секреции гонадот­ропных гормонов. Ранее с этой целью использовали оксипрогестерона ацетат, даназол и ципротерона ацетат. С помощью этих препаратов удавалось прекра­тить менструации, но не удавалось нормализовать рост и вызвать обратное развитие вторичных половых признаков. Поэтому в последнее время для ле­чения истинного ППР все шире применяют аналоги гонадолиберина, которые подавляют импульсную секрецию ЛГ и ФСГ. В результате снижается секре­ция эстрогенов в яичниках, рост и половое развитие приостанавливаются. Скорость роста снижается до величины, характерной для препубертатного

82 Эндокринная гинекология

периода, т.е. приходит в соответствие с низкими уровнями половых гормонов. Менструации прекращаются, вторичные половые признаки не прогрессируют или подвергаются обратному развитию. Вскоре после отмены лечения поло­вое развитие возобновляется. Пока не установлено, как аналоги гонадолибе-рина влияют на окончательный рост.

Для оценки эффективности лечения измеряют уровни гонадотропных и стероидных гормонов, проводят пробу с гонадолиберином. Оценивают ско­рость роста, костный возраст, первичные и вторичные половые признаки. Если лечение правильное, уровни ЛГ и ФСГ после стимуляции гонадолибери­ном не превышают нижней границы нормы, соответствующей препубертат-ному периоду. Уровень эстрадиола также должен снизиться до препубертат-ных значений (Wang С. et al., 1990).

Этиологическое лечение ложного преждевременного полового развития. С целью лечения производится удаление гормональноактивных опухолей ЦНС, яичников или надпочечников, а также эктопических ЛГ- или ФСГ-секретирующих опухолей.

Фолликулярные кисты яичников, вызвавшие симптомы ППР, по современ­ным представлениям, удалять не рекомендуется, так как они самостоятельно подвергаются обратному развитию, поэтому их удаляют только при разрыве или перекруте ножки. Если кисты яичников не рассасываются самопроиз­вольно, показано лечение синтетическими прогестинами.

Если причиной ППР является прием гонадотропных или стероидных гор­монов, их отменяют.

При первичном гипотиреозе заместительная терапия тиреоидными гормо­
нами подавляет избыточную секрецию тиролиберина и ТТГ, одновременно
замедляется половое развитие, а его симптомы исчезают.

При преждевременном адренархе медикаментозное лечение не требуется. Необходимы только повторные осмотры на протяжении 1-2 лет. Периодич­ность осмотров - 4-8 месяцев.

Лечение врожденного АГС состоит в применении глюкокортикоидных препаратов. Доза зависит от возраста, массы тела ребенка и степени гиперан-дрогении, которая четко коррелирует с уровнем тестостерона в крови или 17-КС и ДГЭА в моче.

Терапию проводят длительно, так как дефицит ферментной системы име­ет врожденный характер. Отмена лечения приводит к подъему уровня андро-генов в крови и возврату всех признаков вирилизации. У нелеченных девочек половое развитие по женскому типу не наступает: молочные железы не разви­ваются, телосложение носит вирильные черты, отмечается первичная амено­рея. При своевременном начале лечения у девочек удается нормализовать процесс полового развития, менархе наступает своевременно, менструации имеют овуляторный характер, развиваются молочные железы; в дальнейшем возможны беременность и роды.

Глава 4. Нарушения полового развития 83

В настоящее время назначают дексаметазон в дозе 0,5-0,25 мг в день под кон­тролем андрогенов крови и их метаболитов в моче. Об эффективности терапии свидетельствуют нормализация менструального цикла, появление овуляторных циклов, что регистрируется измерением базальной температуры, данными эхо-скопии эндометрия и яичников в середине цикла, наступлением беременности. В последнем случае терапия глюкокортикоидами продолжается во избежание прерывания беременности до 13-й недели (Манухин И.Б. и соавт., 2001).

Преждевременное половое созревание характеризуется ранним развитием молочных желез, ранним началом менструального цикла и ранним оволосением на лобке у девочек, ранним увеличением наружных половых органов у мальчиков. Оволосение в подмышечных впадинах неярко выражено или отсутствует. Тело развито пропорционально, по росту дети обоих полов не отличаются от сверстников, в умственном развитии не отстают, половое влечение и мастурбации нехарактерны.

Истинное преждевременное половое созревание, как правило, сопровождается бесплодием.

Необходимо тщательное неврологическое и офтальмологическое обследование, которое на ранних этапах может свидетельствовать о наличии объемного процесса в области гипоталамуса.

У некоторых индивидуумов начало пубертатного периода приходится на 8-летний возраст и это может быть вариантом нормы. Если половое развитие началось раньше этого возраста, необходимо пациента обследовать.

Первое место среди причин, вызывающих болезнь, занимают опухолевые поражения ЦНС с воздействием на гипоталамическую область. Значительно резке наблюдается после перенесенных энцефалитов, менингитов, тяжелой черепно-мозговой травмы. В ряде случаев возможно преждевременное половое созревание конституционального характера.

Биологический аспект. О каждом из фискальных признаков пубертатного периода можно думать как о своеобразном биохимическом исследовании на определенный гормон. Увеличение яичек у мальчиков является первым признаком начала полового развития и связано оно с поступлением в кровь ударных доз гипофизарного гонадотропина. Увеличение же молочных желез у девочек и полового члена у мальчиков связано с увеличенной секрецией гонадальных секс-стероидов. Появление волос на лобке является проявлением продукции андрогенов в надпочечниках. Рост мальчиков ускоряется, когда объем яичек достигает 10-12 мл (при измерении по принципу сравнения с шариками орхидометра). Девушки начинают расти более быстро по мере развития у них молочных желез. Четвертая стадия развития молочных желез характерна уже для начала менструаций (у большинства девочек). Но это согласованное развитие пубертатных признаков иногда может нарушаться. Так, например, при синдроме Кушинга интенсивность роста волос на лобке может непропорционально опережать увеличение объема яичек; при гипотиреозе яички достаточно велики [уровень ФСГ повышен вследствие еще более значительного повышения уровня ТСГ], однако скорость увеличения роста снижена.

Преждевременное половое созревание у мальчиков проявляется быстрым ростом полового члена и яичек, увеличивающейся частотой эрекций, мастурбациями, появлением волос на лобке, появлением специфического запаха тела и уфей. Соответственно изменяются вторичные половые признаки и у девочек. Наиболее важным и сопровождающимся далеко идущими последствиями «осложнением» является замедление роста, обусловленное слиянием эпифизов с диафизами. При осмотре таких детей следует расспросить родителей и о некоторых эндокринных симптомах общего характера, характеризующих гипоталамическую дисфункцию: нет ли полиурии, полидипсии, ожирения, расстройств сна и температурной регуляции. Могут наблюдаться признаки повышения внутричерепного давления и те или иные расстройства зрения.

Преждевременное половое развитие у девочек встречается примерно в 4 раза чаще, чем у мальчиков. При этом у девочек часто не удается выявить причину, в то время как у 80-90 % мальчиков ее можно установить. Если начало заболевания приходится на возраст до 2 лет, то причиной нередко может быть гамартома, развивающаяся в гипоталамусе. На компьютерной томограмме она выглядит как округлое «неусиливающее» образование.

Другие (главным образом редкие) причины:

• Опухоли ЦНС и гидроцефалия.
• Состояние после энцефалита или менингита.
• Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта.
• Краниофарингиома.
• Туберозный склероз.
• Гепатобластома.
• Хориокарцинома.
• Гипотиреоз.

Обследование больного. Обзорный снимок черепа, определение костного возраста по данным рентгенологического исследования, КТ-сканироваиие черепа (головы), исследование экскреции с мочой 17-кетостероидов, УЗИ таза (у девочек), определение содержания в крови Т4.

Дифференциальный диагноз. В первую очередь необходимо исключать опухоли яичек или яичников. Тщательное гинекологическое обследование должно быть первым этапом диагностики. При опухолях коры надпочечников происходит преждевременное псевдосозревание, при котором значительно выражен гирсутизм, отмечаются преждевременное окостенение эпифизов и соответственно низкий рост, ожирение и артериальная гипертензия. Не наблюдается истинных менструальных циклов. Как правило, рано начавшиеся менструации быстро переходят в стойкую аменорею. Следует дифференцировать от болезни Олбрайта, развивающейся только у девушек, и от нейрофиброматоза Реклингхаузена, который нередко бывает причиной преждевременного полового созревания у девочек.

Физиология и лечение преждевременного полового созревания

Лечение должно быть направлено на ликвидацию основной причины, вызвавшей заболевание. При преждевременном половом созревании конституционального характера специальное лечение не требуется.

Начало пубертатного периода зависит от прекращения торможения нейронов в медиально-базальной части гипоталамуса, где секретируется гонадотропин-рилизинг-гормон (ГРГ), а также от уменьшения гипоталамо-гипофизарной чувствительности к негативной обратной связи с гонодальными стероидами. Эти изменения сопровождаются значительным увеличением частоты и мощности резких «приливов» (в кровь) лютеинизирующего гормона (ЛГ) и в меньшей степени - фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). И именно способность секретировать «пульсовые» количества (ударные количества) ГРГ с большой скоростью и обусловливает нормальную гонадальную функцию. Постоянно поддерживаемая в крови высокая концентрация ГРГ парадоксально подавляет секрецию гипофизарных гонадотропинов, что и создает базис для лечения преждевременного полового созревания синтетическими аналогами ГРГ.

После подкожного применения или после назальной инсуффляции препаратов происходит обратное развитие гонадальной зрелости и всех клинических коррелятов пубертатного периода (кроме оволосения лобка, так как при этом не происходит изменения в секреции андрогенов корой надпочечников). Уменьшается и скорость созревания скелета. Лечение продолжают до среднего пубертатного возраста или до прихода менструаций (приблизительно до 11 лет). В семьи таких больных врач должен вселить надежду, что больной ребенок в дальнейшем будет нормально развиваться.

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ СОЗРЕВАНИЕ

Преждевременное половое созревание (ППС) - нарушение развития девочки, проявляющееся одним или всеми признаками половой зрелости в возрасте, который на 2,5 и более стандартных отклонения ниже среднего возраста их появления в популяции здоровых детей либо появление вторичных половых признаков у девочек до 7 лет.

СИНОНИМЫ

Преждевременное половое развитие.

КОД ПО МКБ10
E30.1 Преждевременное половое созревание (преждевременная менструация).
E30.8 Другие нарушения полового созревания (преждевременное телархе).
E30.9 Нарушение полового созревания неуточнённое.
E22 Гиперфункция гипофиза.
E22.8 Другие состояния гиперфункции гипофиза (преждевременная половая зрелость центрального происхождения.
E22.9 Гиперфункция гипофиза неуточнённая.
E25 Адреногенитальные расстройства (женский адреналовый ложный гермафродитизм, женская гетеросексуальная преждевременная ложная половая зрелость).
E25.0 Врождённые адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов (ВГКН, дефицит 21-гидроксилазы, врождённая гиперплазия надпочечников, вызывающая потерю соли).
E25.8 Другие адреногенитальные нарушения.
E25.9 Адреногенитальное нарушение неуточнённое (адреногенитальный синдром БДУ).
Q78.1 Полиостозная фиброзная дисплазия [Синдром Олбрайта (–МакКьюна) (–Штернберга)].
Q87.1 Синдромы врождённых аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью (синдром Прадера–Вилли и синдром Рассела–Сильвера).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ППС встречают у 0,5% девочек в популяции. Среди всей гинекологической патологии детского возраста ППС составляет 2,5–3,0%. Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга встречают у 5%, преждевременное изолированное телархе у 1% девочек в возрасте до 3 лет. Распространённость ВГКН при дефиците 21-гидроксилазы составляет 0,3% в популяции детей в возрасте до 8 лет.

ПРОФИЛАКТИКА

• Ранняя диагностика врождённого дефицита ферментов стероидогенеза надпочечников, генетическое консультирование и уточнение наличия мутаций в генах CYP21, CYP17 с учётом данных семейного анамнеза.
• Динамическое наблюдение за недоношенными девочками и за девочками в течение первых 4 лет жизни у детского гинеколога.
• Контроль массы тела у детей, склонных к ожирению, особенно в семьях с отягощённым анамнезом (сахарный диабет, метаболический синдром).

СКРИНИНГ

Включение в группы высокого риска ППС детей с пигментными пятнами кофейного цвета, обнаруживаемыми при рождении (синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга) и детей из семей с ВГКН. Скрининг на врождённый гипотиреоз проводят в родильном доме в 1е сутки после рождения ребёнка.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время не существует официально принятой классификации ППС. Однако с учётом особенностей патогенеза и гетерогенностью заболевания выделяют гонадотропинзависисмое (центральное или истинное) и гонадотропиннезависимое (периферическое или ложное) ППС. Гонадотропинзависимое ППС всегда бывает полным, так как проявляется всеми признаками половой зрелости и ускоренным закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем. Больные с гонадотропиннезависимым ППС в соответствии с причиной заболевания имеют изосексуальные или гетеросексуальные проявления.

Гонадотропинзависимое (истинное) ППС

Полное первичное ППС:

• на фоне гиперфункции гипофиза, в том числе ППС центрального происхождения;
• на фоне доброкачественного новообразования головного мозга;
• на фоне доброкачественного новообразования гипофиза;
• на фоне синдрома Рассела–Сильвера;
• неуточнённого генеза (идиопатическое).

Гонадотропиннезависимое (ложное) ППС

Изосексуальное:

• преждевременное телархе;
• преждевременное пубархе идиопатическое;
• преждевременное телархе с преждевременной менструацией:
  -при врождённом нелеченом гипотиреозе (синдром Ван Вика–Громбаха);
  -при синдроме Олбрайта–МакКьюна–Штернберга;
  -на фоне доброкачественного или злокачественного новообразования или фолликулярной кисты яичника, секретирующей
  эстрогены;
• полное вторичное ППС.

Гетеросексуальное:

• преждевременное пубархе:
  -на фоне нелеченых врождённых адреногенитальных нарушений, связанных с дефицитом ферментов (ВГКН, дефицит 21-
  гидроксилазы), или неуточнённое;
  -на фоне других адреногенитальных нарушений (идиопатических);
  -на фоне ДОЯ или злокачественного новообразования яичника или надпочечника, секретирующего андрогены;
• полное вторичное ППС.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Гонадотропинзависимое ППС может быть вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другими патологическими процессами в гипоталамогипофизарной области (церебральный вариант). Редкой причиной гонадотропинзависимого ППС признают наследственно обусловленный синдром Рассела–Сильвера, сопровождающийся умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства. Истинная, или центральная, форма формируется вследствие преждевременной активации «гипоталамо–гипофизарно–яичниковой» оси в результате различных органических или функциональных нарушений ЦНС - гонадотропинзависимое ППС. Тригерным механизмом, активизирующим гонадотропную функцию у детей с преждевременным и нормальным половым развитием, служит увеличение пульсовой секреции ЛГ рилизингфактора. Этот процесс может осуществляться либо за счёт включения активирующих механизмов, либо за счёт угнетения тормозных влияний на пульсовую активность синтеза ЛГ рилизингфактора.

Ложное (периферическое) ППС обусловлено гиперсекрецией половых гормонов гормонсекретирующими опухолями гонад и надпочечников и не зависит от секреции гонадотропинов.

Преждевременное пубархе может быть обусловлено избыточной секрецией адреналовых андрогенов при неклассической форме ВГКН, андрогенпродуцирующими опухолями яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома) или надпочечников (аденома, андробластома). Преждевременное телархе и менархе (встречают крайне редко) может возникнуть на фоне персистирующих фолликулярных кист, гранулёзоклеточных опухолей яичников, врождённого и/или нелеченого гипотиреоза (синдром Ван Вика–Громбаха), опухолей, продуцирующих эстрогены, хорионический и другие гонадотропины, а также при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами. Гонадотропиннезависимое изосексуальное ППС возникает при синдроме Олбрайта–МакКьюна–Штернберга, когда преждевременное телархе и менархе развиваются в результате врождённой мутации гена рецепторного белка (GSaпротеина). Это обусловливает неуправляемую активацию синтеза эстрогенов без повышения содержания гонадотропина.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Проявления ППС сходны с изменениями, обычно наблюдающимися в период полового созревания (увеличение молочных желёз, феминизация фигуры, появление полового оволосения).

Полные гонадотропинзависимые формы ППС.

• Ускорение линейного роста и дифференцировки скелета (опережение костного возраста более чем на 2 года) либо закрытие зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем. У детей отмечают особенности психического статуса - насильственный смех при гипоталамических гамартомах, расторможенное поведение.
• У всех детей с ППС на фоне церебральной органической патологии, как правило, имеются нарушения неврологического статуса - общемозговые (головные боли, рвота, сонливость, судороги) и очаговые (снижение зрения, нистагм).
• При гипоталамических гамартомах у 70% детей клинические проявления ППС обнаруживают в первые 3 года жизни.
  Для пациенток с полными формами гонадотропиннезависимого ППС (периферического генеза) характерна извращённая последовательность появления признаков полового созревания.

Парциальные формы ППС.

• Преждевременное изолированное пубархе отмечают у девочек с аномальным строением наружных половых органов (гетеросексуальный тип). Для большинства таких детей характерна гиперпигментация кожных покровов. С первых месяцев жизни у этих больных отмечают существенное ускорение физического развития. Степень костной дифференцировки
  значительно опережает ускорение линейного роста, зоны роста могут быть близки к закрытию уже к 9–10 годам. При выраженном дефиците минералокортикоидов у детей уже в первые недели жизни до появления симптомов андрогенизации развивается гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. Дегидратация усугубляется частыми массивными рвотами. При незначительной минералокортикоидной недостаточности у ребёнка можно наблюдать лишь избыточную потребность в соли, но стресс или тяжёлое интеркуррентное заболевание могут привести к развитию криза. При преждевременном изолированном пубархе при нормальном строении наружных половых органов дополнительные клинические симптомы, как правило, отсутствуют.
• Преждевременное изолированное телархе развивается в большинстве случаев у девочек, не имеющих системных признаков эстрогенизации (ареолы молочных желёз бледнорозового цвета, железа не напряжённая, при пальпации безболезненная, слизистая оболочка влагалища бледнорозовая, складчатость её не выражена, гимен тонкий, выделения из половых путей скудные), размеры матки и яичников соответствуют возрастным нормативам.
• Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга характеризуется волнообразным течением ППС. Девочки с этим синдромом в 85% случаев страдают множественной фиброзной остеодисплазией и имеют «географические» пятна кофейного цвета разной степени выраженности на кожных покровах, что служит основным клиническим маркёром заболевания. Овариальные кисты диагностируют у 100% девочек с синдромом Олбрайта–МакКьюна–Штернберга. У девочек с ППС на его фоне можно выявить разнообразную эндокринную патологию (узловой зоб, в 7% случаев узелковую гиперплазию коры надпочечников, в таком же числе случаев соматотропин и пролактинсекретирующие аденомы гипофиза).

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ

Обращают внимание на течение беременности и родов у матери. Указания на тяжёлую родовую травму, перенесённую инфекцию во внутриутробном периоде (ЦМВИ и герпесвирусная инфекция, токсоплазмоз, сифилис, туберкулёз, саркоидоз), психические нарушения могут указывать на центральный генез заболевания. Раннее (до 3 лет) появление вторичных половых признаков и быстрое их прогрессирование позволяет предположить наличие гамартомы. В семейном анамнезе у детей с идиопатическим ППС имеются указания на раннее или ППС у родственников. Наличие в семье братьев с ППС или сестёр с клиническими проявлениями вирилизации, а также указаний на маскулинизацию наружных половых органов с периода новорождённости позволяет предположить ВГКН. Эпизоды срыгиваний и подъёмы АД могут указывать на сольтеряющий вариант заболевания. Для синдрома Ван Вика–Громбаха характерны указания на позднее появление и замедленную смену зубов. Ранние симптомы заболевания неспецифичны: ребёнок плохо ест, редко плачет, в периоде новорождённости у него дольше сохраняется желтуха, отмечают мышечную гипотонию, макроглоссию, пупочную грыжу, запоры, сонливость.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Оценивают степень полового и физического развития в сопоставлении с возрастными нормативами по Таннеру. Обращают внимание на патогномоничные симптомы, характерные для врождённых генетических синдромов: пигментные кофейные пятна, остеодисплазии (синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга), треугольное лицо, выраженную асимметрию туловища и конечностей при низком росте (синдром Рассела–Сильвера), гиперстенический тип телосложения, низкий рост и признаки внутриутробной вирилизации (ВГКН). Выраженное развитие молочных желёз, гиперпигментация, набухание ареол, определяемое при осмотре, характерно для высокой эстрогенной насыщенности организма и может указывать на наличие эстрогенпродуцирующей опухоли. При полных формах ППС фигура феминизирована, при преждевременном телархе телосложение остаётся инфантильным, а молочные железы мягкими с бледной ареолой. При наличии только лобкового или аксилярного оволосения у девочек до 6–7 лет следует искать другие признаки андрогенизации: акне, увеличение мышечной массы, изменение тембра голоса. Наличие таких признаков характерно для андрогенпродуцирующей опухоли или нелеченой формы ВГКН.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Определение содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, эстрадиола, тестостерона, 17-ОП, ДГЭАС, кортизола, свободных Т4 и Т3. Однократное определение содержания ЛГ и ФСГ малоинформативно в диагностике ППС.
• Проведение проб, стимулирующих и подавляющих продукцию стероидных гормонов.

Пробу с синтетическим аналогом ГнРГ проводят в утренние часы после полноценного сна. Исходные значения ЛГ и ФСГ определяют дважды - за 15 мин и непосредственно перед введением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую из 2 измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования (трипторелин), вводят быстро однократно внутривенно в дозе 25–50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно, через 30, 45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходную концентрацию с любыми тремя наивысшими стимулированными значениями. Максимальное повышение концентрации ЛГ определяют, как правило, через 30 мин после введения препарата, ФСГ - через 60–90 мин. Повышение содержания ЛГ и ФСГ более чем в 10 раз от исходного либо до значений, характерных для пубертатного периода, т.е. превышающих 5–10 МЕ/л, указывает на развитие полного гонадотропинзависимого ППС. Повышение концентрации ФСГ при сохранении минимальных концентраций ЛГ в ответ на пробу с трипторелином у больных с преждевременным телархе свидетельствует о низкой вероятности развития гонадотропинзависимого ППС. У детей с другими частичными формами ППС содержание ЛГ и ФСГ после пробы равно таковому у детей в возрасте до 8 лет.

Малую пробу с глюкокортикоидами нужно проводить у девочек с преждевременным пубархе при выявлении повышенного содержания 17-ОП и/или ДГЭАС и тестостерона в венозной крови. Препараты, содержащие глюкокортикоидные гормоны (дексаметазон, преднизолон), следует принимать внутрь в течение 2 дней. Суточная доза дексаметазона должна составлять 40 мкг/кг, а преднизолона у девочек младше 5 лет - 10 мг/кг, 5–8 лет - 15 мг/кг. При выполнении пробы необходимо забрать венозную кровь утром (в 8 ч) накануне приёма препарата и наутро (в 8 ч) 3го дня (после 2го дня приёма). В норме в ответ на приём препарата происходит снижение содержания 17-ОП, ДГЭАС и тестостерона на 50% и более. Отсутствие динамики концентрации гормонов позволяет предположить наличие андрогенпродуцирующей опухоли.

Пробу с синтетическим АКТГ короткого или пролонгированного действия (тетракозактидом) проводят при обнаружении повышенного содержания в плазме крови 17-ОП, ДГЭАС и пониженном либо нормальном содержании кортизола в целях исключения неклассической формы врождённой гипертрофии надпочечников. Пробу необходимо проводить в условиях стационара, так как возможно резкое повышение АД и развитие аллергических реакций после введения препарата. Тетракозактид вводят в дозе 0,25–1 мг подкожно или внутривенно сразу после забора венозной крови в 8–9 ч утра. При введении короткоживущего препарата пробу оценивают через 30 и 60 мин. После введения тетракозактида пролонгированного действия повторный забор венозной крови производят как минимум через 9 ч. При оценке результатов пробы следует сопоставить исходный и стимулированный уровень 17-ОП и кортизола. У больных с преждевременным пубархе можно предположить неклассическую форму гиперплазии при повышении исходных значений 17ОНпрогестерона на 20–30% или более чем на 6 стандартных отклонений от исходного уровня. Концентрация стимулированного 17-ОП, превышающая 51 нмоль/л, служит наиболее значимым маркёром неклассической формы гиперплазии. При проведении пробы с тетракозактидом пролонгированного действия можно ориентироваться на индекс дискриминации:

Д=+ – ,

где Д - индекс дискриминации, К1 и 17ОП1 - исходные концентрации кортизола и 17ОНпрогестерона, К2 и 17-ОП2 -концентрации гормонов через 9 ч после введения тетракозактида. Диагноз неклассического дефицита 21-гидроксилазы считают подтверждённым при индексе дискриминации, превышающим 0,069.

• Биохимическое исследование содержания в венозной крови натрия, калия, хлора у больных с признаками гетеросексуального ППС.
• Цитогенетическое исследование (определение кариотипа) при гетеросексуальном ППС.
• Молекулярное генетические обследование в целях выявления специфических дефектов генаактиватора ферментов стероидогенеза (21-гидроксилазы), системы HLA у девочек с гетеросексуальным ППС.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Эхографическое исследование внутренних половых органов с оценкой степени зрелости матки и яичников, молочных желёз, щитовидной железы и надпочечников.
• Рентгенография левой кисти и лучезапястного сустава с определением степени дифференцировки скелета (биологического возраста) ребёнка. Сопоставление биологического и хронологического возраста.
• Электроэнцефалографическое и эхоэнцефалографическое исследование с выявлением неспецифических изменений (появление патологического ритма, раздражение подкорковых структур, повышение судорожной готовности), наиболее часто сопровождающих ППС на фоне органических и функциональных нарушений ЦНС.
• МРТ головного мозга в Т2взвешенном режиме показана всем девочкам с развитием молочных желёз до 8 лет, появлением полового оволосения до 6 лет при концентрации эстрадиола в сыворотке крови свыше 110 пмоль/л в целях исключения гамартомы и других объёмных образований III желудочка мозга и гипофиза. МРТ забрюшинного пространстваи надпочечников показано девочкам с преждевременным пубархе.
• Офтальмологическое обследование, включающее осмотр глазного дна, определение остроты и полей зрения при наличии признаков, характерных для синдрома Олбрайта–МакКьюна–Штернберга.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Гонадотропинзависимое ППС

• Идиопатический (спорадический или семейный) вариант заболевания. Половое созревание начинается в сроки, близкие к физиологическим, наблюдают ранний скачок роста и развития молочных желёз. Пубертатные значения ЛГ, ФСГ, эстрадиола либо пубертатный ответ на стимуляцию ГнРГ при отсутствии органической и функциональной патологии ЦНС.
• При органической церебральной патологии симптомы ППС, как правило, появляются позже или одновременно с развитием неврологической симптоматики. Хронологический возраст клинического дебюта заболевания колеблется от 8 мес до 6,5 лет. Раннее начало и быстрое прогрессирование вторичных половых признаков характерны для гипоталамической гамартомы. У всех больных с гонадотропинзависимым ППС наблюдают опережение костного возраста на 2 года и более и быстрое последующее закрытие зон роста. В начале полового созревания эти девочки существенно опережают ровесниц по физическому развитию. Исключение составляют девочки с гонадотропинзависимым ППС при синдроме Рассела–Сильвера, костный и календарный возраст которых совпадает. Полная форма ППС развивается у девочек с синдромом Рассела–Сильвера к 5–6 годам жизни.

• Преждевременное телархе. Увеличение молочных желёз наиболее часто встречают у девочек в возрасте до 3 и старше 6 лет. Как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, половое оволосение и признаки эстрогенизации. Физическое развитие и размеры внутренних половых органов соответствует возрасту. Опережение созревания костной системы не превышает 1,5–2 года и в дальнейшем не прогрессирует. У девочек с изолированным преждевременным телархе в 60– 70% случаев в яичниках встречают фолликулы, иногда достигающие в диаметре 0,5–1,5 см. В гормональном статусе отклонения от нормативных для возраста показателей ЛГ, ФСГ чаще всего отсутствуют. При пробе с ГнРГ у девочек с преждевременным телархе обнаруживают повышение уровня ответа ФСГ по сравнению со здоровыми сверстницами. Ответ ЛГ носит допубертатный характер. Обычно молочные железы самостоятельно уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными вплоть до пубертатного периода.

Нестабильность гонадотропной регуляции может привести к прогрессированию полового развития у 10% пациентов.

• Преждевременное менархе - появление циклических менструальноподобных кровотечений у девочек младше 10 лет при отсутствии других вторичных половых признаков. Причины данного состояния не уточнены. Изучение анамнеза (использование гормональных препаратов, приём с пищей большого количества фитоэстрогенов) помогают в постановке диагноза. Рост и костный возраст девочек соответствуют календарному.
• Преждевременное пубархе чаще встречают у девочек в возрасте 6–8 лет. Преждевременное пубархе относят к непрогрессирующим состояниям, не сказывающимся на темпах нормального полового созревания. Костный возраст и рост почти всегда соответствуют календарному возрасту, а если и опережают его, то не более чем на 2 года. У девочек отсутствуют признаки эстрогенного влияния: железистая ткань молочных желёз, размеры внутренних половых органов соответствуют возрасту. Гормональные параметры (гонадотропин, эстрадиол) соответствуют таковым у детей препубертатного возраста, нередко концентрация ДГЭАС в сыворотке крови повышена до пубертатных значений. При обследовании детей с преждевременным пубархе обнаруживают так называемые неклассические (поздние, постнатальные, стёртые или пубертатные) формы ВГКН. Преждевременное пубархе нередко служит первым маркёром ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома.
• Синдром Ван Вика–Громбаха развивается у детей с декомпенсированным первичным гипотиреозом. В клинической картине заболевания нелеченых больных возникает вялость сухожильных рефлексов и снижение мышечной силы, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, низкий грубый голос, задержка психомоторного развития и выраженные отклонения интеллекта вплоть до кретинизма, ожирение, микседема. Костный возраст опережает календарный на 2 года и более, отмечают преждевременное появление вторичных половых признаков. При гормональном обследовании выявляют повышение секреции пролактина, а в яичниках нередко находят поликистозные изменения или появление отдельных фолликулярных кист. Существенно реже возникает половое оволосение, и ППС становится полным.
• ППС при синдроме Олбрайта–МакКьюна–Штернберга начинается, как правило, с маточных кровотечений, появляющихся рано (в среднем в 3 года) и задолго до телархе и пубархе. Для больных характерно наличие асимметричных пигментных пятен на коже, напоминающих географическую карту, светлокофейного цвета, множественной фибрознокистозной дисплазии трубчатых костей и костей свода черепа. Характерной особенностью ППС на фоне синдрома Олбрайта– МакКьюна–Штернберга признают волнообразное течение заболевания с транзиторным повышением содержания эстрогенов в сыворотке крови до пубертатных значений при низких (допубертатных) показателях гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ).
• Эстрогенпродуцирующие опухоли. В детстве наиболее распространены фолликулярные кисты яичников. Диаметр этих кист варьирует от 2,5 до 7 см, но чаще он составляет 3–4 см. На фоне фолликулярной кисты клиническая симптоматика развивается стремительно. У девочек появляется пигментация ареол и сосков, ускоряется рост молочных желёз и матки с последующим появлением кровяных выделений из половых путей без развития полового оволосения. Нередко наблюдают заметное ускорение физического развития. Фолликулярные кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5–2 мес. При спонтанном регрессе или после удаления кисты наблюдают постепенное уменьшение молочных желёз и матки. Однако при рецидивах или больших размерах кисты перепады эстрогенных влияний могут вызвать активацию гипоталамогипофизарной области с развитием полной формы ППС. В отличие от ППС, возникшего на фоне автономного развития фолликулярной кисты яичника, при истинном ППС удаление кисты не позволяет вернуть активность репродуктивной системы на уровень, соответствующий календарному возрасту.

Гонадотропиннезависимое гетеросексуальное ППС

• ППС на фоне ВГКН. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек ещё во внутриутробном периоде - от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до формирования микропениса (V стадия по Прадеру) с уретрой, открывающейся на головке клитора/пениса. Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углублённое преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что ребёнка при рождении иногда ошибочно регистрируют как мужской пол с гипоспадией и крипторхизмом. Даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у детей с ВГКН - 46 ХХ, и развитие матки и яичников происходит в соответствии с генетическим полом. В возрасте 3–5 лет к признакам врождённой маскулинизации присоединяются проявления гетеросексуального ППС. Появляются половое оволосение и угревая сыпь на коже лица и спины. Под избыточным влиянием андрогенных стероидов, преимущественно ДГЭАС, у девочек происходит скачок роста, соответствующий величине пубертатного скачка, но уже к 10 годам больные перестают расти изза полного слияния эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счёт коротких массивных конечностей. В отличие от девочек с гонадотропинзависимым ППС, также имеющих низкий рост, у больных с ППС на фоне ВГКН выявляют маскулинные черты телосложения (широкий плечевой пояс и узкий таз воронкообразной формы). При классической форме ВГКН, связанной с недостаточностью 21- гидроксилазы, повышается базальный уровень 17-ОП и надпочечниковых андрогенов, особенно андростендиона, при нормальном или повышенном уровне тестостерона и ДГЭАС и низком содержании кортизола. Выраженный дефицит 21- гидроксилазы приводит к существенному ограничению синтеза как дезоксикортизола, так и дезоксикортикостерона, что в свою очередь обусловливает развитие клинических проявлений дефицита альдостерона. Недостаток минералкортикоидов вызывает раннее развитие сольтеряющей формы ВГКН, обусловленной существенной недостаточностью 21-гидроксилазы (синдром Дебре–Фибигера). Для своевременного выявления подобной формы ВГКН у девочек с гетеросексуальным гонадотропиннезависимым ППС необходимы измерение АД, а при его повышении - исследование содержание калия, натрия и хлора в плазме крови. При затруднениях в интерпретации базального уровня стероидных гормонов (умеренное повышение содержания 17-ОП и ДГЭАС в сыворотке крови) у больных с предполагаемым неклассическим вариантом ВГКН проводят пробу с синтетическим АКТГ (тетракозактидом). Углублённое генетическое обследование с HLAтипированием позволяет уточнить генетический пол ребёнка, подтвердить диагноз ВГКН, выявить принадлежность девочки к гетеро или гомозиготным носителям дефекта и прогнозировать риск повторения заболевания у потомков.
• ППС на фоне андрогенпродуцирующей опухоли яичника (арренобластома, тератома) или надпочечника. Особенностью подобной формы ППС признают неуклонное прогрессирование симптомов гиперандрогенемии (преждевременное адренархе, сальность кожи и волосистой части головы, множественные простые угри на лице, спине, барифония, выраженный запах пота). У девочек возможно быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менархе, как правило, отсутствует. При УЗИ и МРТ забрюшинного пространства и органов малого таза обнаруживают увеличение одного из яичников или надпочечников. Сохранённый суточный ритм секреции стероидов (кортизола, 17-ОП, тестостерона, ДГЭАС), определяемый в сыворотке крови (в 8 ч и 23 ч), позволяет исключить автономную продукцию стероидов надпочечниками. Гормональное исследование свидетельствует о том, что уровень андрогенных стероидов (тестостерона, андростендиона, 17-ОП, ДГЭАС) в десятки раз превышает возрастные нормативы.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

При наличии признаков нарушенной функции щитовидной железы, а также девочкам с различными формами ВГКН показана консультация эндокринолога. Больные с полной гонадотропинзависимой формой ППС, обусловленной интракраниальными новообразованиями, нуждаются в консультации нейрохирурга. Больным с центральными формами заболевания функционального характера показана консультация невролога. Всем детям с полной формой ППС необходима консультация психолога.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

ППС (полная форма). Гиперфункция гипофиза или Доброкачественное новообразование головного мозга неуточнённое,
или Доброкачественное новообразование гипофиза.
ППС (полная форма). Синдром Рассела–Сильвера.
ППС (полная или неполная форма). Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга.
ППС (преждевременное телархе).
Женская гетеросексуальная преждевременная ложная половая зрелость. Врождённая гиперплазия надпочечников на фоне
дефицита 21-гидроксилазы или врождённая гиперплазия надпочечников, вызывающая потерю соли.
ППС (преждевременное пубархе) при идиопатических или неуточнённых адреногенитальных нарушениях.
ППС (полная или неполная форма). Врождённый гипотиреоз (синдром Ван Вика–Громбаха).
ППС (полная или неполная форма). Фолликулярная киста яичника (в том числе киста граафова фолликула и
геморрагическая фолликулярная киста, продуцирующие эстрогены).
ППС (полная или неполная форма). ДОЯ или злокачественные новообразования яичника.

ЛЕЧЕНИЕ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Регресс вторичных половых признаков, подавление менструальной функции у девочек, подавление ускоренных темпов костного созревания и улучшение ростового прогноза.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

• Для оперативного лечения объёмных образований в головном мозге в специализированном стационаре нейрохирургического профиля.
• Для оперативного лечения объёмных образований в надпочечниках, гормонально активных образований в яичниках и печени.
• Для проведения функциональнодиагностических проб с тетракозактидом, ГНРГ, глюкокортикоидами.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Отсутствуют доказательные данные, подтверждающие целесообразность медикаментозной терапии при выявлении объёмных образований ЦНС (кроме гипоталамической гамартомы), гормональноактивных опухолей надпочечников, яичников, а также фолликулярных кист яичников, персистирующих более 3 мес.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Гонадотропинзависимое ППС

Основной, патогенетически обоснованный вид медикаментозной терапии гонадотропинзависимого ППС - использование длительно действующих аналогов гонадолиберинов.

Показания к терапии аналогами ГнРГ:

• гонадотропинзависимый характер ППС (максимальная концентрация ЛГ на стимуляцию рилизингфактора ЛГ >10 ЕД/л);
• быстрое прогрессирование клинических проявлений заболевания (увеличение костного возраста более чем на 2 года, ускорение роста более чем на 2 стандартных отклонения) за предшествующий заболеванию год;
• появление других признаков полового созревания у детей с частичными формами гонадотропиннезависимого ППС;
• наличие повторных менструаций у девочек в возрасте до 7 лет;
• вторичная активация гипоталамогипофизарнояичниковой системы при ВГКН в сочетании с глюкокортикоидами.

Использование агонистов ГнРГ для улучшения конечного ростового прогноза целесообразно при костном возрасте не выше 11,5–12 лет. Эффект терапии агонистами после окостенения зон роста (12–12,5 лет) не только слабо выражен, но и может оказаться неблагоприятным.

У детей с массой тела выше 30 кг применяют полную дозу - 3,75 мг, при массе тела ниже 30 кг применяют половинную дозу трипторелина депо. Препарат вводят внутримышечно 1 раз в 28 дней до возраста 8–9 лет. Возможно трансназальное использование короткоживущего аналога ГнРГ - бусерелина. Суточная доза составляет 900 мкг для детей с массой выше 30 кг или 450 мкг с массой ниже 30 кг (по 1 впрыскиванию 3 раза в сутки); если симптомы ППС не купируются, то возможно увеличение суточной дозы до 1350 или 900 мкг/сут (по 2 впрыскивания 3 раза в день) соответственно массе тела ребёнка.

Достоверную положительную динамику клинических симптомов заболевания отмечают в течение первых 6 мес терапии. Контроль эффективности терапии проводят через 3–4 мес после её начала путём повторного производства пробы с ГнРГ.

Терапия обратима. Повышение гонадотропинов и половых гормонов до исходных значений происходит спустя 3–12 мес после последней инъекции, восстановление менструальной функции у девочек происходит через 0,5–2 года после прекращения лечения. При длительном использовании в редких случаях возможно развитие повреждения эпифизов бедренных костей.

Прогестагены (медроксипрогестерон, ципротерон) применяют для предупреждения маточных кровотечений на фоне прогрессирующего гонадотропиннезависимого ППС. Суточную дозу медроксипрогестерона, равную 100–200 мг/м2, вводят внутримышечно 2 раза в неделю. При длительном использовании возможно развитие симптомов гиперкортицизма, что обусловлено некоторой глюкокортикоидной активностью прогестагена. Суточная доза ципротерона составляет 70– 150 мг/(м2xсут). Длительное применение препарата способствует лишь задержке костного созревания, не влияя на конечный ростовой прогноз, но может привести к ослаблению устойчивости к стрессам в результате угнетения секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников.

Гонадотропиннезависимое ППС (изосексуальное)

Преждевременное изолированное телархе. При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, при синдроме Ван Вика–Громбаха показана патогенетическая ЗГТ тиреоидными гормонами. Суточная доза левотироксина натрия у детей до года составляет 15–20 мкг/(м2xсут), а старше 1 года - 10–15 мкг/(м2xсут). Левотироксин натрия назначают в непрерывном режиме, утром натощак за 30 мин до еды под контролем содержания ТТГ и Т4 в сыворотке крови не реже 1 раза в 3–6 мес. Критериями адекватности лечения служат нормальные показатели ТТГ и свободного Т4, нормальная динамика роста и торможение костного возраста, исчезновение кровяных выделений из половых путей, обратное развитие вторичных половых признаков, отсутствие запоров, восстановление пульса и психического развития.

Преждевременное пубархе. Отсутствуют доказательные данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при преждевременном пубархе. Важно выполнение профилактических мероприятий, направленных на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение излишней массы тела.

Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга. Патогенетическая терапия не разработана. При частых массивных кровотечениях возможно применение ципротерона в суточной дозе 70–150 мг/м2. Препарат оказывает антипролеферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций, но не предотвращает образование кист яичников. При рецидивирующих фолликулярных кистах яичников используют тамоксифен в суточной дозе 10–30 мг, который способен связывать ядерные рецепторы и контролировать содержание эстрогенов у больных с синдромом Олбрайта–МакКьюна–Штернберга. Использование препарата более 12 мес способствует развитию лейкопении, тромбоцитопении, снижению эластичности сосудистой стенки, развитию ретинопатии.

Гонадотропиннезависимое ППС (гетеросексуальное)

Гетеросексуальный тип ППС на фоне ВГКН без признаков потери соли. Наиболее эффективно лечение, начатое до 7летнего возраста. При лечении детей с ВГКН следует избегать применения препаратов с длительным сроком действия (дексаметазон) и рассчитывать дозу используемого препарата в эквиваленте гидрокортизону. Начальные суточные дозы глюкокортикоидов должны в 2 раза превышать дозу кортизона, обеспечивающую полноценное подавление продукции АКТГ. Для девочек до 2 лет начальные суточные дозы преднизолона составляют 7,5 мг/м2, в возрасте 2–6 лет - 10– 20 мг/м2, старше 6 лет - 20 мг/м2. Поддерживающая суточная доза преднизолона для девочек до 6 лет составляет 5 мг/м2, старше 6 лет - 5–7,5 мг/м2. Для максимального подавления секреции АКТГ глюкокортикоиды следует принимать после еды, обильно запивая жидкостью, 2/3 суточной дозы утром и 1/3 дозы перед сном пожизненно. Уменьшение дозы глюкокортикоидов осуществляют постепенно только после нормализации лабораторных показателей. Препаратом выбора лечения вирильной формы ВГКН у девочек старше 1 года служит кортизон - полный аналог естественного гидрокортизона. Препарат назначают по 15 мг/сут в два приёма у детей до 6 лет и по 10 мг/м2 у девочек старше 6 лет.

Препарат назначают в 3–4 приёма (в 4, 8, 13 и 17 ч либо в 7, 13, 17 ч). Контроль минимально эффективной поддерживающей дозы глюкокортикоидов осуществляют по содержанию 17-ОП и кортизола в крови, забранной в 8 ч утра, а минералкортикоидов - по активности ренина плазмы крови. При закрытых зонах роста следует заменить кортизон преднизолоном (4 мг/м2) или дексаметазоном (0,3 мг/м2). Важно обратить особое внимание родственников девочки, что на фоне стресса, острого заболевания, оперативного вмешательства, смены климата, при переутомлении, отравлении и других нагрузочных для организма ситуациях следует принимать удвоенную дозу препарата.

Гетеросексуальный тип ППС на фоне ВГКН с признаками потери соли. В младенческом возрасте и при сольтеряющей форме ВГКН рекомендуют использовать флудрокортизон - единственный синтетический глюкокортикоид для замещения минералокортикоидной недостаточности. Терапию проводят с учётом активности ренина плазмы крови. Начальная суточная доза составляет 0,3 мг. Всю суточную дозу препарата следует принимать в первую половину дня. Затем в течение нескольких месяцев дозу уменьшают до 0,05 –0,1 мг/сут. Поддерживающая суточная доза для детей до 1 года составляет 0,1–0,2 мг, старше 1 года - 0,05–0,1 мг. В суточный рацион девочек с сольтеряющей формой ВГКН необходимо включить 2–4 г поваренной соли.

При гетеросексуальном типе ППС на фоне ВГКН с вторичной активацией гипоталамогипофизарнояичниковой оси следует сочетать назначение глюкокортикоидов с использованием аналогов ГнРГ - трипторелина депо 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней до возраста 8–9 лет.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургические методы лечения применяют у детей с ППС на фоне гормональноактивных опухолей надпочечников, яичников, а также объёмных образований ЦНС. Гипоталамическую гамартому удаляют только по строгим нейрохирургическим показаниям. Обязательному оперативному удалению подлежат эстрогенпродуцирующие фолликулярные кисты яичников, персистирующие более 3 мес. Хирургическое лечение применяют при необходимости коррекции строения наружных половых органов у девочек с гетеросексуальным ППС на фоне ВГКН. Пенисообразый или гипертрофированный клитор следует удалить сразу после установления диагноза независимо от возраста ребёнка. Рассечение урогенитального синуса более целесообразно произвести после появления признаков эстрогенизации половых органов - в 10–12 лет.

ПРИМЕРНЫЕ СРОКИ НЕТРУДОСПОСОБНОСТИ

Заболевание не вызывает стойкой нетрудоспособности. Возможные сроки нетрудоспособности от 10 до 30 дней могут быть обусловлены темпами реконвалесценции после необходимых оперативных вмешательств.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Вне зависимости от вида препаратов непременным условием успешного лечебного воздействия истинного или вторичного полного гонадотропиннезависимого ППС служит соблюдение принципа непрерывности и продолжительности лечения, так как отмена лечения уже через 3–4 мес вызывает исчезновение гонадотропной супрессии и возобновление процессов полового созревания. Терапию нужно осуществлять не менее чем до 8–9 лет паспортного возраста. После отмены лечения девочки должны состоять на диспансерном учёте у детского гинеколога до окончания полового созревания. Все дети с диагнозом ППС нуждаются в динамическом наблюдении (не реже 1 раза в 3–6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертата. Определение костного возраста проводят девочкам с любой формой ППС 1 раз в год. Девочек, получающих терапию агонистами ГнРГ, нужно наблюдать 1 раз в 3–4 мес до полной остановки полового созревания (нормализация скорости роста, уменьшение или остановка развития молочных желёз, угнетение синтеза ЛГ, ФСГ). Пробу с ГнРГ следует проводить в динамике - первый раз после 3–4 мес терапии, затем 1 раз в год. Критерии снятия с активного диспансерного учёта у детского гинеколога: стойкая ремиссия в течение 2 лет (при неполных формах ППС). При полных формах - наблюдение до 18 лет.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ

Больные с ППС на фоне ВГКН нуждаются в пожизненной терапии глюкокортикоидами, а пациенты с синдромом Ван Вика Громбаха - тиреоидными гормонами. Перерывы в приёме препаратов у данной категории больных недопустимы. Всем детям с ППС желательно избегать активной инсоляции и терапии препаратами, содержащими половые стероиды.

ПРОГНОЗ

Значительное улучшение прогноза роста у больных с любой формой ППС наблюдают при раннем начале терапии. Поздняя диагностика и несвоевременно начатое лечение существенно ухудшают прогноз роста у больных гонадотропинзависимым ППС и провоцируют трансформацию заболевания в полную форму при частичных гонадотропиннезависимых формах ППС. Облучение опухолей интракраниальной локализации может привести к развитию гипофизарной недостаточности с последующими эндокринными нарушениями, требующими соответствующих методов эндокринной реабилитации. При преждевременном телархе лишь в 10% случаев происходит его трансформация в истинное ППС. Отсутствуют достоверные данные относительно фертильности и репродуктивного здоровья у женщин с ППС в анамнезе.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. - М.: Колор Ит Студио, 2002.
Кулаков В.И., Уварова Е.В. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития. - М.: ТриадаХ, 2004. - С. 40, 41, 64–68.
Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. - М.: МИА, 2001.
Bareille P., Azcona C., Stanhope R. Multiple neonatal endocrinopathies in McCune–Albright syndrome // J. Pediatr. Child Health. -1999. - Vol. 35. - P. 315–318.
Chemaitilly W., Trivin C., Adan L. et al. Central precocious puberty. Clinical and laboratory features // Clin. Endocrin. (Oxf). -2001. - Vol. 54. - P. 289–294.
Cisternino M., Arrigo T., Pasquino A.M. el al. Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: Multicentric Study // J.Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 13. - P. 695–701.
Isguven P., Yoruk A., Adal E. et al. Adult type granulosa cell tumor causing precocious pseudopuberty in a 6 yearold girl // J.Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2003 AprMay. - Vol. 16(4). - P. 571–573.
Kaplowitz P.B., Oberfield S.E. Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious in girls in the United States:implications for evaluation and treatment. Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society // Pediatrics. - 1999. - Vol. 104(4 Pt 1). - P. 936–941.
Low L.C., Wang Q. Gonadotropin independent precocious puberty // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 11(4). -P. 497–507.
Ng S.M., Kumar Y., Cody D. et al. Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty // Arch. Dis. Child. -2003 May. - Vol. 88(5). - P. 414–418.
J.K.H. Wales et al. Pediatric Endocrinology and Growth / 2nd ed. - 2003. - P. 41–85.
Richard D. Blondell M.D., Michael B. et al. Dave MB BC // Am. Family Physician Disoders of Puberty. - 1999. - Vol. 60. -P. 209–224.
Ringel M.D., Schwindinger W.F., Levine M.A. Clinical implications of genetic defects in G proteins. The molecular basis of McCune–
Albright syndrome and Albright hereditary osteodystrophy // Medicine (Baltimore). - 1996. - Vol. 75. - P. 171.
Carpenter S.E.K. et al. Pediatric and Adolescent Gynecology. - 2nd ed. - 2000.
Stanhope R., Traggiai C. Precocious Puberty (Complete, Partial): Pediatric and Adolescent Gynecology. EvidenceBased Clinical Practice // Endocr Dev. Basel, 2004. - Vol. 7. - P. 57–65.
Reed Larsen P. et al. Williams Textbook of Endocrinology. - 10th ed. - 2002. - P. 1170–1187.