Сравнительная характеристика биодоступности липофильных и гидрофильных лекарственных. Гидрофильно-липофильные мазевые основы. Парентеральные пути введения лекарственных средств

Введение Мази являются одной из старейших лекарственных форм (ЛФ) официальной медицины. О целебных свойствах мазей нам известно еще из древнего Рима, особо популярны были жирные масла с благовониями. Без них невозможно было обойтись: мыла еще не придумали, для удаления жира и грязи пользовались пемзой, и применявшаяся после этого мазь становилась лекарственным средством. Наиболее распространенными основами для создания мазей на то время являлись вазелин и ланолин. В наше время мази – наиболее часто употребляемая в дерматологии форма лекарственных средств. Терапевтический эффект от применения той или иной мази в значительной степени зависит от ее основы. Обычно основой мази является: вазелин, ланолин, жировые или эмульсионные солидолы, очищенное свиное сало, иногда – растительные жиры. Как лечебное средство одновременно выступают и некоторые мазевые основы (нафталан, солидол). Цель работы– экспериментальное и технологическое обоснование составов, технологии получения и оценки качества эффективности ЛФ хлорофиллипта – геля с изготовлением на разных основах для лечения инфекций верхних дыхательных путей. Задачи: 1. Проанализировать научный материал из различных литературных источников 2. Обосновать и разработать составы и технологическое получение гелей, содержащих хлорофиллипт 3. Провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору вспомогательных веществ при создании ЛФ, содержащих хлорофиллипт 4. Осуществить оценку качества приготовленной ЛФ, содержащей хлорофиллипт

Глава 1. Обзор литературы

Общие понятия

Мази представляют собой лекарственные формы для наружного применения, имеющие мягкую консистенцию. При подогревании или в результате втирания они размягчаются и приобретают текучесть.

Мази - одна из наиболее старых лекарственных форм. Они находят применение в различных областях медицины. Наиболее широко их применяют в глазной, кожной и хирургической практике.

Мази наносят на кожу, раны или слизистые оболочки путем намазывания, втирания или с помощью повязок. Иногда в полости тела вводят марлевые тампоны, пропитанные мазью.

В состав мази входят лекарственные вещества и вспомогательные вещества (мазевая основа). Мазевая основа придает мази определенную консистенцию, объем и требуемые физические свойства (вязкость, плавкость и т. п.). Иногда мазевые основы могут применяться и самостоятельно, без прибавления к ним лекарственных веществ.

1.2. Классификация мягких лекарственных форм

Мази по типу основы разделяют на три группы: гидрофобные (липофильные), гидрофобные абсорбционные (эмульсионные) и гидрофильные мази.

Гидрофобные (липофильные) мази приготовлены, главным образом, на углеводородных основах (вазелин, вазелиновое масло, парафин) и могут содержать другие липофильные вспомогательные вещества (растительные масла, жиры животного происхождения, воски, синтетические глицериды и жидкие). В их состав могут быть введены только незначительные количества воды или водных растворов. Гидрофобные мази при применении обладают окклюзионным (предотвращающим контакт с воздухом) эффектом, оказывают смягчающее действие, трудно смываются водой и не смешиваются с экссудатом.

Абсорбционные мази являются гидрофобными, однако при втирании в кожу могут абсорбировать экссудат. Основы для них могут быть разделены на две группы:

· гидрофобные основы, состоящие из углеводородов и эмульгаторов типа вода-масло (вазелин и ланолин или спирты шерстного воска), в состав которых могут быть введены значительные количества воды или водных растворов с образованием эмульсии типа вода-масло;

· гидрофобные основы, которые являются эмульсиями типа вода-масло или масло - вода - масло (вазелин и водный ланолин). В их состав путем эмульгирования дополнительно может быть введена вода или водный раствор.

Гидрофильные мази, как правило, являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата. Основы для них могут быть разделены на две группы:

· водорастворимые основы, которые, как правило, содержат гидрофильные неводные растворители и достаточно большие концентрации водорастворимых полимеров;

· водосмываемые основы, которые, кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных не водных растворителей, содержат липофильные вещества. Эти основы, как правило, представляют собой эмульсии типа масло-вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло-вода.

Кремы по составу разделяют на гидрофобные и гидрофильные.

Гидрофобные кремы приготовлены на основе эмульсии вода-масло или масло - вода - масло, стабилизированной подходящими эмульгаторами. В гидрофобных кремах используется жировая основа, к которой добавляются различные действующие лечебные вещества. Качество крема не определяется его ароматом.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии масло-вода или вода-масло-вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоявшие из диспергированных в воде или смешанных водно-гликолевых растворителях высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ.

Гели по типу дисперсных систем подразделяются на гидрофобные и гидрофильные.

Гидрофобные гели готовятся на основах из гидрофобного растворителя (вазелиновое или растительное масло и др.) и липофильного гелеобразователя (полиэтилен, алюминиевое или цинковое мыло и др.).

Гидрофильные гели готовятся на основах из воды, гидрофильного смешанного или не водного растворителя (глицерин, пропиленгликоль, этиловый спирт) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы).

Пасты представляют собой смесь жиров или жироподобных соединений и различных порошкообразных веществ. Основу пасты могут составлять ланолин, вазелин, глицерин, льняное, оливковое и другие растительные масла, а чаще "всего - их смеси друг с другом. Если лекарственные вещества, входящие в состав пасты, составляют менее 25 %, то недостающее количество дополняют индифферентными порошками, такими как крахмал, тальк или оксид цинка. Пасты применяются главным образом для лечения пораженных мокнущих участков кожи как противовоспалительное подсушивающее средство, а также в стоматологии.

Линименты представляют собой жидкие мази. По характеру дисперсной среды они делятся на следующие группы:

· жирные линименты, которые в качестве дисперсной среды содержат жирные масла или жироподобные вещества (ланолин);

· спиртовые линименты, которые содержат спирт или настойки (чаще всего настойку перца стручкового);

· вазолименты, которые характеризуются наличием вазелинового масла;

· мыльно-спиртовые линименты (сапонименты), в качестве дисперсионной среды они содержат спиртовые растворы мыла. Сапонименты могут быть жидкими (если содержат калиевое мыло) или плотными гелеобразными (если содержат натриевое мыло);

· линименты-растворы - это прозрачные смеси жирных масел с эфирными маслами, хлороформом, метилсалицилатом, эфиром, скипидаром, в состав которых входят различные твердые лекарственные вещества, растворимые в прописанных растворителях;

· линименты-суспензии - это двухфазные системы, представляющие собой взвеси нерастворимых в прописанных жидкостях порошкообразных веществ. Классическим примером линимента-суспензии является линимент Вишневского;

· линименты-эмульсии - это двухфазные системы, которые могут быть эмульсией типа вода-масло или масло-вода. Они состоят из смеси жирных масел, со щелочами или содержат растворы мыла.

Суппозитории бывают общего и локального действия. Суппозитории общего действия рассчитаны на быстрое всасывание действующих веществ в кровь. Суппозитории локального действия применяют главным образом с целью местного воздействия лекарственного вещества на тот или иной воспалительный процесс, для снятия болей и т.д.

По месту применения суппозитории делятся на три группы: ректальные (свечи) - Suppositoria rectalia, вагинальные - Suppositoria vaginalia и палочки - Bacilli.

Ректальные суппозитории вводятся в прямую кишку и рассматриваются в основном как лекарственная форма общего действия. Они могут иметь форму конуса, цилиндра с заостренным концом или иную форму с максимальным диаметром 1,5 см. Масса одного суппозитория должна находиться в пределах от 1 до 4 г.

Вагинальные суппозитории вводятся во влагалище и применяются с целью местного действия. Они могут быть сферическими - globuli, яйцевидными» - ovula или в виде плоского тела с закругленным концом - pessaria. Масса суппозиториев должна находиться в пределах от 1,5 до 6 г.

Палочки вводятся в мочеиспускательный и другие - каналы (шейку матки, слуховой проход, свищевые и раневые ходы). Они имеют форму цилиндра с заостренным концом и диаметром не более 1 см. Масса палочки должна быть от 0,5 до 1 г.

Мягкие желатиновые капсулы предназначены для жидких и пастообразных лекарственных веществ и имеют цельную оболочку. Они бывают сферической, яйцевидной, продолговатой или цилиндрической формы с полусферическими концами. Различают три вида мягких желатиновых капсул, отличающихся друг от друга относительной твердостью оболочки: мягкие (Capsulae gelatinosae molles), полумягкие (Perlac gelatinosae) и полутвердые (Capsulae gelatinosae durae elasticae).

Пластыри по агрегатному состоянию могут быть твердыми и жидкими. По степени дисперсности, массы пластыри могут быть сплавами, растворами, суспензиями, эмульсиями или комбинированными системами. По составу пластырных масс пластыри делят на смоляно-восковые, каучуковые, свинцовые и жидкие. В зависимости от медицинского назначения и глубины терапевтического действия пластыри бывают эпидермическими, эндерматическими и диадерматическими.

Эпидерматические пластыри в большинстве случаев не содержат лекарственных веществ и применяются в основном в качестве перевязочного материала, для фиксации на поверхности кожи повязок, сближения краев ран, маскировки дефектов кожи, предохранения ее от различных повреждающих факторов внешней среды.

Эндерматические пластыри обязательно содержат лекарственные вещества различного терапевтического действия. Они применяются для лечения заболеваний кожных покровов на месте наложения пластыря.

Диадерматические пластыри содержат лекарственные вещества, которые проникают через кожу и оказывают общее лечебное действие или воздействуют на субдермальные ткани. .

1. 3. Мазевые основы

Основа в составе мази является активным носителем лекарственного вещества, влияющим на фармакокинетическую активность, консистентные свойства мази и ее стабильность.

Мазевые основы должны удовлетворять ряду требований: они должны быть индифферентными, хорошо смешиваться с входящими в систав мази лекарственными веществами и с водой, обладать мягкой консистенцией и свойством скользкости, проникать в кожу или образовывать на ней лишь покров и легко удаляться с кожи. Основы не должны изменяться при хранении, реагировать с входящими в мазь лекарственными веществами или препятствовать их всасыванию. Однако мазевых основ, полностью удовлетворяющих этим требованиям нет. Поэтому для получения требуемого качества основы часто применяют смеси различных веществ (сложные мазевые основы).

Липофильные основы

К этой группы относятся: жировые, углеводные, силиконовые основы.

Животные и растительные жиры

Жиры представляют собой смеси различных сложных эфиров глицерина с одноосновными жирными кислотами. Жиры нерастворимы в воде, как правило, плохо растворимы в спирте и хорошо растворимы в сероуглероде, эфире и хлороформе. Жиры индефферентны, хорошо всасываются, смешиваются со многими веществами и сравнительно легко смываются. Но вместе с тем они недостаточно стойки и разлагаются (прогоркают).

1. Жир свиной очищенный

Это свежий топленый жир внутренних органов свиньи – белая, однородная масса, является смесью триглицеридов пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот, содержащей небольшое количество холестерина.

2. Гидрогенизированные жиры

Эти жиры получают в результате гидрогенизации различных жирных масел (подсолнечного, соевого, арахисового, касторового и т. п.). Консистенция гидрогенизированных жиров, в зависимости от условий гидрогенизации, может быть различной – от полужидкой до твердой.

3. Говяжий жир

Перетопленный жир крупного рогатого скота. По сравнению со свиным жиром имеет более высокую температуру плавления (40-50 0), более плотную консистенцию и хуже размазываются.

4. Жирные масла

Получают из семян и плодов прессованием.

Жироподобные вещества (воски )

Состоят главным из сложных эфиров, образованных высшими одноатомными спиртами и ВЖК. Они химически стойки и индифферентны. Многие из них хорошо смешиваются с водой. К ним относятся:

1. Ланолин

Очищенное жироподобное, добываемое из промывных вод овечьей шерсти. Содержит холестериновый и изохолестериновый эфиры церотиновой кислоты и пальмитиновой кислот. Ланолин химически близок к кожному жиру человека.

2. Спермацет

Получается из полостей кашалота, расположенных под черепом и вдоль спинного хребта. Содержит цетиловый эфир пальмитиновой кислоты. Жирная кристаллическая масса белого цвета. Легко сплавляется вазелином, жирами и восками. На воздухе постепенно желтеет и прогоркает, поэтому его заменяют цетиловым спиртом, получаемым омылением спермацета. Применяют в сложных основах как уплотнитель и эмульгатор.

3. Воск желтый и белый

Добывают выплавлением опорожненных сот пчел. Являются смесью сложных эфиров высокомолекулярных спиртов и пальмитиновой кислоты. Содержит церотиновую кислоту. Обладает эмульгирующим свойством. Повышает впитываемость водных жидкостей. Белый воск получают из желтого путем его отбеливания на солнечном свету. По качеству он уступает желтому, т. к. при отбеливании загрязняется и частично прогоркает. Воск служит для уплотнения мазей и повышения их вязкости.

Углеводородные основы

По внешнему виду и консистенции похожи на жиры. Представляют собой смеси твердых или твердых и жидких предельных углеводородов. Эти основы отличаются высокой химическойстойкостью и неизменностью при хранении, не высыхают, почти не всасываются кожей и трудно с нее смываются. К ним относятся:

1. Вазелин

Получают его в результате переработки нефти. Однородная тянущася нитями мазеобразная масса. Выпускается двух видов: желтый и белый, последний получается из желтого путем его отбеливания. По своим свойствам оба вида одинаковы. Вазелин химически индифферентен. Стоек при хранении. Кожей почти не всасывается. Не обладает раздражающим действием. Плохо смешивается с водой, почему нередко в рецептах комбинируется с ланолином.

2. Парафин твердый

Получают также при переработке нефти. Белая, твердая мелкокристаллическая масса, слегка жирная на ощупь. Не омыляется едкими щелочами. Химически стоек. Плохо смешивается с водой и другими веществами.

3. Вазелиновое масло жидкий парафин

Фракция нефти, получаемая после отгонки керосина. Бесцветная маслянистая жидкость.

4. Нефть нафталанская рафинированная

Густая сиропообразная жидкость, черного цвета с зеленой флюоресценцией и своеобразным запахом.

5. Озокерит, или горный воск

Природный минерал. Является смесью высокомолекулярных углеводов парафинового ряда.

6. Церезин

Получают его из озокерита путем дополнительной очистки. Напоминает по свойствам пчелиный воск.

7. Петролатум

Получается при депарафинизации нефтяных авиационных масел. Представляет собой смесь твердого парафина с высоковязким минеральным маслом, светло-коричневая масса.

1.3.2. Гидрофильные основы

Основы относящиеся к этой группе, не содержат в своем составе жиров и жироподобных веществ. Они смешиваются во всех соотношениях с водой, но химически нестойки и вступают в реакцию с некоторыми веществами. Они хорошо впитываются и легко смываются с кожи.

1. Желатино - глицериновая основа

Смесь желатина (1-3%), глицерина (10-20%) и воды (70-80%). Эта основа растворяет многие лекарственные средства, но быстро портится, т.к. является хорошей средой для микроорганизмов.

2. Глицериновая мазь

Полупрозрачная масса однообразной консистенции. Для ее приготовления берут 93 ч глицерина, 7 ч пшеничного крахмала и 7 ч воды. Приготовляют ex tempore. При продолжительном хранении разлагается

3. Стеаратные основы («исчезающие» или всасывающиеся» основы).

Представляют собой суспензии частичек стеарата. Состав их может быть различным. Наиболее часто в эти основы входят: стеариновая кислота, щелочь.

4. Полиэтилен-гликолевые основы

Полиэтилен-гликоли, получают путем полимеризации окиси этилена в присутствии воды и едкого кали. Это двухатомные спирты.

5. Основы из неорганических веществ

Из неорганических веществ для получения мазевых основ предложены в виде водных гелей бентонитовые глины, алюминия гидроокись, силикагель, гекторит и некоторые другие. Из них практическое применение в качестве мазевых основ нашли главным образом бентонитовые глины.

Гидрофильно - липофильные основы

К ним относятся: безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами (адсорбционные основы): эмульсионные основы типа вода-масло и масло-вода.

1. Высшие спирты – продукты омыления спермацета: цетиловый и стеариловый;

2. Высокомолекулярные циклические спирты – гидролан, гидрированный, дезодорированный ланолин;

3. Производные полимеризованного глиценина;

4. Спаны – неполные эфиры сорбитана и высших жирных кислот;

5. Пентол – смесь эфиров, спирта, пентаэритрита и олеиновой кислоты;

6. Жиро - сахара – неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами

7. Твины – получают при обработке спанов окисью этилена.

8. Мири – сложные эфиры полиоксиэтиленгликолей и высших жирных кислот.

9. Брин – сложные эфиры полиоксиэтиленгликолей и высших спиртов.

Мази, приготовленные на этих основах, хорошо всасываются кожей и легко отдают введенные в них лекарственные вещества.

1.4 Вспомогательные вещества

1.4.1. Общие понятия

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.

По химической структуре вспомогательные вещества являются ВМС. К ВМС относятся природные и синтетические вещества с М.м ≥ 10000. Их молекулы представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. ВМС используются в технологии всех ЛФ: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др., как стабилизаторы, как пролонгирующие компоненты, как вещества, исправляющие вкус. Введение в технологию новых ВМС позволило создать новые ЛФ: многослойные таблетки длительного действия, спансулы (гранулы, пропитанные раствором ВМС) микрокапсулы; глазные лекарственные пленки; детские лекарственные формы.

Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования.

К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:

1. Соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменить биологическую доступность лекарственного средства;

2. Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, не оказывать аллергизирующего и токсического действия;

3. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.

4. Отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении.

5. Соответствие в зависимости от степени могут быть чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации.

6. Экономическая доступность. Необходимо сокращать список веществ, используемых в пищевой промышленности. .

1.4.2. Классификация вспомогательных веществ

В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков:

1) природа (в том числе химическая структура);

2) влияние на технологические характеристики и фармаконетику ЛФ.

По своей природе вспомогательного вещества можно разделить:

1. Природные

1.1. органические соединения

1.2. неорганические соединения

2. Синтетические и полусинтетические вещества.

Классификация вспомогательных веществпо влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ:

1. Формообразующие вещества

2. Стабилизаторы

3. Солюбилизаторы

4. Пролонгаторы

5. Корригенты.

1.4.2.1 Классификация по природе вспомогательных веществ

Природные вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки сырья, сырья микробного происхождения и минералов.

Крахмал . Состоит из 2-х фракций – амилазы и амилопектина. Амилоза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Крахмал используется в твердых ЛФ. В качестве стабилизатора суспензий и эмульсий используется 10% раствор.

Альгинаты – кислота альгиновая и ее соли. Кислота альгиновая – ВМС, получается из морских водорослей.

Агароид -В состав входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (Са, Мg, S и др.). Получают из морских водорослей.

Пектин – входит в состав клеточных стенок многих растений. Обладает желатинирующей способностью.

Микробные ПС – наиболее распространен аубазидан – получаемой при микробиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба Аиreobasidium pullulans.

Коллаген - Источником является кожа крупного рогатого скота. Получают путем шелочно - солевой обработки. Коллаген применяется для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также в виде глазных пленок с а/б.

Желатин – получают при выпаривании обрезков кожи, ВМС белковой природы, содержит гликокол, аланин, аргинин, лейцин, лизин, глютаминовая кислота.

Из неорганических полимеров чаще используются бентонит, аэросил, тальк.

Бентонит – в виде минералов кристаллической структуры размером частиц 0,01 мм. Имеют сложный состав. Общая формула: Al 2 O 3 *SiO 2 *n H 2 O. Способность к набуханию и гелеобразованию позволяет использовать их в производстве мазей, таблеток, порошков, гранул. Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ.

Аэросил – кремния диоксид SiO 2 , очень легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами.

Положительные стороны использования природных вспомогательных веществ в их высокой биологической безвредности. Сегодня 1/3 вспомогательных веществ приходится на природные. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для др. целей при производстве ЛФ.

Отрицательные стороны природных вспомогательных веществ, они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы ПС и белков быстро портятся. Использование стерилизации и добавление консервантов может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.

Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества

Синтетические и полусинтетические вещества находят более широкое применение в технологии ЛФ. Этому способствует их доступность, т.е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами. Например, производные МЦ: Nа-соль МЦ растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она используется для покрытия оболочками таблеток и драже с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока и т.д.

Особое место в этой группе занимают эфиры целлюлозы. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки – алкиды (при получении простых эфиров) или кислотные остатки – ацилы (при получении сложных эфиров).

Метилцеллюлоза растворимая (МЦ) – простой эфир целлюлозы и метанола. Водные растворы МЦ обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5 – 1% водные растворы в качестве загустителей и стабилизаторов, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель.

Другие вещества этой группы: натрий – карбоксиметилцеллюлоза (Na – КМЦ), оксипропилметилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза.

Концентрированные растворы МЦ при высыхании образуют прозрачную прочную пленку – пленочные покрытия. М.м. МЦ 150 – 300 тыс.

Поливинол – синтетический водо-растворимый полимер винилацетата, поливиниловый спирт (ПВС). Структурная формула [ -СН2 – СН - ] n, где n – число структурных единиц в макромолекуле.

Полиэтиленоксиды. (ПЭО – 400) – вязкая бесцветная жидкость, ПЭО – 1500 – воски (температура плавления 35 - 41°C). Растворимы в воде, этаноле. Используются в технологии мазей, эмульсий, суспензий, суппозиториев.

Спены – эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами. Спен –20 – эфир лауриновой кислоты, спен – 40 – эфир пальмитиновой кислоты, спен – 60 – эфир стеариновой кислоты, спен – 80 – эфир олеиновой кислоты. Спены являются липофильными соединениями. Они растворимыв маслах, этаноле. Образуют эмульсии типа вода/масло

Твины – моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии NaOH. Твины растворяются в воде и органических растворителях. В медицине применяется твин – 80 – для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.

Силиконы – кремнийорганические полимеры. Наибольшее применение получили кремнийорганические жидкости (эсилон – 4 и эсилон – 5). В связи с отсутствием химически активных групп силиконы характеризуются высокой химической инертностью: не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки. .

1.4.2.2 Классификация вспомогательных веществпо влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ

Формообразующие вещества

Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких ЛФ, наполнителей для твердых ЛФ (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму. Среди дисперсионных сред для приготовления жидких ЛФ наиболее часто используется вода (очищенная или для инъекций) в качестве неводных растворителей – этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, и др. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и гидрофильные. Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутирол, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).

Стабилизаторы

Стабильность – свойство лекарственных средств сохранять физико-химические свойств в течение определенного времени с момента выпуска.

Классификация стабилизаторов:

1) физико-химических систем:

желатоза; производные МЦ; микробные ПС; ПВП; бентониты, твин – 80

2) химических веществ:

вещества, тормозящие гидролитические процессы (кислоты, щелочи, буферные системы); вещества, тормозящие окислительно-восстановительные процессы (натрия метабисульфит, тиомочевина, трилон Б и др.)

3) противомикробные стабилизаторы (консерванты):

металлорганические соединения; органические соединения (спирты фенолы, кислоты, сложные эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла).

Стабилизаторы физико-химических систем имеют большое значение для гетерогенных систем (суспензий и эмульсий), используемых в медицинской практике благодаря ценным свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из трудно растворимых лекарственных средств.

Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для ЛФ, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической.

Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирования не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в не стерильных ЛП. К консервантам предъявляются те же требования, что и к др. вспомогательным веществам. Примеры консерваторов: металлорганические соединения ртути (мертиолат), спирт этиловый, спирт бензиловый, хлорбутанолгидрат, фенол, хлоркрезол и др.

Эфирные масла используют в качестве консервантов для ЛП наружного применения (мази, эмульсии, линименты). Эфирные масла, содержащие фенольные соединения – лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.

Солюбилизаторы

Солюбилизация – процесс самопроизвольного перехода не растворимого в воде вещества в водный раствор ПАВ. Применение солюблизаторов позволяет готовить ЛФ с нерастворимыми лекарственными веществами. Это группы а/б, цитостатиков, гормональных препаратов. При использовании твина – 80 получены инъекционные растворы гормонов (взамен таблеток), водные растворы камфары (взамен масляных) и т.д. При этом достигается быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что может привести к снижению дозировки лекарственного вещества

Пролонгаторы

Пролонгаторы - вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме.

Пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации. Максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционально введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционально скорости выделения вещества из организма.

Существуют различные технологические методы пролонгирования лекарств: повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель); заключение лекарственного вещества в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание глазных лекарственных пленок вместо растворов и др.

Наиболее предпочтительным является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО – 400, масла и др.). В качестве геля для пролонгированных ЛП чаще используют растворы ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, КМЦ и натрий КМЦ (1%), ПВП, коллаген и др. ВМС. (пример – глазные капли в виде 10% раствора сульфацил – натрия, пролонгированные 1% МЦ).

Корригенты

Относятся вспомогательные вещества, которые дают возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Чаще используют в детской практике. В качестве корригирующих веществ используют природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый. Подслащивающие вещества – сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективный – сорбит, который является еще и консервантов. К корригентам относятся различные ВМС, которые обволакивают лекарственные вещества и вкусовые рецепторы языка – агар, альгинаты, МЦ и пектины. Эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

Глава 2. Материалы и методы исследования

Материал: ступка с пестиком, мерная посуда, тарирные весы, ручные весы, водяная баня, холодильная камера, предметные стекла, вода очищенная, субстанции ПЭГ-400, ПЭГ-1500, глицерин, Na-КМЦ, 1,4% раствор натрия гидрокарбоната, спиртовой раствор хлорофиллипта 1%.

Методы исследования:

Органолептические методы анализа: определение цвета, запаха и вкуса (гель суббукальный) ЛФ.

Определение однородности. Две пробы, помещают на предметное стекло. Покрывают вторым предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассматривании полученных пятен невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в пробах не должно обнаруживаться видимых частиц.

Определение общего микробного числа (ОМЧ): Мягкую ЛФ в количестве 1 г взвешивают в асептических условиях, переносят в пробирки с 10 мл стерильного 1.4% раствора натрия гидрокарбоната для диспергирования, которое производят вращательными движением пробирки между ладонями в течение 2-4 мин, 0,5 мл полученного раствора засевают в чашках Петри среда МПА. Чашки с посевами помешают в термостат на 48 ч, затем подсчитывают число колоний и определяют количество бактерий 1 мл или 1 г образца.

Общее микробное число (ОМЧ) - количество микроорганизмов, содержащихся в 1 г (мл) препарата, определяют по числу выросших колоний.

Определение общего количества грибов: Определение общего количества грибов проводят на твердой среде Сабуро, на которую засевают 0,5 мл цельного или разведенного 1:10 препарата. Посевы инкубируют при 24 0 С в течение 5 суток, затем подсчитывают число выросших колоний и определяют количество грибов в 1 мл (1 г) препарата.

Качественное определение условно - патогенных и патогенных микроорганизмов

Определение бактерий семейства Enterobacteriaceae (роды Escherichia, Salmonella, Shigella): Посев лекарственных средств производят на среды Эндо и висмут - сульфитный агар. Идентификацию энтеробактерий осуществляют следующим образом: если в образце обнаружены грамотрицательные неспоровые палочки, дающие отрицательную реакцию на цитохромоксидазу, ферментирующие глюкозу и восстанавливающие нитраты в нитриты, исследуемый препарат содержит бактерии семейства Enterobacteriaceae.

Определение патогенных стафилококков. (Staphylococcus aureus): Определение патогенных стафилококков производят посевом на желточно - солевой агар. На этой среде патогенные стафилококки вызывают расщепление лецитина, проявляющееся в образовании вокруг колоний зоны помутнения с радужным венчиком по периферии. Выделенную чистую культуру исследуют на наличие плазмокоагулазы.

Наличие условно - патогенных и патогенных микроорганизмов в лекарственных препаратах недопустимо. В соответствии с требованиями Государственной фармакопеи XI издания приняты следующие критерии оценки микробной обсемененности лекарственных средств (табл. 1).

Таблица 1. Нормативы предельно допустимого содержания непатогенных микроорганизмов в лекарственных формах

Не допускается наличие кишечной папочки, золотистого стафилококка, синегнойной папочки. .

Глава 3. Результаты собственного исследования

Приготовление мягкой ЛФ (геля) содержащий хлорофилипт на основе ПЭГ-400, 1500 и глицерин и Na – КМЦ.

Rp: Chlorophillipti spirituosae 1,0

Общая фармакология

А. Фармакокинетика

Фармакокинетика - всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ.

Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.

Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой стороны, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации). Так как мембраны состоят в основном из ли-пидов, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, которые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических зарядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами - слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной (неполярной) форме, а часть - в виде ионов, несущих электрические заряды. Ионизация кислых соединений происходит путем их диссоциации.

Ионизация оснований происходит путем их протонирования.

Путем пассивной диффузии через мембраны проникает неиони-зированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким образом, пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде - ионизация кислых соединений. Однако при этом следует учитывать показатель рК а - отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рК а равен рН, при котором ионизирована половина молекул соединения.

Значения рК а для разных кислот и разных оснований могут существенно различаться. Можно предположить, например, что ацетилсалициловая кислота (аспирин) при рН 4,5 будет мало диссоциировать. Однако для ацетилсалициловой кислоты рК а = 3,5, и результат получается неожиданным.

Для определения степени ионизации используют формулу Henderson-Hasselbalch:

Следовательно, при рН 4,5 ацетилсалициловая кислота почти полностью диссоциирована.

Фильтрация. В клеточной мембране имеются водные каналы (водные поры), через которые проходит вода и могут проходить растворенные в воде гидрофильные полярные вещества, если размеры их молекул не превышают диаметра каналов. Этот процесс называют фильтрацией.

Так как через водные каналы цитоплазматической мембраны нет постоянного однонаправленного движения воды, ряд авторов считают, что через водные каналы гидрофильные полярные вещества

проникают путем пассивной диффузии по градиенту концентрации (пассивная диффузия в водной фазе).

Однако диаметр водных каналов цитоплазматической мембраны очень мал - 0,4 нм, поэтому большинство лекарственных веществ через эти каналы не проходят.

Фильтрацией называют также прохождение воды и растворенных в ней веществ через межклеточные промежутки. Путем фильтрации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от величины межклеточных промежутков.

В эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют и фильтрация большинства лекарственных веществ невозможна. Эндотелий сосудов мозга образует барьер, который препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг, - гематоэнцефалический барьер.

В некоторых областях головного мозга имеются «дефекты» гематоэнцефалического барьера, через которые возможно прохождение гидрофильных полярных веществ. Так, в area postrema продолговатого мозга гидрофильные полярные вещества могут проникать в триггер-зону рвотного центра.

Некоторые гидрофильные полярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (например, леводопа).

Липофильные неполярные вещества легко проходят через гематоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии.

В эндотелии сосудов периферических тканей (мышцы, подкожная клетчатка, внутренние органы) межклеточные промежутки достаточно велики и большинство гидрофильных полярных лекарственных веществ легко проходят через них путем фильтрации. При внутривенном введении эти вещества быстро проникают в ткани. При подкожном, внутримышечном введении вещества проникают из тканей в кровь и распространяются по организму.

В желудочно-кишечном тракте промежутки между клетками эпителия слизистой оболочки невелики и фильтрация веществ ограничена, поэтому в желудочно-кишечном тракте гидрофильные полярные соединения всасываются плохо. Так, гидрофильное полярное соединение неостигмин (прозерин) под кожу вводят в дозе 0,0005 г, а для получения сходного эффекта при приеме внутрь требуется доза 0,015 г.

Липофильные неполярные вещества в желудочно-кишечном тракте хорошо всасываются путем пассивной диффузии.

Активный транспорт - транспорт лекарственных веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем. Такими транспортными системами обычно являются функционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит кон-формация белковой молекулы и вещество высвобождается с другой стороны мембраны.

Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации.

Облегченная диффузия- перенос вещества через мембраны специальными транспортными системами по градиенту концентрации без затрат энергии.

Пиноцитоз - впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие вакуоли, которые проникают через клетку и высвобождают вещество с другой стороны клетки.

Всасывание (абсорбция)

При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания.

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ.

Энтеральные пути введения - введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные полярные соединения.

При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание происходит быстро и вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако всасывающая поверхность невелика и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина; действие наступает через 1-2 мин.

При назначении веществ внутрь (per os) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике.

Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем - в общий кровоток. В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация); некоторые вещества выделяются из печени с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении (пассаже) через печень.

Лекарственные вещества могут неполностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника. Поэтому часто используют более общий термин - «пресистемная элиминация».

Количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству обозначают термином «биодоступность». Например, биодоступность про-пранолола 30%. Это означает, что при приеме внутрь в дозе 0,01 г (10 мг) только 0,003 г (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.

Для определения биодоступности лекарственное вещество вводят в вену (при внутривенном введении биодоступность вещества - 100%). Через определенные интервалы времени определяют концентрации вещества в плазме крови и строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрации вещества в крови и строят кривую концентрация-время (рис. 1).

Измеряют площади под кривыми - AUC (Area Under the Curve). Биодоступность - F (Fraction) определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривенном введении и обозначают в процентах

При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной. Соответственно различными будут время достижения пиковой концентрации, максимальная концентрация в плазме крови, величина фармакологического эффекта. В связи с этим вводят понятие «биоэквивалентность». Биоэквивалентность двух веществ означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.

Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекарственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.

Рис. 1. Биодоступность лекарственного вещества

Биодоступность (F - Fraction) определяется как отношение площадей под кривыми

концентрация - время (AUC) при приеме вещества внутрь и введении внутривенно.

Парентеральные пути введения - введение веществ, минуя пищеварительный тракт. Наиболее употребительные парентеральные пути введения - в вену, под кожу, в мышцы.

При внутривенном введении лекарственное вещество сразу попадает в кровь; действие вещества развивается очень быстро, обычно в течение 1-2 мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокой концентрации вещества, большинство лекарственных средств перед внутривенным введением разводят в 10-20 мл изотонического (0,9%) раствора натрия хлорида или изотонического (5%) раствора глюкозы и вводят медленно - в течение нескольких минут. Нередко лекарственные вещества в 250-500 мл изотонического раствора водят в вену капельно, иногда в течение многих часов.

В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии). Однако внутривенно иногда вводят небольшие количества гипертонических растворов (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы), которые быстро разводятся кровью.

При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы ягодицы) вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и путем фильтрации (через межклеточные промежутки в эндотелии кровеносных сосудов). Таким образом, внутримышечно можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные соединения.

В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время, в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.

При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном введении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клетчатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.

Из других путей введения лекарственных средств в клинической практике используют ингаляционное введение (вдыхание газообразных веществ, паров летучих жидкостей, аэрозолей), введение веществ под оболочки мозга, внутриартериальное введение и некоторые другие.

Распределение

При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества - неравномерно, Препятствиями для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности, гисто-гемагпические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэн-цефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефа-лического барьера повышается.

Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению ряда веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества используют кажущийся объем распределения - V d (Volume of distribution).

В системе однокамерной фармакокинетической модели ,

где D - доза, С о - начальная концентрация. Поэтому кажущийся объем распределения можно определить как гипотетический объем жидкостей организма, в котором после внутривенного введения, при условии мгновенного и равномерного распределения концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови. V d определяют в литрах или л/кг.

Если для условного человека с массой тела 70 кг V d = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.

V d = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

V d = 400 - 600 -1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V d = 23 л/кг, т.е. примерно 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Депонирование

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжается 15-20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2-3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества высвобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмерно снижаться, что ведет к кровотечениям.

Биотрансформация

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфени-кол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Всасывание - преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток и межклеточных щелей. В кишечнике барьер между внешней и внутренней средой организма состоит из одного слоя эпителия, при всасывании с поверхности кожи лекарственные средства преодолевают несколько клеточных слоев. Различают следующие варианты трансмембранного транспорта: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств - из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, поэтому не требует затрат энергии макроэргов.

Простая диффузия

При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран. Растворимостью в липидах независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества - ингаляционные наркозные средства, этанол. Большинство же лекарственных средств являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как растворимые в липидах нейтральные молекулы, так и ионы. Степень диссоциации зависит от физико-химических свойств лекарственного средства и водородного показателя (pH) среды, из которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с pK a 1= 4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (pH=1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (pH=7,4), и наоборот: количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке.

У слабого основания с таким же pK a соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1, в желудочном соке - 1:1000.

Условия всасывания лекарственных средств - слабых кислот и оснований различные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет pK a =3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде растворимых в липидах нейтральных молекул, в щелочной среде кишечника (pH=6,8-7,2) - в виде ионов. В крови при рН=7,4 ацетилсалициловая кислота находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге воспаления, где развивается локальный ацидоз, преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают также противосудорожные средства фенобарбитал, фенитоин; НПВС фенилбутазон, индометацин, диклофенак; мочегонное средство фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины.

1 рК а - водородный показатель среды, при котором половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.

Лекарственные средства из группы слабых оснований находятся во внутренних средах организма (в кишечнике, крови, клетках) в виде нейтральных молекул. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин, хинин) и синтетические азотсодержащие средства (лидокаин, пропранолол, дифенгидрамин, хлорохин и многие другие).

Знание особенностей поведения лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами в разных средах имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации проводят форсированный диурез: вливают в вену мочегонные средства и изотонические растворы глюкозы ♠ и натрия хлорида с добавлением натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергающиеся реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, промывают желудок растворами слабых кислот - уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникают из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциируют на ионы. Ионы могут поступать в кишечник и вновь образовывать способные к всасыванию нейтральные молекулы. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление молекул алкалоидов.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные лекарственные средства плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация

Лекарственные средства фильтруются с током воды через поры клеточной мембраны под действием гидростатического и осмотического давления. Фильтрация возможна только для нейтральных молекул, имеющих массу не более 100-200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35-0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина, глюкоза ♠ .

Активный транспорт

Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации с затратой энергии макроэргов и при участии белков-транспортеров.

Активным транспортом переносятся эндобиотики - аналоги метаболитов организма, использующие естественные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации, норэпинефрин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного градиента.

Лекарственные средства могут связываться с белками-транспортерами и нарушать функции ферментов активного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-зависимую АТФазу).

Пиноцитоз

При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли. Эта вакуоль мигрирует к противоположной мембране. Пиноцитозом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В 12 в комплексе с гликопротеином - внутренним фактором Касла).

Биодоступность лекарственных средств

Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность - часть дозы лекарственного средства, поступающая с определенной скоростью в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от растворимости лекарственного средства в липидах, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая - у альвеол легких и слизистой оболочки кишечника), проницаемости эпителия. При внутривенной инъекции лекарственные средства транспортируются в ткани через эндотелий, базальную мембрану и по широким межклеточным порам, поэтому биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекарственные формы, присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.

Новые лекарственные формы с контролируемым высвобождением позволяют изменять скорость наступления эффекта, продолжительность, интенсивность и локализацию лечебного действия лекарственных средств. При применении таких лекарственных форм не создаются пики концентрации, что снижает риск развития побочных эффектов лекарственных средств с небольшой широтой терапевтического действия; возрастает биодоступность лекарственных средств, плохо или медленно всасывающихся в пищеварительном тракте.

Значительное влияние на биодоступность оказывает белок обратного (эффлюксного) выброса - гликопротеин Р, катализирующий удаление многих лекарственных средств из клеток. Это трансмембранный фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа. Он обладает свойствами АТФазы, функционирует в эпителии кишечника, гепатоцитах, нефроцитах, эндотелии гистогематических барьеров (наибольшая активность - в эндотелии ГЭБ). Гликопротеин Р сначала распознает субстрат, находящийся внутри клетки, а затем выбрасывает его против градиента концентрации в просвет кишечника, желчь, мочу или ограничивает проникновение в головной мозг, среды глаза, через плаценту. Максимальным сродством к гликопротеину Р обладают липофильные лекарственные средства с большим количеством водородных связей. Гиперэкспрессия гликопротеина Р сопровождается множественной лекарственной устойчивостью. Гликопротеин Р ограничивает всасывание в кишечнике сердечных гликозидов (дигоксина, дигитоксина), блокаторов кальциевых каналов, статинов, блокаторов Н 1 -рецепторов, макролидов, фторхинолонов, противовирусных и противоопухолевых средств.

Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей.

Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН=6-8) и приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко второму году жизни ребенка.

Около 8-19% новорожденных страдают гипохлоргидрией.

Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 мес жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка).

В кишечнике снижена микробная обсемененность, повышена активность β-глюкуронидазы микроорганизмов.

Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жирорастворимых веществ, например витаминов.

Изменение биодоступности лекарственных средств у пожилых людей обусловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием сопутствующих заболеваний. В пожилом возрасте снижаются секреция и кислотность желудочного сока, что ускоряет опорожнение желудка и поступление принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания - в тонкую кишку. Частые в пожилом возрасте запоры способствуют увеличению полноты всасывания лекарственных средств. Вместе с тем всасывающая поверхность слизистой оболочки тонкой кишки сокращается на 20%. В результате всасывание лекарственных средств у пожилых людей может оказаться вариабельным и непредсказуемым.

У женщин эстрогены тормозят перистальтику кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее стимулирует, в больших - угнетает. Опорожнение желудка и тонкой кишки происходит медленнее, чем у мужчин. При этом ускоряется всасывание антигистаминных средств, ацетилсалициловой кислоты, антимигренозного средства наратриптана. В организме женщин значительно ниже экспрессия гена, кодирующего гликопротеин Р. Этой особенностью объясняется большая частота интоксикации сердечными гликозидами наперстянки у женщин.

Во время беременности значительное влияние на биодоступность оказывают ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции, давление увеличенной в размерах матки на вены таза и нижнюю полую вену, увеличение толщины подкожной жировой клетчатки.

Понятие «фармакокинетика» включает:

$Всасывание лекарственных веществ (ЛВ).

$Распределение ЛВ по органам и тканям.

$Депонирование ЛВ в организме.

$Биотрансформацию ЛВ.

$Выведение ЛВ из организма.

Введение лекарственных средств через пищеварительный тракт обозначают термином:

$Энтеральное введение.

Введение лекарственных средств, минуя пищеварительный тракт, обозначают термином:

$Парентеральное введение.

Энтеральные пути введения лекарственных средств:

$Сублингвально.

$Трансбуккально.

$В двенадцатиперстную кишку.

$Ректально.

Парентеральные пути введения лекарственных средств:

$Подкожно.

$Внутримышечно.

$Внутриартериально.

$Внутривенно.

$Трансдермально.

Для введения лекарственных веществ внутрь характерны:

$Зависимость всасывания слабых электролитов от рН среды.

$Зависимость всасывания веществ от содержимого и моторики ЖКТ.

$Всасывание лекарственных веществ в воротную вену.

$Элиминация при первом прохождении через печень.

Внутримышечно можно вводить:

$Изотонические растворы.

$Масляные растворы.

Взвеси веществ нельзя вводить:

$Внутривенно.

$Внутриартериально.

Под оболочки мозга.

Лекарственные вещества всасываются непосредственно в системный кровоток при введении:

$Сублингвально.

$Трансбуккально.

В вену нельзя вводить:

$Суспензии.

$Масляные растворы.

Лекарственные препараты должны быть стерильными при введении:

$Подкожно.

$Внутримышечно.

$Внутривенно.

$Под оболочки мозга.

При сублингвальном и трансбуккальном введении лекарственные вещества:

$Начинают действовать быстрее, чем при введении внутрь.

$Попадают в системный кровоток, минуя печень.

$Всасываются путем пассивной диффузии.

Всасывание лекарственных веществ из полости рта может быть ограничено вследствие:

$Небольшой величины всасывающей поверхности.

$Гидрофильности соединений.

Основной механизм всасывания лекарственных веществ в пищеварительном тракте:

$Пассивная диффузия.

Пассивная диффузия липофильных веществ через мембраны клеток определяется:

$Степенью липофильности вещества.

$Трансмембранным градиентом концентрации вещества.

$Величиной всасывающей поверхности.

$Толщиной мембраны

Всасывание лекарственных веществ из кишечника против градиента концентрации может обеспечиваться:

$Активным транспортом.

Активный транспорт лекарственных веществ через мембраны:

$Требует затраты энергии.

$Специфичен по отношению к определенным веществам.

$Является насыщаемым процессом.

*1 8

Основные механизмы всасывания лекарственных веществ при подкожном и внутримышечном введении:

$Пассивная диффузия.

$Фильтрация через межклеточные промежутки.

* 19

#1 Всасывание лекарственных веществ путем фильтрации:

$Характерно для гидрофильных веществ.

$Зависит от величины межклеточных промежутков.

Всасывание из ЖКТ слабых электролитов при повышении степени их ионизации:

$Ослабляется.

*2 1

Всасывание слабых кислот из желудочно-кишечного тракта увеличивается при изменении рН среды:

$В кислую сторону.

Всасывание слабых оснований из желудочно-кишечного тракта увеличивается при изменении рН среды:

$В щелочную сторону.

*2 3

При внутримышечном введении хорошо всасываются:

$Как липофильные, так и гидрофильные соединения.

При внутримышечном введении гидрофильные полярные соединения:

$Хорошо всасываются в кровь.

*2 5

При подкожном и внутримышечном введении лекарственные вещества всасываются в основном путем:

$Пассивной диффузии.

$Фильтрации через межклеточные промежутки.

*2 6

Путем фильтрации через межклеточные промежутки всасываются:

$Гидрофильные соединения.

*2 7

При ингаляционном введении лекарственные вещества:

$всасываются путем пассивной диффузии.

$непосредственно всасываются в системный кровоток.

* 28

Через гистогематические барьеры из крови в ткани легче проникают:

$Неионизированные молекулы слабых электролитов.

Более равномерно распределяются в организме:

$Липофильные соединения.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови:

$Относится к процессу депонирования лекарственных веществ.

$Является конкурентным процессом (одно вещество может вытеснять другое из связи с белком).

$Пролонгирует действие лекарственных веществ.

Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови:

$ Не проникают через эндотелий сосудов.

$Высвобождаются из связи с белками при снижении концентрации свободного вещества в крови.

$Являются депо данного лекарственного вещества в крови.

*3 2

Лекарственные вещества, интенсивно связывающиеся с белками плазмы крови:

$Действуют более продолжительно.

*3 3

Как связывание с белками плазмы крови влияет на почечную экскрецию лекарственных веществ?

$Замедляет.

*3 4

К процессам метаболической трансформации относятся:

$Гидролиз.

$Восстановление.

$Окисление.

К процессам конъюгации относятся:

$Ацетилирование.

$ Образование соединений с глюкуроновой кислотой.

$Метилирование.

*3 6

Преимущественная направленность процесса биотрансформации лекарственных веществ под влиянием микросомальных ферментов:

$Повышение полярности.

$Повышение гидрофильности.

*3 7

Микросомальные ферменты печени воздействуют преимущественно на:

$Липофильные соединения.

* 38

Микросомальные ферменты печени воздействуют на липофильные соединения, потому что:

$Липофильные вещества легко проникают через мембраны гепатоцитов.

* 39

$Может происходить образование активных метаболитов.

*4 0

При биотрансформации лекарственных веществ:

$Может происходить образование более токсичных веществ.

*4 1

Метаболиты и конъюгаты лекарственных веществ, по сравнению с исходными веществами, как правило:

$Более гидрофильны.

$Менее токсичны.

*4 2

Биотрансформация лекарственных веществ обычно приводит к образованию метаболитов и конъюгатов, которые:

$Хуже реабсорбируются в почечных канальцах.

$Быстрее выводятся из организма.

*4 3

Скорость биотрансформации лекарственных веществ снижена:

$У детей в первые месяцы жизни.

$У лиц пожилого возраста.

$При заболеваниях печени.

$При применении ингибиторов микросомальных ферментов печени.

*4 4

Скорость биотрансформации большинства лекарственных веществ увеличивается:

$При индукции микросомальных ферментов печени.

$При увеличении скорости печеночного кровотока.

*4 5

Выделение большинства лекарственных веществ и продуктов их биотрансформации из организма происходит преимущественно:

$Через почки.

$С желчью в просвет кишечника.

*4 6

Лекарственные вещества могут выделяться:

$Потовыми железами.

$Слезными железами.

$Слюнными железами.

$Молочными железами.

$Бронхиальными железами.

Газообразные лекарственные вещества выделяются преимущественно:

$Через легкие.

В почечных канальцах хорошо реабсорбируются:

$Неполярные липофильные соединения.

* 49

Почками эффективнее выводятся:

$Полярные гидрофильные соединения.

Пассивная реабсорбция в почечных канальцах характерна для:

$Неполярных липофильных соединений.

Почечная экскреция слабых электролитов при повышении их ионизации:

$Увеличивается.

Для ускорения выведения почками слабокислых соединений реакцию первичной мочи необходимо изменить:

$В щелочную сторону.

Для ускорения выведения почками слабых оснований реакцию первичной мочи необходимо изменить:

$В кислую сторону.

В почках ограничена фильтрация:

$Веществ, связанных с белками плазмы крови.

Липофильные вещества по сравнению с гидрофильными:

$Хорошо всасываются при энтеральном введении.

$Более равномерно распределяются в органах и тканях.

$Легко подвергаются реабсорбции в почках.

Полярные лекарственные вещества:

$Плохо проходят через гистогематические барьеры.

$Быстро выводятся почками в неизмененном виде.

Понятие биодоступность определяется как:

$Часть введенной дозы лекарственного вещества, которая достигла системного кровотока.

Биодоступность лекарственного вещества при введении внутрь в основном зависит от:

$Степени всасывания вещества в ЖКТ.

$Элиминации вещества при первом прохождении через печень

Период полуэлиминации (период полужизни) определяется как:

$Время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50%.

$Неполярные липофильные вещества хорошо всасываются из ЖКТ.

$Основной механизм всасывания лекарственных веществ из ЖКТ - пассивная диффузия.