Нарушение липидного обмена. Наследственные болезни, связанные с нарушением липидного обмена Наследственные ферментопатии обусловленные нарушением липидного обмена
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Введение
Наследственные нарушения обмена липидов или липоидозы (липидозы) характеризуются генетически детерминированным нарушением обмена липидов, при котором происходит их внутриклеточное накопление, ведущее к жировой дистрофии тканей и органов. Сюда относятся: болезнь Гоше,болезнь Нимана-Пика,амавротическая идиотия, болезнь Ганда-Шюллера-Христиана При внутриклеточных липидозах поражаются различные отделы и системы головного мозга и периферические нервы. Поэтому их трудно отнести к заболеваниям какой-либо одной системы. Наряду с выраженной органической неврологической симптоматикой у больных отмечаются значительные психические нарушения. Поэтому они составляют группу пограничных состояний между неврологической и психиатрической клиниками. Внутриклеточные липидозы обусловлены дефектами лизосомных ферментов, участвующих в расщеплении высокомолекулярных клеточных соединений, из-за чего определенные вещества накапливаются внутри лизосом, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Несмотря на редкость этих заболеваний и небольшую продолжительность жизни больных, внутриклеточные липидозы с биохимической стороны изучены более подробно, чем другие наследственные заболевания нервной системы, благодаря изучению культуры тканей и материала биопсий. В состав мозговой ткани входят сфинголипиды -- производные ненасыщенного аминоспирта сфингозина, жирных кислот и углеводов. Самым простым липидом является церамид -- соединение сфингозина с жирной кислотой. При последующем соединении церамида с глюкозой, галактозой и другими веществами образуются более сложные липиды -- сфингомиелин, галактоцереброзид, глюкоцереброзид, ганглиозид и др. Превращение одного липида в другой и последующие продукты происходит при помощи соответствующих ферментов. Дефект того или иного фермента приводит к накоплению внутри клеток соответствующего липида, что и называется липидозом, или сфинголипидозом.
1. Болезнь Гоше
Относится к сфинголипидозам - болезням накопления липидов; обусловлена дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента бета-глюкоцереброзидазы (бета-гликозидазы). Дефект и дефицит этого фермента ведут к нарушению утилизации липидов - глюкоцереброзидов и накоплению их в макрофагах преимущественно костного мозга, селезенки, печени. Выделяют три типа болезни Гоше. Тип 1 (доброкачественный).неврологические нарушения при этом отсутствуют, висцеральные изменения связаны преимущественно с кроветворными органами, увеличением селезенки, явлениями гиперспленизма, деструкцией костной ткани. При двух других типах какого-либо этнического преобладания не отмечено. Тип 2 представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются уже у новорожденных и ведут к смерти в первые 2 года жизни. Тип 3 отличается вариабельностью висцеральных и неврологических нарушений; по течению он менее злокачествен, чем тип 2. Разнообразие форм болезни Гоше обусловлено гетерогенностью мутаций гена бета-гликозидазы.
Этиология . Болезнь Гоше наследуется рецессивно; дети больного родителя, как правило, не заболевают. Однако есть случаи болезни племянников, тетей и дядей. Мутация гена, ведущая к болезни Гоше, очевидно, способствовала эволюционному отбору лиц с этим дефектом, что обусловило распространенность этой мутации в одной из этнических групп.
Патогенез . Накопление липидов - глюкоцереброзидов в макрофагах; за счет их размножения увеличиваются селезенка, печень, нарушается структура трубчатых костей.
Клиническая картина . Вначале бессимптомное увеличение селезенки, затем печени, боль в костях. В крови постепенно нарастает цитопения. В костном мозге, печени и селезенке обилие клеток Гоше.
Диагноз устанавливают по обнаружению специфических клеток Гоше (лимфоцитоподобное ядро, эксцентрично расположенное, и очень широкая светлая цитоплазма с чуть приметной циркулярной исчерченностью) в пунктате селезенки (пункцию ее можно делать только в стационаре) или в костном мозге.
Лечение злокачественной формы симптоматическое; при доброкачественной форме в случае выраженной тромбоцитопении, подкожных кровоизлияний или значительного увеличения селезенки - резекция селезенки, спленэктомия, трансплантация костного мозга.
Прогноз злокачественной формы плохой - дети умирают в течение 1-2 лет, при доброкачественной форме большинство больных доживают до старости.
Профилактика : в семье, где уже болен один ребенок, возможна диагностика дефицита глюкоцереброзидазы в клетках амниотической жидкости, при этом рекомендуется прерывать беременность.
2. ??????? ?????? - ???? (???)
Группа генетических нарушений, характеризующихся накоплением во внутренних органах сфингомиелина и вторично - холестерина. В 1961 г. Crocker на основе клинических и биохимических проявлений выделил 4 типа БНП:
тип А - классическая БНП (проявляется в раннем возрасте; типичны поражения внутренних органов и ЦНС);
тип В - характерны выраженные изменения во внутренних органах у детей грудного возраста; ЦНС в процесс не вовлекается;
тип С - медленно прогрессирующее поражение нервной системы;
тип D - очень сходен с типом С, но распространен лишь в Новой Шотландии (Канада).
При БНП типов А и В отмечается преимущественное накопление сфингомиелина (что обусловлено дефицитом сфингомиелиназы), при БНП типов С и D - холестерина.
БНП типа С - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением внутриклеточной эстерификации холестерина. При этом страдает его транспорт в клетках, что приводит к накоплению свободного холестерина в различных тканях организма. Генетический дефект, лежащий в основе заболевания, на сегодняшний день не известен. Скорее всего, он локализуется в хромосоме 18q11.
БНП типа С - наиболее распространенный тип заболевания; это вторая по частоте причина генетически обусловленных болезней печени у детей раннего возраста в Великобритании. Этот тип отличается широким спектром клинических проявлений. Заболевание может манифестировать в различные возрастные периоды. Характерной является затяжная желтуха новорожденных, после разрешения которой болезнь переходит в латентную стадию. Первыми клиническими проявлениями обычно бывают неврологические нарушения - дистония, атаксия, нарушения вертикального движения глазных яблок, появляющиеся чаще всего в 3-летнем возрасте. Снижение познавательных способностей выявляется к 6 годам и в дальнейшем прогрессирует. Позже, примерно к 8-летнему возрасту, присоединяются нарушения глотания, приводящие к рецидивирующим аспирационным пневмониям. Постепенно развивается полная обездвиженность больных. Болезнь впервые может проявиться в школьном возрасте снижением способности к обучению или двигательными нарушениями. В целом, чем позже манифестирует заболевание, тем медленнее оно развивается.
Основной морфологический субстрат БНП типа С - пенистые гистиоциты, обнаруживаемые в костном мозге, печени, селезенке, реже - в коже, скелетной мускулатуре. Ганглиозные клетки головного мозга превращаются в сильно увеличенные клеточные элементы баллонного характера. Свободный холестерин в клетках выявляется при электронной микроскопии в виде мембраноподобных осмиофильных гранул.
Окончательно подтвердить диагноз БНП типа С можно посредством определения уровня эстерификации холестерина при культурировании фибробластов кожи с липопротеидами низкой плотности. Четкой взаимосвязи между степенью нарушения эстерификации и выраженностью клинических проявлений заболевания не существует. Подобные тесты с использованием культуры ворсин хориона или амниотических клеток позволяют проводить пренатальную диагностику. Существуют данные, свидетельствующие о снижении накопления свободного холестерина на фоне гипохолестериновой диеты, однако они недостаточно убедительны. Поэтому такой подход у больных с БНП типа С в настоящее время не может быть рекомендован.
болезнь гоше ниман идиотия
3. Амвротическая идиотия
Наследственные заболевания из группы липоидозов характеризуются нарастающим слабоумием, прогрессирующим снижением зрения, судорогами. В эту группу объединены несколько форм заболеваний, сходных по клиническому проявлению, но различающихся по времени начала болезни, темпу нарастания симптомов и основному биохимическому дефекту.
Одни формы заболевания проявляются в детском возрасте (врожденная форма Нормана -- Вуда, ранняя детская форма Тея - Сакса, поздняя детская форма Янского -- Бильшовского); другие его формы возникают позже (юношеская форма Шпильмейера -- Фогта и поздняя форма Куфса).
Основным механизмом развития неврологических нарушений является генетически детерминированное расстройство обмена липидов в мозговой ткани. Наиболее подробно изучена амавро-тическая идиотия Тея-Сакса. Патология наследуется аутосомно-рецессивно, особенно часто проявляется в кровнородственных браках.
При патоморфологическом исследовании мозга выявляют специфические изменения в нервных клетках. Нейроны заполнены мелкозернистым жироподобным веществом. Отмечается их гибель с разрастанием соединительной ткани. В нервных волокнах наблюдается распад белого вещества. Аналогичные изменения обнаруживаются в сетчатке глаза, особенно в области желтого пятна. Жироподобное вещество накапливается также во внутренних органах и эритроцитах.
Первые признаки болезни появляются в возрасте четырех-шести месяцев. До этого периода ребенок развивается нормально: он хорошо знает близких, реагирует на игрушки, смеется, проявляет двигательную активность. Постепенно утрачивает интерес к окружающему. Дети становятся вялыми, малоэмоциональными, перестают играть, улыбаться, узнавать близких. Рано отмечается снижение зрения. Отсутствует фиксация взгляда и прослеживание за игрушкой. Появляются судорожные припадки, преимущественно тонические или малые пропульсивные. Судороги могут возникать при сильных звуковых раздражителях (гиперакузивные судороги). Прогрессируют центральные парезы, в результате больной оказывается полностью обездвижен. Развиваются симптомы псевдобульбарного паралича. Течение заболевания быстро прогрессирует и через один-два года приводит больных к гибели.
Диагноз болезни Тея-Сакса подтверждается биохимическим исследованием крови, картиной глазного дна. На сетчатке выявляется характерное пятно вишнево-красного цвета («вишневая косточка») и атрофия диска зрительного нерва.
Учитывая ограниченные возможности терапии при этом заболевании, основное внимание уделяется его профилактике. Разработаны методы выявления гетерозиготных носителей патологического гена и способы диагностики амавротической идиотии Тея-Сакса у плода.
Литература
1. Давыдовский И. В., Общая патология человека, 2 изд., М., 2004.
2. Русский медицинский журнал, №4, 2007.
3. Патологическая анатомия: учебник/ А.И. Струков, В.В. Серов. 5-е изд., стер. М.: Литтерра, 2011. 848 с.: ил.
4. М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, М. Г. Рыбакова. Руководство к практическим занятиям по патологической анатомии. М.: Медицина. 2002.
5. Пальцев М.А., Атлас по патологической анатомии. М.: Медицина. 2005 г.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Этиология и патологоанатомическая картина болезни Пика. Симптоматика и отличия от болезни Альцгеймера. Стадии развития заболевания. Диагностические процедуры для оценки состояния головного мозга. Симптоматическое медикаментозное лечение болезни Пика.
презентация , добавлен 30.03.2016
Определение болезни Гоше и ее основная характеристика. Изучение причин возникновения данного заболевания. Клиническая картина и симптомы. Дифференциальная диагностика. Исследование методов лечения злокачественной и доброкачественной форм болезни Гоше.
реферат , добавлен 15.09.2014
Накопление липидов в лизосомах. Мутация гена, контролирующего синтез фермента 7-d-глюкоцереброзидазы. Нарушение функции макрофагов. Основные типы болезни Гоше. Клиническая картина ненейронопатического типа и нейронопатической инфантильной формы.
презентация , добавлен 08.03.2016
Понятие гидроцефалии (водянки головного мозга). Характеристика ее врождённой и приобретённой форм, основные причины их развития. Патогенез и клиническая картина заболевания. Признаки органического поражения головного мозга, течение и прогноз болезни.
реферат , добавлен 29.03.2010
Хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы с деструкцией и атрофией коры головного мозга. Причины болезни Пика, патогенез, нейроморфологические изменения. Клинические симптомы и синонимы болезни. Диагностика, лечение, прогноз.
презентация , добавлен 27.04.2017
Паталогоанатомическое исследование органов. Основные изменения метаболизма при болезни Нимана-Пика. Побочные признаки гиперспленизма. Первые клинические симптомы болезни, нарушение катаболизма сфингомиелина и накопление его в клетках пораженных органов.
презентация , добавлен 05.08.2017
Определение понятия и сущности жировых дистрофий. Рассмотрение функции липидов в организме. Изучение липидоза, ожирения и истощения. Клиническая картина жировой дистрофии сердца, печени и почек. Ознакомление с проявлениями болезней Гоше и Намана-Пика.
презентация , добавлен 18.05.2014
Этиология и патогенез хронической ишемии головного мозга. Диффузное двустороннее поражение белого вещества. Клиническая картина хронической ишемии мозга. Объективные признаки органического поражения мозга, профилактика как основная задача медработников.
дипломная работа , добавлен 26.01.2012
Наследственные болезни, связанные с нарушением липидного обмена: болезнь Гоше, болезнь Тей-Сакса, болезнь Ниманна-Пика. Симптоматика, течение болезни, методы диагностики, лечения и профилактики. Генетические аспекты заболеваний. Прогнозы для болеющих.
реферат , добавлен 06.01.2015
Абсцесс головного мозга - очаговое скопление гноя в веществе головного мозга, его классификация, этиопатогенез. Механизм контактного и гематогенного распространения. Клиническая картина и симптомы болезни, методика диагностики, лечение и прогноз.
1. Болезни накопления (тезаурисмозы) - внутриклеточные липидозы, при которых наблюдается преимущественное поражение клеток мозга и вторично в процесс вовлекаются проводящие пути.
* Амавротические идиотии (E75.4) - группа липидозов, характеризующихся наличием в разных возрастных периодах следующих общих признаков: прогрессирующее снижение зрения; развитие деменции; спаcтические параличи; симптом “вишневой косточки” - вишнево-красное пятно на сетчатке глаза.
1. Врожденная форма Нормана-Вуда;
2. Раннедетская (инфантильная) форма Тея-Сакса (15q23-24 - HEXA);
3. Позднедетская форма Бильмовского-Янского;
4. Юношеская форма Баттена-Шпильмейера Фогта-Шегрена;
5. Поздняя форма Куфса.
* Болезнь Нимана-Пика (сфингомиелиновый липидоз) (E75.2)
(11p15.4-15.1 - SMPD1, дефект сфингомиелиназы))
Происходит накопление липида сфингомиелина и вторично миелина в клетках нервной ткани (преимущественно в головном мозге) и паренхиматозных органах (печени, селезенке).
Болезнь проявляется в 4-6 месяцев;
Гепатоспленомегалия;
Вторичная гипотрофия вследствие повторных рвот и отказа от приема пищи;
Кожа кофеино-желтой окраски;
Отставание в нервно-психическом развитии;
Глухота, слепота;
У 20-30% детей симптом “вишневой косточки”;
Снижение резистентности к инфекционным заболеваниям;
Летальный исход к 3 годам;
Наследование аутосомно-рецессивное.
* Болезнь Гоше (цереброзидоз) (E75.1)
(1q21 - GBA, дефект глюкоцереброзидазы)
Накопление липида глюкоцереброзида в ретикуло-эндотелиальной системе.
Гепатоспленомегалия;
При цитологическом исследовании - обнаружение клеток Гоше - ретикулярные клетки, гистиоциты;
Поражение нервной системы - судорожный синдром;
Изменения в крови (снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов в костном мозге - обнаруживаются клетки Гоше);
Артриты;
Наследование - аутосомно-доминантный тип.
2. Лейкодистрофии (E75.2) - группа заболеваний нервной системы, характеризующихся прогрессирующей демиелинизацией белого вещества мозга вследствие нарушения метаболизма липидов, участвующих в синтезе и обмене миелина
Клинические признаки: нарастающие пирамидные, мозжечковые, экстрапирамидные расстройства, бульбарные и псевдобульбарные симптомы; снижение зрения и слуха; эпилептические припадки; прогрессирующее слабоумие.
Заболевание чаще начинается в дошкольном возрасте, некоторые формы в первые месяцы и годы жизни.
Описаны следующие формы:
* Глобоидноклеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе)
(14q21-31 - GALC, дефект галактозилцерамидазы)
Заболевание проявляется в 4-6 месяцев, отмечается повышенная раздражительность, гиперрефлексия мышц нижних конечностей, во время крика - признаки децеребрационной ригидности. К 6-8 месяцам появляется нистагм, возможно развитие слепоты за счет атрофии зрительного нерва. Позднее развиавается мышечная гипотония, исчезают сухожильные рефлексы. Летальный исход до 2 лет.
* Метахроматическая лейкодистрофия
(22q13.31-qter - ARSA, дефицит арилсульфатазы А)
Инфантильная форма клинически проявляется в 12-16 месяцев, дети перестают ходить, сидеть - теряют приобретенные навыки, отмечается разболтанность суставов, дисфагия, нистагм.
При ювенильной форме ведущим симптомом является мозжечковая атаксия.
У взрослых заболевание может протекать с поражением базальных ганглиев.
Тип наследования - аутосомно-рецессивный.
* Лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера
(Хq13-22 - PLP, липофилин-протеолипидный белок миелина)
Заболевание проявляется с 4-6 месяцев развитием признаков мозжечковой атаксии, нистагма, спастических парезов и контрактур суставов нижних конечностей. Умственное развитие не страдает. Средняя продолжительность жизни - 16-25 лет.
Тип наследования - Х-сц. рецессивный.
3. Гиперлипопротеидемии (E78.1) характеризуются ожирением, ранним развитием атеросклероза и сердечно-сосудистой патологией. Наиболее распространены гиперлипопротеидемии I, II, V типов. Частота I: 50 - 1: 1 000.
Клинические проявления:
Развивается ксантоматоз с отложением липидов в тканях и органах (в области ахиллова сухожилия, локтевых и коленных суставов, кистей рук, на ягодицах);
Абдоминальная колика, лихорадочные состояния;
Лейкоцитоз;
Гепатоспленомегалия;
Липемия, повышение уровня холестерина, липидов, триглицеридов.
Группы риска по развитию гиперлипопротеидемии:
Семьи, где:
1) Родственники с молодых лет страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями.
2) Встречается вегето-сосудистая дистония
3) Встречается кожный ксантоматоз (бугорки желто-охряного цвета, плоские, от булавочной головки до 1,5 --2 см в диаметре, сливаются).
Диагностика гиперлипопротеидемии:
1. Определение липидов (метод хроматографии);
2. Определение холестерина, триглицеридов, липопротеидов.
3. Метод ультрацентрифугирования.
4. Метод иммунохимический.
Встречаются:
· Семейная гиперхолестеринемия
Частота - I: 500. Аутосомно-доминантный тип наследования.
Храктеризуется ранним атеросклерозированием коронарных сосудов (на 3-4 году жизни), ксантомами на сухожилиях, роговице.
· Семейная гиперлипидемия
Частота - I: I00. Аутосомно-доминантный тип наследования.
Характеризуется ожирением, сердечно-сосудистой патологией.
· Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля (Q87.8)
Характерны:, ожирение (появляется на первом году жизни и с возрастом прогрессирует), пигментная дегенерация сетчатки с исходом в ночную слепоту и полную потерю зрения, умственная отсталость, полидактилия, гипогонадизм (чаще у мальчиков). Возможно наличие патологии внутренних органов (чаще почек и сердца).
Тип наследования - аутосомно-рецессивный, но предполагается аутосомно-доминантное или мультифакториальное наследование. Частота в популяции не известна.
В число липидов входят холестерол (холестерин), триглицериды, эфиры холестерола, фосфолипиды, сфинголипиды и др.
Наследственные болезни обмена липидов (липидозы) подразделяются на два основных типа: 1) внутриклеточные, при которых происходит накопление липидов в клетках различных тканей и 2) болезни с нарушением метаболизма липопротеидов, содержащихся в крови.
К числу наиболее изученных наследственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).
Болезнь Ниманна - Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе. Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной системы.
Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (время начала, течение и тяжесть неврологических проявлений). Однако имеются и общие для всех форм симптомы.
Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). Поражение нервной системы ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте.
Наследование болезни - аутосомно-рецессивное. Ген сфингомиелиназы картирован на хромосоме 11.
Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое.
Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболеваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина - снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происходит разрушение аксонов нервных клеток.
Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом "вишневой косточки" на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает слепота. Причина -- атрофия зрительных нервов. Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.
лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-к хромосомы.
Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных ферментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа заболевания исследуются биохимические показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.
Что такое ферментопатия?
Ферментопатии - это болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.Наследственные ферментопатии:
Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие ферментопатии лежат в основе многих наследственных болезней. При этом может полностью отсутствовать ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией.Известно более 150 наследственных ферментопатий, для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферментопатии, представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.
Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа ферментопатий, получивших название болезней накопления, или тезаурисмозов, при которых вещества - предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах, гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах).
Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате ферментопатии, приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипотиреоз, гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях. При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования - фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении. Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.
Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии.
Некоторые ферментопатии проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии, глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).
Виды наследственной ферментопатий:
По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные ферментопатии разделяют на следующие виды.ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз);
обмена углеводов (галактоземия , гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы);
обмена липидов (липидозы) - плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы);
обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша - Найхана, оротовая ацидурия);
биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм);
порфиринового (порфирии) и билирубинового) обмена (см.
гепатозы);
соединительной ткани (Марфана синдром, Элерса - Данлоса синдром);
обмена металлов - гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия);
ферментопатии эритрона - гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы);
ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов - иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз;
ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии) - почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони - Дебре - Фанкони, фосфат-диабет;
ферментопатии желудочно-кишечного тракта - мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.
Симптомы наследственной ферментопатии:
По симптомам наследственные ферментопатии могут быть подразделены на нейромышечные (миопатии), эндокринные, печеночные, ферментопатии обмена соединительной ткани, кишечные, эритроцитарные и лейкоцитарные, ферментопатии репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний), лизосомные ферментопатии.Распознавание ферментопатии по клиническим признакам весьма затруднительно, один и тот же симптомо комплекс может быть вызван различными ферментопатиями (например, гемолитическая анемия, молочнокислый ацидоз, гипогликемия, олигофрения, рахитоподобные болезни). С другой стороны, дефициты в системе одного фермента могут вести к различным клиническим проявлениям. Так, дефицит фосфофруктокиназы является причиной одного из типов гликогеновой болезни, но также и липоматоза. Существуют наследственные болезни, связанные с дефектами многих ферментов (муколипидоз II, так называемая I-клеточная болезнь - I-cell disease).
Несмотря на значительное многообразие симптомов наследственных ферментопатий, можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболической болезни у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, атетозы и атаксия, судорожный синдром, повторные коматозные состояния и синдром Рейе, рецидивы кетоацидоза, специфический запах мочи или тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах солода или кленового сиропа), миопатии, аномалии скелета, необъяснимые лейко- и тромбоцитопении, иммунодефицит, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, синдром мальабсорбции, необъяснимые случаи смерти сибсов.
Ферментопатии у детей:
Многие ферментопатии проявляются уже в периоде новорожденности, но нередко трактуются врачами как последствия пре- и постнатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы (см. Родовая травма новорожденных), фетального респираторного дистресса. Отличительной особенностью наследственных ферментопатий у новорожденных детей служит наличие бессимптомного периода (2-3 сут. после рождения). Состояние ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс-синдрома). Различные аномалии обмена, обусловленные многими ферментопатиями, редко имеют специфические черты, но по клиническим проявлениям могут быть объединены в энцефалопатии токсического и гипоэнергетического типов.Энцефалопатии токсического типа связаны с накоплением токсических продуктов до ферментативного блока в метаболической цепи. Ими могут быть органические кислоты (кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая кислоты), аммиак, галактозо-1-фосфат и галактитол и др.
Симптомы ферментопатии у детей: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановка дыхания и печеночная недостаточность, гипертония и клонус мышц, дегидратация, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.
Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие ферментативного блока. Это наблюдается при ферментопатии глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ, когда развивается такая же клиническая симптоматики, как и при токсических энцефалопатиях (рвота, сонливость, кома), но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, внезапной смертью.
Как правило, ферментопатия наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша - Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни; ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов.
Диагностика наследственной ферментопатии:
Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.Разработаны методы дородовой диагностики наследственных ферментопатий (антенатальная диагностика), которая основана на определении активности ферментов в клетках хориона или амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе на 16-й неделе беременности. Для диагностики используются также геноспецифические зонды (клонированные молекулы ДНК или синтезированные последовательности нуклеотидов, соответствующие структуре гена) или непрямые методы, если структура гена соответствующего фермента не установлена, - исследования полиморфизма длин рестриктов (фрагментов) ДНК, предположительно включающих этот ген, или пограничных с ним участков (фланкирующие последовательности).
Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша - Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики ферментопатий охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.
Лечение наследственной ферментопатии:
Ведущее значение в лечении наследственных ферментопатий имеет диетотерапия, в основу которой положен принцип исключения из питания предшественников токсических продуктов, образующихся в результате метаболического блока. Предложено множество продуктов лечебного питания, назначаемых сразу же после выявления ферментопатии, включая переход на безмолочное питание. Диетотерапия позволяет сохранить нормальный фенотип, т. е. обеспечить удовлетворительное нервно-психическое и физическое развитие ребенка.При ферментопатии эндокринной системы удается добиться моделирования нормативного фенотипа путем назначения соответствующих гормональных препаратов. Некоторые Ф. поддаются лечению высокими дозами витаминов (пиридоксина - при синдроме Комровера - Кнаппа, при цистатионинурии, гомоцистинурии; витамина D - при фосфат-диабете, биотина - при карбоксилазной недостаточности и др.). Терапия ферментопатии путем введения очищенных ферментов обычно безуспешна вследствие иммунологических реакций организма на чужеродные белки, вводимые парентерально. Некоторый эффект получен от парентерального введения очищенных плацентарных ферментов (церамид-тригексозидазы при болезни Фабри, глюкоцереброзидазы при болезни Гоше) при нетяжелых формах патологии.
Альтернативой служат введение здоровых клеток, пересадка костного мозга, трансплантация органов. Применение подсадок фибробластов под кожу при мукополисахаридозе II приводило к снижению экскреции мукополисахаридов, но не влияло на клинические проявления болезни: патологический фенотип был уже сформирован. Переливания эритроцитарной массы восстанавливают активность аденозиндезаминазы при тяжелом иммунодефиците, связанном с дефицитом данного фермента. Пересадка почки при болезни Фабри обеспечивает клиническое и биохимическое улучшение. Продолжаются попытки усовершенствования методов ферментотерапии. Чтобы защитить ферменты от инактивации, предложено заключать их в липосомы и в таком виде вводить больным. Липосомы, поступающие в кровоток, захватываются печенью и селезенкой, поэтому введение ферментов в липосомах обосновано при болезнях накопления. Липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому такой путь введения ферментов не эффективен при поражении мозга.
Ведутся разработки в области генной терапии ферментопатии. Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.
Приобретенные ферментопатии:
Приобретенные ферментопатии могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца - выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого, связывая SH-группировки молекул. В результате интоксикации развивается токсическая энцефалопатия («странная» болезнь Минаматы). Свободные радикалы кислорода, перекиси, озон, образующиеся при фотохимическом смоге в городах, повреждают фермент аденозиндезаминазу лимфоцитов: в результате у детей формируются признаки вторичной иммунной недостаточности.Мутагенные и генотоксические факторы, в т.ч. ионизирующее излучение в окружающей среде, вызывают соматические мутации гена гипоксантин-гаунин-фосфорибозил-трансферазы. Наследственная патология данного фермента крайне редка (синдром Леша - Найхана), тогда как приобретенная встречается часто. Однако последняя проявляется не в нервно-психических расстройствах, как при синдроме Леша - Найхана, а в повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче, развитии иммунодефицита, а также риском злокачественных опухолевых заболеваний. Фосфорорганические пестициды (хлорофос, метафос и др.) избирательно повреждают ацетилхолинэстеразу, что может приводить к мышечной слабости, нейровегетативной дистонии. Действие полициклических углеводородов, образующихся при сгорании твердого и жидкого топлива (бензпирены, бензантрацены и др.) реализуется через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) и проявляется как парциальный иммунодефицит и склонность клеток к злокачественному росту.
В последние годы стали известны нормальные вариации активности ферментов, участвующих в инактивации токсических продуктов как экзогенных, так и образующихся в процессе обмена веществ. Эти вариации наследуются в соответствии с законами Менделя и определяют существование в популяции фенотипов быстрых и медленных инактиваторов. Они установлены для таких ферментов, как арилуглеводород-гидроксилаза (скорость окисления полициклических углеводородов), параоксоназа (гидролиз фосфоорганических пестицидов), семейство цитохром Р-450-оксидаз (чувствительность организма к действию многих лекарственных препаратов), N-ацетилтрансфераза (ацетилирование некоторых ксенобиотиков), трансфераза глюкуроновой кислоты (гликозилирование эндогенных и экзогенных соединений) и ряда др. Такие генетически детерминированные варианты ферментативной активности изучают экогенетика и фармакогенетика человека.
Ферментопатии у детей формируются также при белковом голодании, когда возникают глубокие нарушения анаболических процессов или всасывания белковых соединений (аминокислот) из кишечника у больных с хроническим расстройством пищеварения, инфекционной патологией желудочно-кишечного тракта. Причиной ферментопатии может быть дефицит биомикроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы металлов. Медь входит в состав церулоплазмина (медь-оксидазы), лизилоксидазы, тирозиназы, цитохромоксидазы и др. ферментов. Цинк - важнейший элемент угольной ангидразы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, альдолазы, полимераз нуклеиновых кислот.
Многие ферменты имеют в составе молекулы марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит биомикроэлементов может быть обусловлен геохимическими особенностями среды обитания, но чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов. Это выявлено при таких ферментопатий как дефицит церулоплазмина (болезнь Менкеса), молибденового кофактора при недостаточности сульдент-оксида. Ферментопатии, в основе которых лежат белковое голодание, гиповитаминозы, дефицит биомикроэлементов, названы алиментарными, поэтому решающее значение в их лечении имеют методы диетической коррекции.
Известно несколько наследственных нарушений жирового, липоидного обменов, которые связаны между собой. К редко встречающимся относится эссенциальная гиперлипемия.
Она обусловлена гиперлипопротеидемией III типа, которая характеризуется наличием в плазме ненормальных липопротеидов очень низкой плотности, содержащих особенно в большом количестве триглицериды. Предполагается, что генетический дефект приводит к блокаде поздних стадий катаболизма липопротеидов очень низкой плотности. Наследуется как признак неполной доминантности, сочетается с ожирением.
Гиперлипопротеидемия IV типа или семейная гипербетали-попротеидемия. Повышенное количество триглицеридов синтезируется в печени, эритроцитах. При этом отчетливо проявляется индукция синтеза жиров углеводами и тоже сопровождается ожирением.
Среди наследственно обусловленных нарушений обмена холестерина наиболее распространенной является семейная гиперхолестеринемия. Она проявляется в виде ксантоматоза, атероматоза и развитием в молодом возрасте ишемической болезни сердца. В плазме крови повышается концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наследование болезни аутосомно-доминантное; гомозиготы поражаются более тяжело, нередко инфаркт миокарда возникает в детском возрасте; генетический дефект - отсутствие на клеточных мембранах рецепторов для ЛПНП. Функция рецептора состоит в связывании ЛПНП и введении их в клетку, где они распадаются с освобождением свободного холестерина. Эта аномалия обмена предрасполагает к ишемической болезни сердца. Первые приступы стенокардии в большинстве случаев развиваются до 30-летнего возраста, ишемическая болезнь - к 50 годам, и половина страдающих этой болезнью умирают в возрасте до 60 лет.
Липидозы относятся к болезням накопления, обусловленных дефектами специфических лизосомальных гидролаз.
Болезнь Вольмана - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое в первые недели жизни проявляется рвотой, диареей со стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечных желез. Дети умирают в возрасте до 6 мес. Генетический дефект - отсутствие кислой липазы лизосом, обусловливающее накопление эфиров холестерина в лизосомах печени, селезенки, надпочечных желез, гемопоэтической системы и тонких кишок.
Болезнь Шюллера - Кристиана характеризуется отложением в клетках грануляционной ткани, разрастающейся в костях и в большинстве внутренних органов, холестерина и его эфиров. Характерны при этом деструктивные изменения в костях.
При некоторых патологических состояниях наблюдается избыточное отложение в тканях фосфолипидов. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Так, при болезни Гоше в связи с отсутствием гликоцереброзидазы цереброзиды откладываются в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Ведущими симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза.
При болезни Ниманна - Пика наблюдается отложение фосфатида сфингомиелина в клетках различных органов. Генетический дефект - дефицит сфингомиелиназы. Болезнь проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет.
Амавротическая семейная идиотия является результатом отложения ганглиозидов в клетках нервной системы, что сопровождается атрофией зрительных нервов, а также слабоумием.