Гнрг по химической структуре относится к. Лечение при помощи гнрг. Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона применяются во время терапевтического лечения многих заболеваний в гинекологии: эндометриоза, миомы матки, гиперплазии эндометрия, а также бесплодия. АГнРГ имеют способность создавать медикаментозную кастрацию при непрерывном введении препарата. Агонисты ГнРГ, или гонадолиберин, применяют в предоперационный период для уменьшения размеров миомы матки, что облегчает ее удаление.

Для терапии преждевременного полового созревания используют депо-препараты аГнРГ, препараты длительного действия, интраназальные. Гонадолиберин синтезирует выработку гонадотропного рилизинг-гормона в гипоталамусе.

Таковы их особенности:

Агонисты ГнРГ имеют способность восстанавливать взаимосвязи в системе гипоталамус-гипофиз-яичники у пациенток с миомой матки, эндометриозом.
В процессе воздействия агонистов ГнРГ на гипофиз происходит снижение чувствительности клеток гипофиза, уменьшение интенсивности выделения соединений гонадотропинов.
Снижение выделения стероидов вызывает уменьшение эндометрия, эктопических желез, стромы.
Таким образом, из-за действия гонадолиберина возникает медикаментозная кастрация или псевдоменопауза.
Но после отмены препаратов аГнРГ восстанавливается чувствительность тканей передней доли гипофиза к гипоталамической регуляции.

Лечение эндометриоза препаратами-агонистами гонадотропин-релизинг-гормона

Эндометриоз — это самое распространенное гинекологическое заболевание. Оно характеризуется разрастанием клеток эндометрия за пределы стенок тела матки. Часто развитие заболевания происходит у женщин репродуктивного возраста.

Сложность в первичной диагностике заключается в том, что патологии в эндометриальной ткани проявляются ежемесячными кровотечениями, так же как в нормальном эндометрии.

Это вызывает воспалительные процессы в окружающих тканях и является основным симптомом заболевания: увеличенный объем эндометрия, бесплодие. Эндометриоз — гормонально-зависимое заболевание. В консервативном терапевтическом лечении эндометриоза назначают гормональные препараты аГнРГ для подавления секреции гормонов яичников, что позволяет снизить количество эндометриоидных поражений, уменьшить тазовые боли, снизить частоту патологического процесса с выраженными болями в менструальные дни (дисменорея) и изменить явно выраженные боли в гениталиях во время половых актов (диспареуния). Самыми эффективными были признаны препараты аГнРГ: Даназол, Гестринон.

Лечение данными препаратами миомы матки

Миома матки — это доброкачественное образование в мышечной ткани миометрия. У женщин позднего репродуктивного возраста и перед менопаузой заболевание встречается довольно часто. Это заболевание носит гормонально-зависимый характер. Медикаментозное лечение основано на подборе препаратов, уменьшающих опухоли, подавляющих рост новообразований.

Начинают консервативное лечение при размере миоматозных узлов свыше 2 см, при увеличении размеров матки, которые соответствуют 12-недельной стадии беременности. В качестве консервативного лечения применяют синтетические препараты агониста гонадотропин-рилизинг-гормона.

Эти препараты вызывают менопаузу за счет явного угнетения выделения гормона гонадотропина. Лекарственные средства аГнРГ способствуют возобновлению нормального функционирования системы гипоталамус-гипофиз-яичники и коррекции миометрия.

Каковы побочные реакции применения препарата? Основными побочными реакциями применения аГнРГ можно назвать головные боли, прилив жара, сухость во влагалище, снижение либидо, состояние депрессии.

Введение

Знакомство с препаратами и протоколами

Наконец, были разработаны четыре лекарственные соединения, обладающие сочетанием адекватного ант-ГнРГ действия и безопасности, прошедшие должные доклинические и клинические испытания в рамках протоколов стимуляции яичников с целью лечения бесплодия:

Nal-Glu
Antid
Cetrorelix («Цетротид/Cetrotide»).
Ganirelix («Оргалутран/Orgalutran/Antagon»).

В данном обсуждении основное внимание уделяется двум последним лекарственным соединениям (Cetrorelix и Ganirelix), так как только эти препараты зарегистрированы в национальном реестре (Цетротид и Оргалутран, соответственно), являясь коммерчески доступными на территории Российской Федерации.

Режим введения антагонистов ГнРГ

Цетротид представлен в двух различных дозах:

Cetrotide 0,25мг
Cetrotide 3 мг

Оргалутран имеет только одну дейли-форму

Orgalutran 0,25мг. Минимальная терапевтическая доза выведена эмпирически из многоцентрового клинического исследования (The Ganirelix Dose-finding Study Group.Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone ntagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Hum Reprod, 1998г)

Иными словами Цетротид допускает использование в двух принципиально разных протоколах

Однократного введения большой дозы (3мг), с продолжающимся эффектом действия препарата до 96 часов. При необходимости по истечении 96 часов вводятся поддерживающие дейли дозы 0,25мг. Минимальная терапевтическая доза в 3мг выведена эмпирически из выводов нескольких клинических исследований (Olivennes F и соавт.,1995г, 1998г, 2001г.)
Ежедневного введения минимальной дозы в 0,25мг, собственно, как и Оргалутран. Минимальная терапевтическая доза выведена также эмпирически из выводов нескольких клинических исследований (Diedrich K и соавт.,1994г.; Felberbaum R и соавт., 1996г.;Albano C и соавт., 1997г.)

Бесспорным преимуществом однократного введения большой дозы Цетротида является сокращение количества инъекций, при этом дополнительные дейли дозы 0,25мг необходимы только в каждом десятом цикле индукции (Olivennes и соавт., 2000г). Однако, значительное увеличение дозы, грозит развитием негативного эффекта на развивающиеся фолликулы, в связи с глубоким угнетением синтеза ЛГ. Здесь стоит сразу отметить, что исследование (Olivennes и соавт., 2003г), призванное сравнить протоколы с многократным и однократным введением Цетротида, не выявило различий в частоте наступления беременности. Так же другое перспективное рандомизированное клиническое исследование не нашло различий по частоте наступления клинической беременности между протоколами с многократным введением ганиреликса и однократным введением цетрореликса (Wilcox и соавт., 2005г.). Но, в попытке оценки влияния высоких доз ганиреликса факт значительного снижение частоты наступления клинической беременности был зафиксирован однозначно, что собственно говоря, и запретило дальнейшие попытки изысканий в вопросе сокращения числа инъекций ганиреликса за счет увеличения вводимой дозы.

Режим введения гонадотропинов

Классический протокол под прикрытием антагониста ГнРГ подразумевает, что введение гонадотропина начинается со 2-3 дня менструального цикла вплоть до дня введения триггера овуляции, с коррекцией ежедневной дозы по требованию. При этом с момента введения антагониста ГнРГ, при хорошей динамике роста фолликулов, увеличение дозы ФСГ не улучшает прогноз лечения (Propst AM, Bates GW и соавт., 2006г)

<br>
В целом, возможно три принципа использования гонадотропинов для стимуляции суперовуляции:

Фиксированный режим , подразумевает поддерживание постоянной дозой гонадотропинов в течение всего периода стимуляции. Считается, что удачно выбранная доза индуктора, не требующая коррекции вверх или вниз обеспечивает лучший прогноз лечения в пересчете на число качественных ооцитов, эмбрионов и частоту наступления клинической беременности. Несмотря на то, что это мнение не может пока считаться объективно проверенным, его все же придерживаются наибольшее число репродуктологов.
Понижающий режим («шаг вниз/step down»), подразумевает высокую дозу индуктора овуляции на старте, с коррекцией вводимой дозы вниз, при необходимости. Такой режим стимуляции обеспечивает максимальный по численности и синхронности развития фолликулярный ответ за счет сверхвысоких концентраций ФСГ, что позволяет рекомендовать подход в группах пациенток сниженного фолликулярного резерва.
Повышающий режим («шаг вверх/step up»), напротив, предполагает относительно низкие дозы гонадотропинов на старте протокола индукции, с возможностью значительного увеличения дозы в рамках скудного фолликулярного ответа. Данный подход обеспечивает максимальный контроль над когортой доминирующих фолликулов, следовательно- максимальные возможности для профилактики чрезмерного ответа и СГЯ. Недостатком понижающего режима является сокращение числа качественных, пригодных для оплодотворения ооцитов и увеличение количества фолликулов маленького диаметра на день назначения триггера овуляции.

Старт введения антагониста ГнРГ

Применение препаратов комбинированной оральной контрацепции (КОК) для подготовки к циклу индукции

При сопоставлении циклов с применением антагонистов ГнРГ, начатых в спонтанном менструальном цикле или после отмены КОК было отмечено, что в группе КОК удалось
достичь лучшей синхронизации фолликулярной когорты с большим количеством доминирующих фолликулов и меньшей вариабельностью средних диаметров от фолликула к фолликулу, что потребовало увеличения средней продолжительности стимуляции яичников, с более поздним началом введения антагониста ГнРГ, так как искомого диаметра (в этой работе > 13 мм) фолликулы достигали значительно позже (Fanchin R и соавт., 2003г). Однако данные из другого исследования продемонстрировали соизмеримые показатели частоты наступления клинической беременности независимо от факта использования КОК перед протоколом ВРТ (Shapiro DB, 2003г.).
Следует отметить, что отдельной темой в этом вопросе идут пациентки с СПКЯ. Как известно, сразу в ряде исследований ранее был отмечен повреждающий эффект избыточных концентраций ЛГ у таких женщин (Chappel, Howles, 1991г; Shoham и соавт., 1993г). Считается, что ЛГ способствует запуску

атрезии, путем накопления избыточных концентраций андрогенов
преждевременного возобновления мейотического созревания ооцита
лютеинизации гранулезных клеток и нарушения взаимодействия их с ооцитом, нарушения созревания ооцита

следовательно снижению качества ооцита, эмбриона и разбалансировки фолликулогенеза и трансформации эндометрия, снижению частоты наступления клинической беременности. Фактически действие ЛГ на созревающие фолликулы при СПКЯ схоже с действием ЛГ во время овуляторного пика (Willis и соавт., 1996г). Интересно еще и то, что влияние ЛГ на гранулезные клетки фолликула значительно усиливается при наличии гиперинсулинемии (Willis и соавт., 1996г), как известно свойственной женщинам с СПКЯ. Более того, тогда как гранулезные клетки обычно приобретают рецепторы к ЛГ и способны на него отвечать, при достижении фолликула 12-14 мм в диаметре, гранулезные клетки у ановуляторных женщин с СПКЯ способны гораздо раньше отвечают на ЛГ, при достижении фолликулом диаметра всего 4 мм (Willis и соавт., 1998г).
В этой связи логичным кажется предложение обсудить необходимость предварительной подготовки к циклу ВРТ, пациенток с СПКЯ не только препаратами группы синтетайзеров инсулина, но и КОК, так как последние достоверно способствуют снижению уровня ЛГ на момент начала нового менструального цикла, следовательно пагубного воздействия высоких концентраций эндогенного ЛГ.

Зависимость от ЛГ активности в период стимуляции суперовуляции

Фоновая ЛГ активность- объемная тема, объединяющая не только уточнение понимания последствий угнетения выработки эндогенного ЛГ, а также взвешивание целесообразности и количества дополнительных подколок препаратов с ЛГ активностью во время контролируемой индукции овуляции.
В рамках данной дискуссии, прежде всего, полезно вспомнить ряд клинических ситуаций, где ЛГ либо отсутствует, либо биологически неэффективен. В частности, при синдроме гипогонадотропного гипогонадизма пациентки хотя и находятся в состоянии хронической ановуляции, но развитие доминирующего фолликула можно стимулировать экзогенным введением гонадотропинов. Замечено, что введение таким пациенткам только очищенного или рФСГ хотя и обеспечивает мультифолликулярный ответ, но характеризуется непропорционально низкими концентрациями эстрадиола в плазме, снижению толщины эндометрия, частоты овуляции, оплодотворения, количества доступных для эмбриотрансфера или криоконсервировации эмбрионов, при сопоставлении с пациентками, получающими ЧМГ (Shoham и соавт., 1991г; Schoot и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г; Kousta и соавт., 1996г). При этом добавление эстрадиола в группе ФСГ не улучшало прогноз по вероятности наступления беременности (Hull и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г), что очевидно указывает на то, что основной дефект такой тактики реализуется не в нарушение качественных характеристик процессов пролиферации эндометрия, а именно в несостоятельность механизмов правильной подготовки зрелого ооцита. Другим показательным примером служат клинические случаи с первичной аменореей и бесплодием, обусловленные гомозиготной мутацией гена рецептора ЛГ. При этом так же регистрируются низкие концентрации эстрадиола, а при гистологическом исследовании яичников находят все стадии развития фолликула вплоть до больших антральных фолликулов (Latronico и соавт., 1996г; Toledo и соавт., 1996г).
В свете таких доводов уже не удивительно, почему необходимость присутствия лютеинизирующего гормона в период рекрутинга и развития доминирующего фолликула считается догмой репродуктивной эндокринологии (Fevold, 1941г; Short, 1962г), и поэтому исторически сложилось, что протоколы стимуляции яичников включали как ЛГ, так и ФСГ.

<br>
Однако непонятным по сей день остается вопрос комфортного количества ЛГ в плазме крови для обеспечения адекватного фолликулогенеза. Так, в публикации встречаются работы, где указывается, что всего <1% рецепторов ЛГ в фолликулах необходимо связать для обеспечения нормального стероидогенеза (Catt, Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). В одном показательном исследовании по подбору дозы рЛГ авторы сопоставляли различные дозы препарата рЛГ, который добавлялся к рФСГ в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Recombinant Human LH Study Group, 1998г). Пациентки, получавшие дозы в 75 и 225 МЕ/день рЛГ, характеризовались достоверно большем количеством доминирующих фолликулов, более высокими концентрациями эстрадиола в пересчете на фолликул, большей частотой наступления клинической беременности, чем в двух других группах (0 или 25 МЕ/день рЛГ). Интересно, что ЛГ в плазме крови выявлялся только в группе пациенток, получавших 225 МЕ/день рЛГ. Авторы пришли к выводу, что несмотря на очевидное существование индивидуальных вариаций в минимальных дозах ЛГ, необходимых для обеспечения нормального развития фолликула, у большинства пациенток, получавших 75 МЕ/день рЛГ, отмечен адекватный ответ. Таким образом, становится понятно, что концентрации остаточного эндогенного ЛГ, вероятно, также должны быть достаточны для адекватного созревания когорты доминирующих фолликула в процессе стимуляции яичников очищенным человеческим мочевым ФСГ или рекомбинантным ФСГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. В особенности принимая к сведению, что в условиях адекватного подавления синтеза эндогенного ЛГ путем введения антагониста ГнРГ, практически всегда удается фиксировать пороговые концентрации гормона в плазме крови. Между тем, признание потребности в эндогенном ЛГ ставит под сомнение логику протоколов с псевдо-депо антагонистом ГнРГ, так как при единовременном введении большой дозы препарата (Цетротид 3мг) происходит заметно более глубокое угнетение выработки ЛГ. Однако имеющееся на сегодняшний день клинические данные отрицают подобные опасения, показывая, что применение Цетротида в импульсной дозе 3мг в сочетании с рФСГ-препаратом без какой либо ЛГ активности, практически также эффективно в сопоставлении на частоту наступления беременности, как и длинный протокол с агонистом ГнРГ (Roulier R и соавт., 2003г). Важной особенностью данного исследования является однако то, что начало введение цетрореликса производилось по гибкому протоколу, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14мм, что возможно позволяет проскочить критичный для развивающихся доминирующих фолликулов период потребности в эндогенном ЛГ, хотя это во многом и противоречит сегодняшним представлениям, что фолликулы до стадии больших антральных могут развиваться без значимой биоактивности ЛГ и при отсутствии высоких концентраций эстрадиола. При оценке влияния высоких доз ганиреликса, напротив было зафиксировано статистически значимое снижение частоты имплантации (1,5%) и клинической беременности (3,8%) и более высокой частоты выкидыша (13%), что безусловно может быть связано непосредственно с используемым препаратом и его дозой, но еще и с тем, что введение ганиреликса, в отличие от предыдущего исследования производилось на фиксированной основе всегда в один и тот же день лечебного цикла (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone 1998г). Другой оценочный подход был использован в работе Bosch E и соавт., 2003г. Авторы проанализировали показатели гормонограммы в части плазменных концентраций ЛГ в процессе ведения протокола ВРТ 96 пациенток. Уровни ЛГ оценивали на 3 день цикла, в день старта антагониста ГнРГ, еще через 2 дня и в день введения триггера овуляции. Выводом исследования был отчет об отсутствии различий в результатах цикла лечения в отношении уровней эстрадиола в день ХГЧ, количества ооцитов, имплантации и частоты наступления клинической беременности, что довольно демонстративно указывает на отсутствие негативного эффекта глубокого подавления выработки ЛГ.

Однако противоречивость имеющихся у нас сведений, в том числе полученных в рамках клинических испытаний, хотя в целом и не отрицает потребность в ЛГ, как таковом, однако далеко не однозначно говорит о логике дополнительного использования препаратов с ЛГ активностью.
Так уже показано, что поголовное применение ЛГ в общей популяции пациенток характеризуется скорее негативными последствиями на прогноз лечения (Balasch J и соавт., 1996г.).
Так же нельзя считать обоснованной тактику дополнительного введения р-ЛГ в рамках протоколов на антагонистах ГнРГ в общей популяции пациенток, проходящих циклы ВРТ (Ludwig M и соавт.,2003г.; Cédrin-Durnerin I и соавт., 2003г.), однако для объективности нужно отметить, что в сопоставлении здесь участвовали только препараты рекомбинантного ЛГ, а не ЧМГ, как известно обладающие ЛГ активностью не только, а по правде сказать не столько из-за содержащегося в составе ЛГ, что теоретически может также иметь какое-то значение.
Несмотря на объективную сложность поставленного вопроса, в условиях отсутствия должного объема аналитической информации, все же большинство экспертов соглашаются, что подход должен быть дифференцирован, в зависимости от индивидуальных особенностей пациентки (возраст, фолликулярный резерв, ответ яичников на индукцию, общий эндокринный статус и т.д.).
На практике многие репродуктологи не спешат полностью отказываться от ЛГ препаратов, как в длинном так и антагонист-протоколах, оставляя за ними свою индивидуальную нишу. Чаще всего препараты с ЛГ активность рекомендуются пациентам со скудным и неинтенсивным фолликулярным ответом, пациенткам приближающимся к закату репродуктивной активности. К слову сказать, эти рекомендации не могут пока считаться достаточно объективными.

Определение дня введения триггера овуляции

Замена ХГЧ агонистом ГнРГ

Детально рассматривая возможности антагонистов ГнРГ в обязательном порядке стоит упомянуть о дополнительных возможностях триггирования фолликулов, а именно о замене ХГЧ на агонист ГнРГ. Данный подход предполагает индукцию выброса собственного ЛГ- эффект всплеска. При формулировании этой концепции, предполагалось что тем самым цикл искусственной индукции фолликулярного роста вплотную приблизится по биохимическим процессам к естественному фолликулогенезу. Очевидно, что в раннюю бытность, когда балом правили агонисты ГнРГ такой алгоритм был не допустим в принципе.
За прошедшие годы накоплено большое количество обсуждений, затрагивающий этот момент индуцированного цикла. Выводы публикаций часто расходятся, но в целом в этом вопросе удалось сформулировать некоторые общие представления. Так, большинство исследователей сошлись во мнении, что практика использования агониста ГнРГ характеризуется снижением риска развития СГЯ средней и тяжелой степени, обеспечивая получение адекватного количества ооцитов хорошего качества, правда последнее замечание остается дискуссионным моментом, так как в других работах зафиксировано, что число зрелых ооцитов и эмбрионов хорошего качества в условиях триггирования агонистом, все же имеет тенденцию к сокращению. Еще более важный минус, выявленный в процессе широкой практики, который уже пожалуй обсуждается наиболее редко- это снижение частоты наступления клинической беременности (Griesinger G и соавт., 2006г.). Осознание этого факта не позволило внедрить поголовное использование агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции в циклах под прикрытием антагониста ГнРГ, оставив за этим подходом лишь малый сегмент угрожаемых по СГЯ из общей массы пациенток, проходящих лечение методом ЭКО. Подразумевая при этом, что логика ведения таких пациенток предполагает этапный алгоритм, включающий не только замену триггера овуляции на агонист ГнРГ, получение ооцитов, но и последующую криоконсервацию развивающихся эмбрионов, с использованием их в крио-циклах конечного этапа. В своей работе Griesinger G и соавт., 2007г., продемонстрировали адекватность подобного подхода с хорошей кумулятивной частотой наступления беременности.
Останавливаясь более подробно на возможностях профилактики риска развития СГЯ у пациенток, проходящих индукцию суперовуляции с антагонистами ГнРГ, необходимо вспомнить ряд новаций. Так встречаются исследования, в которых авторы предлагают увеличивать дозу антагониста ГнРГ (de Jong D и соавт., 1998г), объясняя это тем, что более глубокое подавление выработки гонадотропинов, может быть более полезно с позиции снижения риска развития среднего и тяжелого СГЯ. В других работах авторы предлагают продолжать введение антагониста ГнРГ в течение длительного (до 7 дней) периода после введения триггера овуляции в циклах с последующей криоконсервацией эмбрионов. Однако такие подходы представляется спорным с позиции равновесия эффективность/стоимость, так как исключение риска прогрессирования СГЯ у пациенток в ант-ГнРГ протоколе практически гарантированно обеспечивается заменой триггера на агонист ГнРГ, обеспечивая уже само по себе адекватную профилактику риска среднего и тяжелого СГЯ, без увеличения стоимости и длительности цикла.

Поддержка лютеиновой фазы циклов с индукцией овуляции, прикрытых антагонистом ГнРГ

Осознание неполноценности второй фазы индуцированного цикла, с пониманием основных патологических механизмов, связанных с супрафизиологическими уровнями половых стероидов, в ответ на избыточную стимуляцию фолликулов, а также опосредованной через прямое действие препаратов для десенсетизации гипофиза и по принципу отрицательной обратной связи более резкое и ранее снижение уровней эстрадиола и прогестерона после переноса эмбрионов, побудило на практике рекомендовать поддерживающую гормональную терапию абсолютно каждой пациентке, проходящей лечение методом ЭКО. Появление в практике антагонистов ГнРГ, препаратов без длительного шлейфового эффекта на гипофизарную и яичниковую активность, сулило заманчивыми перспективами снижения необходимого объема поддерживающего гормонального лечения, в идеале с полным отказом от такового без потери эффективности цикла. Однако лечебная практика и здесь внесла свои коррективы, расставив все по своим местам. Уже совсем скоро всем стало ясно, что тезис, утверждающий об отсутствии глубокой неполноценности второй фазы индуцированного цикла при использовании антагонистов ГнРГ скорее маркетинговое, нежели клиническое утверждение. Дело в том, что антагонисты действительно не вызывают длительной супрессии гипофиза, следовательно не оказывают непосредственного негативного эффекта на функцию желтых тел, так как не вызывают длительного снижения выработки ЛГ после их отмены. Но, как оказалось, только лишь этого не достаточно, так как в среднюю лютеиновую фазу все равно происходит более ранее и скоротечное снижение активности желтых тел по механизму отрицательной обратной связи, вследствие ненормально высоких уровней половых стероидов в раннюю лютеиновую фазу индуцированного цикла. Проведенные в этом контексте исследования также подтвердили необходимость гормональной поддержки посттрансферного периода цикла индукции суперовуляции с использованием антагонистов ГнРГ (Albano C и соавт., 1998г, 1999г).

Альтернативные протоколы индукции овуляции с применением антагонистов ГнРГ.

Зависимость от массы тела

Известно, что ориентация в необходимой терапевтической дозе многих лекарственных препаратов производится по массе тела. Совершенно естественно, что после принятия минимальной терапевтической дозы исследовательские умы задались вопросом: «Какую роль в выборе оптимальной дозы может играть массы тела пациентки?». Ведь теоретически не удивительно, если окажется, что минимальная терапевтическая доза в 0,25мг в сутки может оказаться не адекватной для женщины с избытком массы тела и вместе с тем, излишней для женщины с дефицитом веса, тем более понимая, что между двумя этими женщинами довольной большая весовая разница и подходы к стимуляции, в частности потребность в гонадотропинах.
Проведенные исследования в отношении фармакокинетики цетрореликса показали, что препарат практически исчезает из плазмы крови и фолликулярной жидкости уже через несколько часов (Ludwig M и соавт., 2001г.), демонстрируя значения на границе чувствительности метода оценки. Однако проведенные клинические исследования, взвешивающие зависимость эффективности лечения от массы тела в рамках утвержденных дозировок не выявили корреляции (Engel J и соавт., 2002г).
Что касается ганиреликса, для этого лекарственного соединения была выявленная зависимость реальной эффективности от массы тела, и вынесена клиническая рекомендация о необходимости увеличения рекомендуемой дозы выше минимальной терапевтической, пациенткам с избытком массы тела.

Агонисты или Антагонисты?…Вот в чем вопрос!

Мощнейшее внедрение антагонистов в практику ВРТ началось на рубеже веков. Felberbaum R.E. и соавт., 2000г, одни из первых опубликовали объемные результаты своего опыта применения антагонистов ГнРГ (Цетротид в ежедневной дозе 0,25мг) в разных группах пациенток, проходящих лечение бесплодия в рамках технологии ЭКО. Проспективное многоцентровое исследование включало более 300 пациентов, дошедших до пункции фолликулов. Опираясь на статистически достойные достижения эффективности (доля ооцитов МII- 75%, частота оплодотворения- 59,2%, лечебный цикл завершился переносом эмбрионов в 92,2%, частота наступления клинической беременности на перенос эмбрионов- 23,6%), авторы фактически резюмировали, что данный подход ведения циклов ВРТ является не только допустимым, но и вполне приемлемым.
Однако практикующему врачу все же не достаточно знать, что препарат разрешен к использованию, ему важно понимать его реальную эффективность особенно по отношению к другим коммерчески доступным аналогам. Что же касается объективной полезности новых соединений, то ее можно было взвесить только в рамках прямого сравнения с имеющимися на данный момент лекарственными средствами. И логично, что в сравнении были сопоставлены новые протоколы с антагонистами ГнРГ и отработанные протоколы с агонистами ГнРГ, в частности с золотым стандартом подготовки доминирующих фолликулов, повсеместно распространенным длинным протоколом «С» на фоне агонистов ГнРГ.

Здоровье матери и ребенка

Конечным результатом проведенного лечения методами ВРТ в клинической репродукции человека принято считать даже не зачатие и процент наступления беременности, а рождение здорового ребенка. Совершенно естественно, что оценка любой рекомендации, в том числе и фармакологической в конечном счете производится с позиции не только эффективности, но и безопасности для пациентки и плода, а впоследствии матери и ребенка. К счастью, здесь оказалось без неожиданностей и для обоих антагонистов ГнРГ, широко используемых в повседневной практике не было выявлено какого либо негативного эффекта на здоровье матери и ребенка (Ludwig M и соавт., 2001г; Olivennes F и соавт., 2001г; Boerrigter PJ и соавт., 2002г; Kiminami A и соавт., 2003г).

Заключение

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ, гонадотропин-рилизинг-фактор, гонадолиберин, гонадорелин) – это биологически активное вещество, по химическому строению являющееся полипептидом (декапептидом), которое продуцируется гипоталамусом.

Функции и роль гонадолиберина в организме

Рилизинг-гормоны представляют собой класс биологически активных веществ, которые вырабатываются гипоталамусом и влияют на функции щитовидной железы, яичников, яичек, молочной железы, гипофиза, надпочечников. Общим свойством всех рилизинг-гормонов является реализация их действия через стимуляцию выработки и секреции в кровь тех или иных биологически активных веществ гипофиза. Рилизинг-факторы имеют влияние на клетки передней доли гипофиза, которая вырабатывает ряд гормонов (тиреотропный, соматотропный, адренокортикотропный и др.).

Представителями класса рилизинг-гормонов гипоталамуса, помимо гонадолиберина, также являются:

соматотропин-рилизинг-фактор;
тиреотропин-рилизинг-фактор;
кортикотропин-рилизинг-фактор и пр.

Гонадолиберин принимает участие в регуляции работы репродуктивной системы человека. Данное вещество стимулирует продукцию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормона, при этом в большей степени он оказывает воздействие на выработку лютеинизирующего гормона. ЛГ и ФСГ принадлежат к гонадотропинам (гонадотропным гормонам), которые регулируют работу половых желез, выделяются передней долей гипофиза и плацентой. ЛГ в организме женщин стимулирует выработку эстрогенов (женских половых гормонов) яичниками, а в организме мужчин – тестостерона, главного андрогена (мужского полового гормона). ФСГ стимулирует развитие фолликулов в яичниках и продукцию эстрогенов, а также запускает процесс сперматогенеза у женщин и мужчин соответственно.

Выработка

Выработка гонадолиберина происходит не постоянно, а с определенными интервалами:

у мужчин – каждые 90 минут;
у женщин – через каждые 15 минут в фолликулиновой, каждые 45 минут в лютеиновой фазе менструального цикла и в период беременности.

Подобный ритм обеспечивает нормальное соотношение половых гормонов, на синтез которых он влияет, что особенно важно для женского организма.

Стимулируют секрецию гонадолиберина катехоламины, вырабатываемые надпочечниками:

адреналин;
норадреналин;
дофамин.

Тормозит секрецию:

серотонин;
нервное перенапряжение;
постоянное недосыпание.

Частая или непрерывная секреция приводит к потере рецепторами чувствительности и развитию ряда патологических состояний, например, к нарушению менструального цикла. Снижение секреции наблюдается реже, это может приводить к аменорее, отсутствию овуляции.

Использование гонадолиберина в медицине

Лекарственные средства на основе гонадолиберина назначаются при наличии у пациента нарушений со стороны репродуктивной системы, например, бесплодии, при его лечении методом искусственного оплодотворения и в ряде других случаев.

Введение экзогенного гонадолиберина в режиме постоянной внутривенной капельной инфузии или его длительно действующих синтетических аналогов приводит к кратковременному увеличению выработки гонадотропинов, после чего происходит угнетение функции половых желез и гонадотропной функции гипофиза. Однако при введении экзогенного гонадолиберина посредством помпы, которая имитирует ритм естественной пульсации выработки данного вещества, происходит продолжительная и стойкая стимуляция гонадотропной функции гипофиза. При правильном режиме такой помпы у женщин наблюдается обеспечение секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которая соответствует фазам менструального цикла, а у мужчин – соотношению гонадотропинов, характерному для их пола.

Препараты гонадолиберина выпускаются в различных формах:

растворы для внутримышечных и подкожных инъекций;
назальный спрей;
подкожные капсулы (капсулы депо).

При наличии у пациента доброкачественных и злокачественных новообразований и некоторых других заболеваний также могут назначаться препараты ГнРГ (к примеру, при опухолях молочной железы, раке простаты, эндометриозе, гиперпластических процессах эндометрия и пр.).

Препараты гонадолиберина не следует использовать бесконтрольно, так как это может привести к ухудшению состояния пациента. Назначать их должен только лечащий врач.

В целях предотвращения развития патологического процесса и в дополнение к основному лечению рекомендуется коррекция режима дня, избегание стрессов, сбалансированное питание, отказ от вредных привычек.

Аналоги гонадолиберина

На сегодняшний день натуральный гонадолиберин в качестве лекарственного средства практически не применяется, так как имеет короткий период полувыведения. Вместо этого используются его аналоги, действие которых является более продолжительным. Кроме того, синтетические аналоги гонадолиберина обладают в 50-100 раз большей активностью, чем сам гонадотропин-рилизинг гормон.

Аналоги ГнРГ связываются с рецепторами гонадолиберина в гипофизе и обусловливают выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, одновременно снижая продукцию гормонов яичников. Данное свойство этих препаратов используется для лечения пациенток с миомой матки. Они могут применяться при преждевременном половом созревании у детей, перед и после операции по поводу эндометриоза.

Синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг гормона нашли применение не только в гинекологии, но и в онкологии – они способны оказывать воздействие на клетки опухоли, угнетая опухолевый рост. Специфические рецепторы к ГнРГ были выявлены в тканях многих злокачественных новообразований (образцах рака молочной железы, предстательной железы, яичников).

Препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона и его антагонисты

В медицине используются агонисты ГнРГ и антагонисты. Агонисты оказывают помощь в усилении его выработки, а антагонисты, путем прямого воздействия на рецепторы гонадолиберина, блокируют их и подавляют секрецию гонадолиберина.

В таблице представлены названия некоторых часто назначаемых агонистов и антагонистов гонадолиберина.

Агонисты ГнРГ используются в лечении эндометриоза, в сочетании с препаратами железа – в лечении железодефицитной анемии на фоне меноррагии.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона применяются во вспомогательных репродуктивных технологиях, например, определенная схема введения используется при необходимости добиться суперовуляции (одновременного созревания нескольких яйцеклеток, то есть подготовки яичниками не одного, а двух фолликулов за один менструальный цикл) при проведении искусственного оплодотворения. Также агонисты могут использоваться на протяжении 2-4 месяцев для предоперационной подготовки при миоме матки и меноррагиях.

Видео

Предлагаем к просмотру видеоролик по теме статьи.

Одной из проблем экстракорпорального оплодотворения является фактор преждевременного наступления пиков выброса лютеинизирующих гормонов, приводящих к преждевременному созреванию яйцеклеток и их лютеинизации.

Это приводило к прерыванию около 20% программ экстракорпорального оплодотворения.

На сегодняшний день в рамках вспомогательных репродуктивных технологий, в схемах управляемого фолликулогенеза широко используются гормональные препараты, в частности, при индукции овуляции в циклах ЭКО применяются а-ГнРГ (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона). Подавление эндогенного лютеинизирующего гормона при помощи препаратов а-ГнРГ (агонистов гонадотропин-рилизинг гормона) снизило показатель прерванных циклов ЭКО до уровня 2%.

В соответствии с двухфазным механизмом действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) в программах ЭКО используют “короткую” и “длинную” схемы. Схема длинного протокола с а-ГнРГ (агонистами гонадотропин-рилизинг гормона) на сегодняшний день для лечения бесплодия является наиболее предпочтительной. Благодаря эффекту десенсибилизации при использовании схемы длинного протокола обеспечивается нивелирование процесса преждевременной лютеинизации, что позволяет более гибко подходить к выбору времени введения препаратов (триггера овуляции), вызывающих овуляторный пик лютеинизирующего гормона, что способствует созреванию ооцита и готовности его к оплодотворению и последующей овуляции.

В программах ЭКО используют обычно несколько различных агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, цена, активность и способы введения которых различаются. Клинические исследования различных препаратов этой группы по сравнению эффективности подавления функции гипофиза, а также, по результатам ЭКО (частоте наступления беременности) различий не выявили. Однако, несмотря на отсутствие различий, использование препаратов агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ), обладающих пролонгированным действием, вызывает повышенную потребностью в гонадотропинах и требуется более длительный период стимуляции.

Выбор лекарственной формы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) решается в настоящее время в пользу депонированных препаратов, что вызвано их способностью поддерживать в течение длительного времени в крови адекватную концентрацию активно действующего вещества и позволяет, тем самым, отказаться от необходимости назначения поддерживающих доз.

На фармацевтическом рынке в настоящее время агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) представлены несколькими препаратами:

Лейпрорелин (люкрин-депо), США – 3,75/7,5 мг в/м.
Золадекс–Великобритания - 6/10,8 мг п/к.
Бусерелин-депо, Россия – 3,75мг в/м, интраназально.
Диферелин (трипторелин), Франция – 3,75 мг в/м.
Декапептил (трипторелин), Германия – 0,1-0,5 мг/сутки в/м.

На препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона цена варьирует в широких пределах. Следует лишь отметить, что на агонисты гонадотропин-рилизинг гормона отечественного производства (Бусерелин-депо), цена, при равной эффективности которого, существенно ниже по сравнению с зарубежными аналогами. Более подробную информацию о цене агонистов гонадотропин-рилизинг гормона можно получить в интернете на разных веб-ресурсах. Как правило, препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) широко представлены в аптеках при клиниках, работающих по программе ЭКО.

Начните свой путь к счастью - прямо сейчас!

Получение яйцеклеток

Для стимуляции используют инъекции препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), хорионического гонадотропина (ХГ), а также блокаторов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Созревание яйцеклеток непосредственно не может быть определено неинвазивными методами. Поэтому о созревании яйцеклеток судят косвенно по росту фолликулов яичника. Рост фолликулов наблюдают с помощью аппаратов ультразвукового исследования. При достижении доминантным фолликулом определенного размера (16-20 мм) назначают процедуру извлечения яйцеклеток - пункцию фолликулов яичника. Пункцию фолликулов проводят под общей (чаще) или местной (реже) анестезией, иглу проводят трансвагинально, ход иглы контролируют аппаратом УЗИ. Целью пункции является аспирация (отсасывание) содержимого фолликула (фолликулярной жидкости). Полученную жидкость исследуют с помощью микроскопа для обнаружения яйцеклеток.

Обычно использование гормональных препаратов и проведение пункции фолликулов не вызывает негативных реакций у пациентки, но иногда могут возникнуть осложнения. Осложнением стимуляции суперовуляции является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который может развиться спустя несколько дней после окончания стимуляции. СГЯ возникает при созревании большого количества фолликулов, которые, трансформируясь в желтые тела, секретируют большое количество эстрогенов. При тяжелом течении СГЯ может потребоваться госпитализация больной. Осложнением пункции фолликулов может явиться гематома яичника.

При невозможности получить яйцеклетки у пациентки (отсутствие яичников, менопауза и пр.) возможно использование донорских яйцеклеток (то есть яйцеклеток другой женщины). В качестве донора яйцеклеток может выступать бескорыстный донор (родственница, знакомая) или платный донор. Условия работы с донором яйцеклеток регламентирует приказ N67 Минздрава РФ .

Получение спермы

Оплодотворение in vitro

Непосредственно ЭКО проводится врачами-эмбриологами в условиях эмбриологической лаборатории. Собственно оплодотворение проводят одним из двух способов:
1) инсеминация in vitro ;
2) интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ICSI, ИКСИ).
При первом, более простом способе к яйцеклеткам, которые находятся в питательной среде, добавляют суспензию сперматозоидов. Сперматозоиды добавляют из расчета 100-200 тыс. на одну яйцеклетку. В течение 2-3 часов один из сперматозоидов проникает в яйцеклетку и тем самым оплодотворяет её. При втором способе (ИКСИ) сперматозоид вводят в яйцеклетку «вручную» с помощью микрохирургических инструментов. ИКСИ используют при очень плохом качестве спермы, когда оплодотворение не может быть получено даже в чашке.

Перенос эмбриона в матку

Перенос эмбриона в матку осуществляют через 2-5 дней после оплодотворения яйцеклетки. Процедура не требует анестезии (обезболивания) и выполняется на гинекологическом кресле в течение нескольких минут. Эмбрион переносят в матку, проводя через шейку матки специальный эластичный катетер. Согласно приказу N 67 Минздрава РФ в полость матки не рекомендуется переносить более 4 эмбрионов, чтобы избежать многоплодной беременности . Современная практика ЭКО в России такова, что обычно осуществляют перенос 2 эмбрионов.

Эстрогены стимулируют рост яйцевода, матки, влагалища, разрастание внутреннего слоя матки - эндометрия, способствуют развитию вторичных женских половых признаков и проявления половых рефлексов. Кроме того, эстрогены ускоряют и усиливают сокращение мышц матки, повышают чувствительность матки к гормону нейрогипофиза - окситоцина. Они стимулируют развитие и рост молочных желез.

Под его воздействием происходит разрастание слизистой оболочки (эндометрия) матки, это способствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки в матке. Прогестерон создает благоприятные условия для развития вокруг имплантированной яйцеклетки децидуальной ткани, поддерживает нормальное течение беременности за счет торможения сокращений мышц беременной матки и уменьшает чувствительность матки к окситоцину. Кроме того, прогестерон тормозит созревание и овуляцию фолликулов вследствии угнетения создания гормона лютропина аденогипофизом.

К экстрагенитальным эффектам половых гормонов относится, например, анаболическое действие андрогенов, т.е. усиление синтеза белка, катаболического действия прогестерона, влияние андрогенов и гестагенов на рост костей, повышение базальной температуры тела и т.п..

Клетки желтого тела яичников, кроме продукции стероидных гормонов, синтезируют белковый гормон релаксин. Усиленная секреция релаксина начинается на поздних стадиях беременности. Значение этого пептидного гормона состоит в ослаблении (релаксации) связки лобкового симфиза с другими тазовыми костями, механизм которого связан с увеличением уровня цАМФ в хондроцитах. Это приводит к распаду молекулярных компонентов их связи. Кроме того, под влиянием релаксина снижаются тонус матки и ее сократимость, особенно шейки. Таким образом, этот гормон готовит организм матери к предстоящим родам.

Регуляция секреции женских половых гормонов (прогестерона и эстрадиола) достигается с помощью двух гонадотропных гормонов-фоликулинстимулюючого (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ). Под влиянием ФСГ развиваются фолликулы яичников и увеличивается концентрация эстрадиола, а при преобразовании разорванного фолликула (под действием ПГ) в желтое тело - прогестерона. Накопленные в крови половые гормоны действуют на гипоталамус или непосредственно на гипофиз по принципу положительной или отрицательной обратной связи. Увеличенная концентрация эстрадиола приводит к повышению уровня ЛГ (положительная обратная связь), а прогестерон в большом количестве тормозит выделение ФСГ и ЛГ (отрицательная обратная связь, предотвращает созревание следующего фолликула).

Гормоны плаценты

Плацента осуществляет связь материнского организма с плодом, является одновременно легкими, кишками, печенью, почками и эндокринной железой для плода. Она имеет три основные структуры: хорионального, базальную мембрану и расположенную между ними паренхиматозную часть состоит из ворсин хориона, стволовой части и микроворсинчастого пространства.

Плацента выполняет много различных функций, в том числе метаболическую (образование ферментов, участие в расщеплении белков, жиров и углеводов) и гормональную (образует две группы гормонов - белковые и стероидные). Белковыми гормонами являются хорионический гонадотропин, плацентарный лактогенный гормон (соматомамотропин) и релаксин. К стероидным гормонам плаценты относятся прогестерон и эстрогены (эстриол). В плаценте выявлены также гипоталамические рилизинг-гормоны.

ФСГ - Связывается с рецепторами на мембранах своих клеток-мишеней в яичниках и яичках, в результате чего происходит активация аденилатциклазной системы. Образующийся цАМФактивирует протеинкиназу, которая фосфорилирует белки, опосредующий эффекты ФСГ. ФСГ ускоряет развитие фолликулов в яичниках и образование эстрогенов

ЛГ Как у мужчин, так и у женщин ЛГ необходим для репродукции. У женщин в процессе менструального цикла ФСГ стимулирует рост фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток зернистого слоя.

Под действием ФСГ созревающие фолликулы секретируют всё возрастающие количества эстрогенов, среди которых наибольшее значение имеет эстрадиол, а также на их клетках экспрессируются и рецепторы к ЛГ. В результате к моменту созревания фолликула повышение уровня эстрадиола становится настолько высоким, что это приводит к активациигипоталамуса по принципу положительной обратной связи и интенсивному высвобождению ЛГ и ФСГ гипофизом. Этот всплеск уровня ЛГ запускает овуляцию, при этом не только высвобождается яйцеклетка, но и инициируется процесс лютеинизации - превращения остаточного фолликула в жёлтое тело, которое в свою очередь начинает вырабатывать прогестерон для подготовки эндометрия к возможной имплантации. ЛГ необходим для поддержания существования жёлтого тела примерно в течение 14 дней. В случае наступлениябеременности лютеиновая функция будет поддерживаться действием гормона трофобласта - хорионического гонадотропина. ЛГ также стимулирует клетки теки в яичниках, которые обеспечивают продукцию андрогенов и предшественников эстрадиола.

Гонадотропин-рилизинг-гормон , или гонадорелин , гонадолиберин , гонадотропин-рилизинг-фактор , сокращённо ГнРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза.

ГнРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза гонадотропных гормонов - лютеинизирующего гормона ифолликулостимулирующего гормона. При этом ГнРГ в большей степени влияет на секрецию лютеинизирующего, чем фолликулостимулирующего гормона, за что и называется нередко также люлиберин или лютрелин .

Гонадотропин-рилизинг-гормон по строению является полипептидным гормоном. Вырабатывается в гипоталамусе.

Секреция ГнРГ происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом с строго определёнными временными интервалами. При этом интервалы эти различны у мужчин и у женщин: в норме у женщин выбросы ГнРГ следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе и во время беременности, а у мужчин - каждые 90 мин.

Введение экзогенного ГнРГ в режиме постоянной капельной инфузии или введение длительно действующих синтетических аналогов ГнРГ вызывает кратковременное увеличение секреции гонадотропных гормонов, быстро сменяющееся глубоким угнетением и даже выключением гонадотропной функции гипофиза и функции половых желёз вследствие десенсибилизации рецепторов ГнРГ гипофиза.

В то же время введение экзогенного ГнРГ с помощью специальной помпы, имитирующей естественный ритм пульсации секреции ГнРГ, обеспечивает длительную и стойкую стимуляцию гонадотропной функции гипофиза, причём правильный режим помпы обеспечивает правильное соотношение ЛГ и ФСГ по фазам цикла у женщин и правильное, характерное для мужчин, соотношение ЛГ и ФСГ у мужчин.

Хорионический гонадотропи н обладает биологическими свойствами как ЛГ, так и ФСГ, и связывается с обоими типами рецепторов к гонадотропинам, но лютеинизирующая активность у ХГ значительно преобладает над фолликулостимулирующей. ХГ по лютеинизирующей активности значительно превосходит «обычный» ЛГ, производимый передней долей гипофиза.

Именно благодаря секреции значительных количеств ХГ плацентой плода жёлтое тело, в норме существующее около 2 недель в течение каждого менструального цикла, у беременных не подвергается рассасыванию и остается функционально активным в течение всего срока беременности. Причём жёлтое тело у беременных под влиянием ХГ производит очень большие количества прогестерона, физиологически невозможные в норме в небеременном организме. Также ХГ стимулирует продукцию эстрогенов и слабых андрогеновфолликулярным аппаратом яичников.

В некоторой степени ХГ также обладает, по-видимому, кортикотропными свойствами, повышая стероидогенез в коре надпочечников и способствуя функциональной гиперплазии коры надпочечников у беременной. Повышение секреции глюкокортикоидов под влиянием ХГ может играть роль в механизмах адаптации организма беременной к стрессу, каким является беременность, а также обеспечивает физиологическую иммуносупрессию, необходимую для развития генетически наполовину чужеродного организма внутри матки. В связи с этим стоит отметить, что гипофизарные гонадотропины кортикотропными свойствами не обладают.

Хорионический гонадотропин также играет роль в развитии и поддержании функциональной активности самой плаценты, улучшает её трофику и способствует увеличению количества ворсин хориона.

В небеременном организме в норме ХГ отсутствует, однако он часто производится различными злокачественными опухолями (эктопическая продукция ХГ).

Введение экзогенного ХГ у женщин в середине цикла вызывает, помимо увеличения продукции эстрогенов и прогестерона в яичниках, овуляцию, а затем лютеинизацию лопнувшегофолликула и в дальнейшем поддерживает функцию жёлтого тела.

Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона

Гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), вырабатывается гипоталамусом. Ему присуща ярко выделенная специфичность. ГнРГ создаёт довольно прочные комплексы, взаимодействуя чаще всего только с соответствующими рецепторами, которые расположены в передней доле гипофиза, также некоторыми белками. После того, как первая фаза активации гипофиза проходит (как правило, через 7-10 дней), чувствительность ГнРГ к стимулам начинает снижаться.

Тогда происходит понижение уровня ЛГ, ФСГ, приостанавливается стимуляция яичников. Уменьшается количество эстрогена, его уровень опускается ниже 100пмоль/л. Подобные характеристики наблюдаются у женщин, находящихся в постменопаузе. Количество продукции тостестерона, прогестерона, вырабатываемых яичниками, также уменьшается.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона увеличивают вероятность наступления оплодотворения благодаря программам ЭКО.

Применение агонистов гонадотропинов имеет побочные эффекты. Как правило, появляются неприятные симптомы из-за недостаткка эстрогенов, развивается гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся головной болью, потливостью, приливами, ощущением сухости во влагалище, перепадами настроения, депрессивными состояниями.

Наиболее опасно влияние агонистов на костную ткань, плотность которой может уменьшиться вследствие длительного применении данных лекарств. Существуют данные, согласно которым, некоторое восстановление костной ткани наблюдается на проятжении года после того, как окончено лечение агонистами.
Побочные действия вещества Трипторелин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение сна, лабильность настроения, раздражительность, депрессия, астения, ощущение усталости, парестезия, нарушение зрения.Со стороны органов ЖКТ: тошнота, запор или диарея, анорексия, повышение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперхолестеринемия.Со стороны мочеполовой системы: симптомы, связанные с понижением уровня половых гормонов в крови, в т.ч. у мужчин - приливы крови к лицу, снижение либидо, импотенция, уменьшение размера яичек, гинекомастия; у женщин - «мажущие» выделения или сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо, боль во время полового акта, приливы крови к лицу с профузным потоотделением.Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, боль в спине, деминерализация костной ткани.Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия, зуд в месте введения, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.Прочие: временное усиление симптомов (в т.ч. артралгия, прогрессирование гематурии или нарушения мочеиспускания), преходящая гипертензия, анемия, отечность ног.В случае передозировки необходимо немедленно прекратить лечение трипторелином и провести соответствующую симптоматическую терапию.

П/к, 1 раз в сутки. Начальная доза - 0,5 мг/сут (в течение 7 дней), поддерживающая доза - 0,1 мг/сут (начиная с 8-го дня).В программе экстракорпорального оплодотворения достаточно одной в/м инъекции на цикл стимуляции.Депо-формы: в/м, п/к, по 3,75 мг каждые 28 дней (у женщин - начиная с 3-го дня менструации), в течение не более 6 мес.

Препарат Золадекс ® 3,6 мг применяется для десенсибилизации гипофиза, которая определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Как правило, необходимый уровень эстрадиола, который соответствует таковому в раннюю фолликулярную фазу цикла (приблизительно 150 пмоль/л), достигается между 7-м и 21-м днями. При наступлении десенсибилизации начинают стимуляцию суперовуляции (контролируемая стимуляция яичников) с помощью гонадотропина. Вызываемая десенсибилизация гипофиза при применении депо агониста ГнРГ может быть более стойкой, что может привести к повышенной потребности в гонадотропине. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращается и далее для индукции овуляции вводится человеческий ХГ. Контроль за проводимым лечением, процедуры извлечения ооцита и оплодотворения

Новое поколение:

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью