Гемолитическая анемия у детей. Гемолитическая анемия

Иммунный гемолиз у взрослых обычно вызван IgG- и IgM-аутоантителами к антигенам собственных эритроцитов. При остром начале аутоиммунных гемолитических анемий у больных появляются слабость, одышка, сердцебиение, боли в сердце и в пояснице, повышается температура, развивается интенсивная желтуха. При хроническом течении заболевания выявляют общую слабость, желтуху, увеличение селезенки, иногда и печени.

Анемия носит нормохромный характер. В крови обнаруживают макроцитоз и микросфероцитоз, возможно появление нормобластов. СОЭ увеличена.

Основной метод диагностики аутоиммунных гемолитических анемий — проба Кумбса, при которой антитела к иммуноглобулинам (особенно IgG) или компонентам комплемента (СЗ) агглютинируют эритроциты больного (прямая проба Кумбса).

В некоторых случаях необходимо выявить антитела в сыворотке больного. Для этого сначала инкубируют сыворотку больного с нормальными эритроцитами, а затем выявляют антитела на них с помощью антиглобулиновой сыворотки (анти-IgG) — непрямая проба Кумбса.

В редких случаях на поверхности эритроцитов не обнаруживают ни IgG, ни комплемент (иммунная гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса).

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами чаще развивается у взрослых, особенно у женщин. Тепловые антитела относятся к IgG, реагирующим с белковыми антигенами эритроцитов при температуре тела. Эта анемия бывает идиопатической и лекарственной и наблюдается как осложнение гемобластозов (хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфомы), коллагенозов, особенно СКВ, СПИДа.

Клиника заболевания проявляется слабостью, желтухой, спленомегалией. При выраженном гемолизе у больных появляются лихорадка, обмороки, боли в грудной клетке и гемоглобинурия.

Лабораторные данные характерны для внесосудистого гемолиза. Выявляется анемия со снижением уровня гемоглобин до 60-90 г/л, содержание ретикулоцитов повышается до 15—30%. Прямая проба Кумбса положительна более чем в 98% случаев, обнаруживают IgG в сочетании с СЗ или без него. Уровень гемоглобина снижен. В мазке периферической крови обнаруживается микросфероцитоз.

Легкий гемолиз не требует лечения. При гемолитической анемии средней тяжести и тяжелой — лечение в первую очередь направлено на причину заболевания. Для быстрого прекращения гемолиза используют нормальный иммуноглобулин G 0,5-1,0 г/кг/сут в/в в течение 5 сут.

Против самого гемолиза назначают глюкокортикоиды (например, преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь) до нормализации уровня гемоглобина в течение 1—2 недель. После этого дозу преднизолона снижают до 20 мг/сут, затем в течение нескольких месяцев продолжают снижать и отменяют полностью. Положительный результат достигается у 80% больных, но у половины из них заболевание рецидивирует.

При неэффективности или непереносимости глюкокортикоидов показана спленэктомия, которая дает положительный результат у 60% больных.

В отсутствии эффекта от глюкокортикоидов и спленэктомии назначают иммунодепрессанты — азатиоприн (125 мг/сут) или циклофосфамид (100 мг/сут) в сочетании с преднизолоном или без него. Эффективность этого лечения составляет 40—50%.

При тяжелом гемолизе и выраженной анемии проводят гемотрансфузию. Так как тепловые антитела реагируют со всеми эритроцитами, обычный подбор совместимой крови неприменим. Предварительно следует адсорбировать антитела, присутствующие в сыворотке больного, с помощью его же эритроцитов, с поверхности которых удалены антитела. После этого сыворотка исследуется на наличие аллоантител к антигенам донорских эритроцитов. Подобранные эритроциты медленно переливают больным под тщательным наблюдением за возможным возникновением гемолитической реакции.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами

Эта анемия характеризуется наличием аутоантител, реагирующих при температуре ниже 37 °С. Существует идиопатическая форма болезни, составляющая около половины всех случаев, и приобретенная, связанная с инфекциями (микоплазменными пневмониями и инфекционным мононуклеозом) и лимфопролиферативными состояниями.

Основным симптомом болезни является повышенная чувствительность к холоду (общему переохлаждению или приему холодной пищи или напитков), проявляющаяся посинением и побелением пальцев рук и ног, ушей, кончика носа.

Характерны расстройства периферического кровообращения (синдром Рейно, тромбофлебиты, тромбозы, иногда холодовая крапивница), возникающие в результате внутри- и внесосудистого гемолиза, приводящего к образованию внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов и окклюзии сосудов микроциркуляторного русла.

Анемия обычно нормохромная или гиперхромная. В крови выявляют ретикулоцитоз, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, высокий титр холодовых агглютининов, обычно антител класса IgM и СЗ. Прямая проба Кумбса выявляет только СЗ. Нередко обнаруживают агглютинацию эритроцитов in vitro при комнатной температуре, исчезающую при подогревании.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Заболевание в настоящее время редкое, бывает как идиопатическим, так и вызванным вирусными инфекциями (корью или эпидемическим паротитом у детей) или третичным сифилисом. В патогенезе основное значение имеет образование двухфазных гемолизинов Доната-Ландштейнера.

Клинические проявления развиваются после пребывания на холоде. Во время приступа возникают озноб и лихорадка, боли в спине, ногах и животе, головная боль и общее недомогание, гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Диагноз ставят после обнаружения холодовых Ig-антител в двухфазной пробе на гемолиз. Прямая проба Кумбса либо отрицательная, либо выявляет СЗ на поверхности эритроцитов.

Главное в лечении аутоиммунных гемолитических анемий с холодовыми аутоантителами — предупреждение возможности переохлаждения. При хроническом течении заболевания используют преднизолон и иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид). Спленэктомия обычно неэффективна.

Аутоиммунная лекарственная гемолитическая анемия

Лекарственные средства, вызывающие иммунную гемолитическую анемию, по патогенетическому механизму действия делятся на три группы.

К первой группе относятся препараты, вызывающие заболевание, клинические признаки которого аналогичны признакам аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами. У большинства больных причиной заболевания является метилдофа. При приеме этого препарата в дозе 2 г/сут у 20% больных отмечается положительная проба Кумбса. У 1% больных развивается гемолитическая анемия, в крови выявляют микросфероцитоз. На эритроцитах обнаруживают IgG. Гемолиз ослабевает через несколько недель после прекращения приема метилдофы.

Ко второй группе относятся препараты, которые адсорбируются на поверхности эритроцитов, выполняют роль гаптенов и стимулируют образование антител к комплексу лекарственное средство — эритроцит. Такими препаратами являются пенициллин и другие близкие по структуре антибиотики. Гемолиз развивается при назначении препарата в высоких дозах (10 млн ед/сут и более), но обычно бывает умеренно выраженным и после отмены препарата быстро прекращается. Проба Кумбса при гемолизе бывает положительной.

В третью группу включены лекарственные препараты (хинидин, сульфаниламиды, производные сульфанилмочевины, феницитин и др.), вызывающие образование специфических антител комплекса IgM. Взаимодействие антител с лекарственными препаратами приводит к образованию иммунных комплексов, оседающих на поверхности эритроцитов.

Прямая проба Кумбса бывает положительной только по отношению к СЗ. Непрямая проба Кумбса положительная только в присутствии лекарственного препарата. Гемолиз чаще бывает внутрисосудистым и быстро проходит после отмены лекарственных средств.

Механическая гемолитическая анемия

Механические повреждения эритроцитов, приводящие к развитию гемолитической анемии, возникают:

при прохождении эритроцитов по мелким сосудам над костными выступами, где подвергаются сдавлению извне (маршевая гемоглобинурия);
при преодолении градиента давления на протезах клапанов сердца и сосудов;
при прохождении по мелким сосудам с измененными стенками (микроангиопатическая гемолитическая анемия).

Маршевая гемоглобинурия возникает после длительной ходьбы или бега, занятий каратэ или тяжелой атлетикой и проявляется гемоглобинемией и гемоглобинурией.

Гемолитическая анемия у больных с протезированными клапанами сердца и сосудов обусловлена внутрисосудистыми разрушениями эритроцитов. Гемолиз развивается примерно у 10% больных с протезированным аортальным клапаном (стеллитовые клапаны) или его дисфункцией (околоклапанная регургитация). Биопротезы (свиные клапаны) и искусственные митральные клапаны редко вызывают значительный гемолиз. Механический гемолиз обнаруживают у больных с аортобедренными шунтами.

Гемоглобин снижается до 60-70 г/л, появляются ретикулоцитоз, шизоциты (обломки эритроцитов), снижается содержание гемоглобина, возникают гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Лечение направлено на уменьшение дефицита железа, назначаемого внутрь, и ограничение физической нагрузки, что снижает интенсивность гемолиза.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия

Является вариантом механического внутрисосудистого гемолиза. Заболевание возникает при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, патологии сосудистой стенки (гипертонических кризах, васкулитах, эклампсии, диссеминированных злокачественных опухолях).

В патогенезе этой анемии основное значение имеет отложение нитей фибрина на стенках артериол, проходя через переплетения которых эритроциты разрушаются. В крови выявляются фрагментарные эритроциты (шизоциты и шлемовидные клетки) и тромбоцитопения. Анемия обычно резко выражена, уровень гемоглобина снижается до 40-60 г/л.

Проводят лечение основного заболевания, назначают глюкокортикоиды, свежезамороженную плазму, плазмаферез и гемодиализ.

Мембрана эритроцита состоит из двойного липидного слоя, пронизанного различными белками, выполняющими роль насосов для разнообразных микроэлементов. К внутренней поверхности мембраны прикрепляются элементы цитоскелета. На внешней поверхности эритроцита располагается большое количество гликопротеидов, выполняющих роль рецепторов и антигенов – молекул, определяющих уникальность клетки. На сегодняшний день на поверхности эритроцитов обнаружено более 250 видов антигенов, наиболее изученными из которых являются антигены системы АВ0 и системы резус-фактора .

По системе АВ0 различают 4 группы крови, а по резус-фактору – 2 группы. Открытие данных групп крови ознаменовало начало новой эры в медицине, поскольку позволило производить переливание крови и ее компонентов пациентам со злокачественными заболеваниями крови, массивными кровопотерями и др. Также благодаря переливанию крови значительно возросла выживаемость пациентов после массивных хирургических вмешательств.

По системе АВ0 различают следующие группы крови:

агглютиногены (антигены на поверхности эритроцитов, которые при контакте с одноименными агглютининами вызывают осаждение красных кровяных телец ) на поверхности эритроцитов отсутствуют;
присутствуют агглютиногены А;
присутствуют агглютиногены В;
присутствуют агглютиногены А и В.

По наличию резус-фактора различают следующие группы крови:

резус-положительная – 85% населения;
резус-отрицательная – 15% населения.

Несмотря на тот факт, что, теоретически, переливая полностью совместимую кровь от одного пациента другому анафилактических реакций быть не должно, периодически они случаются. Причиной такого осложнения является несовместимость по остальным типам эритроцитарных антигенов, которые, к сожалению, практически не изучены на сегодняшний день. Кроме того, причиной анафилаксии могут быть некоторые компоненты плазмы – жидкой части крови, Поэтому согласно последним рекомендациям международных медицинских гидов переливание цельной крови не приветствуется. Вместо этого переливаются компоненты крови – эритроцитарная масса, тромбоцитарная масса, альбумины, свежезамороженная плазма концентраты факторов свертывания и т. д.

Упомянутые ранее гликопротеиды, расположенные на поверхности мембраны эритроцитов, формируют слой, называющийся гликокаликсом. Важной особенностью данного слоя является отрицательный заряд на его поверхности. Поверхность внутреннего слоя сосудов также имеет отрицательный заряд. Соответственно, в кровеносном русле эритроциты отталкиваются от стенок сосуда и друг от друга, что предотвращает образование кровяных сгустков. Однако стоит произойти повреждению эритроцита или ранению стенки сосуда, как отрицательный их заряд постепенно сменяется на положительный, здоровые эритроциты группируются вокруг места повреждения, и формируется тромб .

Понятие деформируемости и цитоплазматической вязкости эритроцита тесно сопряжено с функциями цитоскелета и концентрацией гемоглобина в клетке. Деформируемостью называется способность эритроцита клетки произвольно изменять свою форму для преодоления препятствий. Цитоплазматическая вязкость обратно пропорциональна деформируемости и возрастает вместе с увеличением содержания гемоглобина по отношению к жидкой части клетки. Увеличение вязкости происходит при старении эритроцита и является физиологическим процессом. Параллельно с увеличением вязкости происходит уменьшение деформируемости.

Тем не менее, изменение данных показателей может иметь место не только при физиологическом процессе старения эритроцита, но еще и при многих врожденных и приобретенных патологиях, таких как наследственные мембранопатии, ферментопатии и гемоглобинопатии, которые более подробно будут описаны далее.

Эритроцит, как и любая другая живая клетка, нуждается в энергии для успешного функционирования. Энергию эритроцит получает при окислительно-восстановительных процессах, происходящих в митохондриях. Митохондрии сравниваются с электростанциями клетки, поскольку преобразуют глюкозу в АТФ в ходе процесса, именуемого гликолизом. Отличительной способностью эритроцита является то, что его митохондрии образуют АТФ только путем анаэробного гликолиза. Иными словами, данные клетки не нуждаются в кислороде для обеспечения своей жизнедеятельности и поэтому доставляют тканям ровно столько кислорода, сколько получили при прохождении через легочные альвеолы.

Несмотря на то, что об эритроцитах сложилось мнение как об основных переносчиках кислорода и углекислого газа, помимо этого они выполняют еще ряд важных функций.

Второстепенными функциями эритроцитов являются:

регуляция кислотно-щелочного равновесия крови посредством карбонатной буферной системы;
гемостаз – процесс, направленный на остановку кровотечения;
определение реологических свойств крови – изменение численности эритроцитов по отношению к общему количеству плазмы приводит к сгущению или разжижению крови.
участие в иммунных процессах – на поверхности эритроцита находятся рецепторы для прикрепления антител;
пищеварительная функция – распадаясь, эритроциты высвобождают гем, самостоятельно трансформирующийся в свободный билирубин . В печени свободный билирубин превращается в желчь, использующуюся для расщепления жиров пищи.

Жизненный цикл эритроцита

Эритроциты образуются в красном костном мозге, проходя через многочисленные стадии роста и созревания. Все промежуточные формы предшественников эритроцитов объединяются в единый термин – эритроцитарный росток.

По мере созревания предшественники эритроцита претерпевают изменение кислотности цитоплазмы (жидкой части клетки ), самопереваривание ядра и накопление гемоглобина. Непосредственным предшественником эритроцита является ретикулоцит – клетка, в которой при рассмотрении под микроскопом можно встретить некоторые плотные включения, являвшиеся некогда ядром. Ретикулоциты циркулируют в крови от 36 до 44 часов, за которые они избавляются от остатков ядра и заканчивают синтез гемоглобина из остаточных цепей матричной РНК (рибонуклеиновой кислоты ).

Регуляция созревания новых эритроцитов осуществляется посредством прямого механизма обратной связи. Веществом, стимулирующим рост числа эритроцитов, является эритропоэтин – гормон, вырабатываемый паренхимой почек. При кислородном голодании выработка эритропоэтина усиливается, что приводит к ускорению созревания эритроцитов и в конечном итоге – восстановлению оптимального уровня насыщения тканей кислородом. Второстепенная регуляция деятельности эритроцитарного ростка осуществляется посредством интерлейкина-3, фактора стволовых клеток, витамина В 12 , гормонов (тироксин, соматостатин, андрогены, эстрогены , кортикостероиды ) и микроэлементов (селен, железо, цинк, медь и др. ).

По истечении 3 – 4 месяцев существования эритроцита происходит его постепенная инволюция, проявляющаяся выходом внутриклеточной жидкости из него по причине износа большинства транспортных ферментных систем. Вслед за этим происходит уплотнение эритроцита, сопровождающееся снижением его пластических свойств. Снижение пластических свойств ухудшает проходимость эритроцита через капилляры. В конечном итоге такой эритроцит попадает в селезенку, застревает в ее капиллярах и разрушается лейкоцитами и макрофагами, располагающимися вокруг них.

После разрушения эритроцита в кровеносное русло выделяется свободный гемоглобин. При скорости гемолиза менее 10% от общего числа эритроцитов в сутки гемоглобин захватывается белком под названием гаптоглобин и оседает в селезенке и внутреннем слое сосудов, где разрушается макрофагами. Макрофаги уничтожают белковую часть гемоглобина, но высвобождают гем. Гем под действием ряда ферментов крови трансформируется в свободный билирубин, после чего транспортируется в печень белком альбумином. Наличие в крови большого количества свободного билирубина сопровождается появлением желтухи лимонного оттенка. В печени свободный билирубин связывается с глюкуроновой кислотой и выделяется в кишечник в виде желчи. При наличии препятствия оттоку желчи она поступает обратно в кровь и циркулирует в виде связанного билирубина. В таком случае также появляется желтуха, однако более темного оттенка (слизистые и кожные покровы оранжевого или красноватого цвета ).

После выхода связанного билирубина в кишечник в виде желчи происходит его восстановление до стеркобилиногена и уробилиногена при помощи кишечной флоры. Большая часть стеркобилиногена превращается в стеркобилин, который выделяется с калом и окрашивает его в коричневый цвет. Остаточная часть стеркобилиногена и уробилиноген всасывается в кишечнике и поступает обратно в кровоток. Уробилиноген трансформируется в уробилин и выделяется с мочой, а стеркобилиноген повторно поступает в печень и выводится с желчью. Данный цикл с первого взгляда может показаться бессмысленным, однако, это заблуждение. Во время повторного попадания продуктов распада эритроцитов в кровь осуществляется стимуляция активности иммунной системы.

При увеличении скорости гемолиза от 10% до 17 – 18% от общего числа эритроцитов в сутки резервов гаптоглобина становится недостаточно, для того чтобы захватывать высвобождающийся гемоглобин и утилизировать его путем, описанным выше. В таком случае свободный гемоглобин с током крови поступает в почечные капилляры, отфильтровывается в первичную мочу и окисляется до гемосидерина. Затем гемосидерин поступает во вторичную мочу и выводится из организма.

При крайне выраженном гемолизе, темпы которого превышают 17 – 18% от общего количества эритроцитов в сутки, гемоглобин поступает в почки в слишком большом количестве. Из-за этого не успевает происходить его окисление и в мочу поступает чистый гемоглобин. Таким образом, определение в моче избытка уробилина является признаком легкой гемолитической анемии. Появление гемосидерина свидетельствует о переходе в среднюю степень гемолиза. Обнаружение гемоглобина в моче говорит о высокой интенсивности разрушения эритроцитов.

Что такое гемолитическая анемия?

Гемолитическая анемия является заболеванием, при котором значительно укорачивается длительность существования эритроцитов за счет ряда внешних и внутренних эритроцитарных факторов. Внутренними факторами, приводящими к уничтожению эритроцитов, являются различные аномалии строения ферментов эритроцитов, гема или клеточной мембраны. Внешними факторами, способными привести к разрушению эритроцита, являются различного рода иммунные конфликты, механическое разрушение эритроцитов, а также заражение организма некоторыми инфекционными заболеваниями.

Гемолитические анемии классифицируются на врожденные и приобретенные.

Различают следующие виды врожденных гемолитических анемий:

мембранопатии;
ферментопатии;
гемоглобинопатии.

Различают следующие виды приобретенных гемолитических анемий:

иммунные гемолитические анемии;
приобретенные мембранопатии;
анемии из-за механического разрушения эритроцитов;
гемолитические анемии, вызванные инфекционными агентами.

Врожденные гемолитические анемии

Мембранопатии

Как описывалось ранее, нормальной формой эритроцита является форма двояковогнутого диска. Такая форма соответствует правильному белковому составу мембраны и позволяет эритроциту проникать через капилляры, диаметр которых в несколько раз меньше диаметра самого эритроцита. Высокая проникающая способность эритроцитов, с одной стороны, позволяет им максимально эффективно выполнять основную свою функцию – обмен газов между внутренней средой организма и внешней средой, а с другой стороны – избегать избыточного их разрушения в селезенке.

Дефект определенных белков мембраны приводит к нарушению ее формы. С нарушением формы происходит снижение деформируемости эритроцитов и как следствие усиленное их разрушение в селезенке.

На сегодняшний день различают 3 вида врожденных мембранопатий:

микросфероцитоз
овалоцитоз

Акантоцитозом называется состояние, при котором в кровеносном русле больного появляются эритроциты с многочисленными выростами, называемые акантоцитами. Мембрана таких эритроцитов не является округлой и под микроскопом напоминает кант, отсюда и название патологии. Причины акантоцитоза на сегодняшний день изучены не полностью, однако прослеживается четкая связь между данной патологией и тяжелым поражением печени с высокими цифрами показателей жирности крови (общий холестерин и его фракции, бета-липопротеиды, триацилглицериды и др. ). Сочетание данных факторов может иметь место при таких наследственных заболеваниях как хорея Гентингтона и абеталипопротеинемия. Акантоциты не в состоянии пройти через капилляры селезенки и поэтому вскоре разрушаются, приводя к гемолитической анемии. Таким образом, выраженность акантоцитоза напрямую коррелирует с интенсивностью гемолиза и клиническими признаками анемии.

Микросфероцитоз – заболевание, которое в прошлом встречалось под названием семейной гемолитической желтухи, поскольку при нем прослеживается четкое аутосомно-рецессивное наследование дефектного гена, ответственного за формирование двояковогнутой формы эритроцита. В результате у таких больных все сформированные эритроциты отличаются сферической формой и меньшим диаметром, по отношению к здоровым красным кровяным тельцам. Сферическая форма обладает меньшей площадью поверхности по сравнению с нормальной двояковогнутой формой, поэтому эффективность газообмена таких эритроцитов снижена. Более того, они содержат меньшее количество гемоглобина и хуже видоизменяются при прохождении через капилляры. Данные особенности приводят к укорочению длительности существования таких эритроцитов посредством преждевременного гемолиза в селезенке.

С детства у таких пациентов происходит гипертрофия эритроцитарного костномозгового ростка, компенсирующая гемолиз. Поэтому при микросфероцитозе чаще наблюдается легкая и средней тяжести анемия, появляющаяся преимущественно в моменты ослабления организма вирусными заболеваниями, недостаточным питанием или интенсивным физическим трудом.

Овалоцитоз является наследственным заболеванием, передающимся по аутосомно-доминантному типу. Чаще заболевание протекает субклинически с наличием в крови менее чем 25% овальных эритроцитов. Гораздо реже встречаются тяжелые формы, при которых число дефектных эритроцитов приближается к 100%. Причина овалоцитоза кроется в дефекте гена, ответственного за синтез белка спектрина. Спектрин участвует в построении цитоскелета эритроцита. Таким образом, из-за недостаточной пластичности цитоскелета эритроцит не способен восстановить двояковогнутую форму после прохождения через капилляры и циркулирует в периферической крови в виде клеток эллипсоидной формы. Чем выраженнее соотношение продольного и поперечного диаметра овалоцита, тем скорее наступает его разрушение в селезенке. Удаление селезенки значительно снижает темпы гемолиза и приводит к ремиссии заболевания в 87% случаев.

Ферментопатии

Эритроцит содержит ряд ферментов, при помощи которых поддерживается постоянство его внутренней среды, осуществляется переработка глюкозы в АТФ и регуляция кислотно-щелочного баланса крови.

Соответственно вышеуказанным направлениям различают 3 вида ферментопатий:

дефицит ферментов, участвующих в окислении и восстановлении глутатиона (см. ниже );
дефицит ферментов гликолиза;
дефицит ферментов, использующих АТФ.

Глутатион является трипептидным комплексом, участвующим в большинстве окислительно-восстановительных процессов организма. В частности, он необходим для работы митохондрий – энергетических станций любой клетки, в том числе и эритроцита. Врожденные дефекты ферментов, участвующих в окислении и восстановлении глутатиона эритроцитов, приводят к снижению скорости продукции молекул АТФ – основного энергетического субстрата для большинства энергозависимых систем клетки. Дефицит АТФ приводит к замедлению обмена веществ эритроцитов и их скорому самостоятельному уничтожению, называемому апоптозом.

Гликолиз является процессом распада глюкозы с образованием молекул АТФ. Для осуществления гликолиза необходимо присутствие ряда ферментов, которые многократно преобразуют глюкозу в промежуточные соединения и в итоге высвобождают АТФ. Как указывалось ранее, эритроцит является клеткой, не использующей кислород для образования молекул АТФ. Такой тип гликолиза является анаэробным (безвоздушным ). В результате из одной молекулы глюкозы в эритроците образуется 2 молекулы АТФ, использующиеся для поддержания работоспособности большинства ферментных систем клетки. Соответственно врожденный дефект ферментов гликолиза лишает эритроцит необходимого количества энергии для поддержания жизнедеятельности, и он разрушается.

АТФ является универсальной молекулой, окисление которой высвобождает энергию, необходимую для работы более чем 90% ферментных систем всех клеток организма. Эритроцит также содержит множество ферментных систем, субстратом которых является АТФ. Высвобождаемая энергия расходуется на процесс газообмена, поддержание постоянного ионного равновесия внутри и снаружи клетки, поддержание постоянного осмотического и онкотического давления клетки, а также на активную работу цитоскелета и многое другое. Нарушение утилизации глюкозы как минимум в одной из вышеупомянутых систем приводит к выпадению ее функции и дальнейшей цепной реакции, итогом которой является разрушение эритроцита.

Гемоглобинопатии

Гемоглобин – молекула, занимающая 98% объема эритроцита, ответственная за обеспечение процессов захвата и высвобождения газов, а также за их транспортировку от легочных альвеол к периферическим тканям и обратно. При некоторых дефектах гемоглобина эритроциты значительно хуже осуществляют перенос газов. Кроме того, на фоне изменения молекулы гемоглобина попутно изменяется и форма самого эритроцита, что также отрицательно отражается на длительности их циркуляции в кровеносном русле.

Различают 2 вида гемоглобинопатий:

количественные – талассемии;
качественные – серповидноклеточная анемия или дрепаноцитоз.

Талассемии являются наследственными заболеваниями, связанными с нарушением синтеза гемоглобина. По своей структуре гемоглобин является сложной молекулой, состоящей из двух альфа-мономеров и двух бета-мономеров, связанных между собой. Альфа цепь синтезируется с 4-х участков ДНК . Цепь бета – с 2-х участков. Таким образом, при возникновении мутации в одном из 6 участков снижается или прекращается синтез того мономера, ген которого поврежден. Здоровые гены продолжают синтез мономеров, что со временем приводит к количественному преобладанию одних цепей над другими. Те мономеры, которые оказываются в избытке, образуют непрочные соединения, функция которых значительно уступает нормальному гемоглобину. Соответственно той цепи, синтез которой нарушен, выделяют 3 основных типа талассемий – альфа, бета и смешанная альфа-бета талассемия. Клиническая картина зависит от количества мутировавших генов.

Серповидноклеточная анемия является наследственным заболеванием, при котором вместо нормального гемоглобина А формируется аномальный гемоглобин S. Данный аномальный гемоглобин значительно уступает в функциональности гемоглобину А, а также изменяет форму эритроцита на серповидную. Такая форма приводит к разрушению эритроцитов в срок от 5 до 70 дней в сравнении с нормальной длительностью их существования – от 90 до 120 дней. В результате в крови появляется доля серповидных эритроцитов, величина которой зависит от того, является мутация гетерозиготной или гомозиготной. При гетерозиготной мутации доля аномальных эритроцитов редко достигает 50%, а больной испытывает симптомы анемии только при значительной физической нагрузке или в условиях сниженной концентрации кислорода в атмосферном воздухе. При гомозиготной мутации все эритроциты больного являются серповидными и поэтому симптомы анемии проявляются с рождения ребенка, а болезнь характеризуется тяжелым течением.

Приобретенные гемолитические анемии

Иммунные гемолитические анемии

При данном типе анемий разрушение эритроцитов происходит под действием иммунной системы организма.

Различают 4 типа иммунных гемолитических анемий:

аутоиммунные;
изоиммунные;
гетероиммунные;
трансиммунные.

При аутоиммунных анемиях собственный организм пациента вырабатывает антитела к нормальным эритроцитам крови вследствие сбоя в работе иммунной системы и нарушения распознавания лимфоцитами своих и чужих клеток.

Изоиммунные анемии развиваются при переливании пациенту крови несовместимой по АВ0 системе и резус-фактору или, иными словами, крови другой группы. В данном случае накануне перелитые эритроциты разрушаются клетками иммунной системы и антителами реципиента. Аналогичный иммунный конфликт развивается при положительном резус-факторе в крови плода и отрицательном – в крови беременной матери. Такая патология именуется гемолитической болезнью новорожденных детей.

Гетероиммунные анемии развиваются в случае появления на мембране эритроцита чужеродных антигенов, признаваемых иммунной системой пациента как чужеродные. Чужеродные антигены могут появиться на поверхности эритроцита в случае употребления некоторых медикаментов или после перенесенных острых вирусных инфекций .

Трансиммунные анемии развиваются у плода, когда в организме матери присутствуют антитела против эритроцитов (аутоиммунная анемия ). В данном случае мишенью иммунной системы становятся как эритроциты матери, так и эритроциты плода, даже если не выявляется несовместимость по резус-фактору, как при гемолитической болезни новорожденных.

Приобретенные мембранопатии

Представителем данной группы является пароксизмальная ночная гемоглобинурия или болезнь Маркиафавы-Микели. В основе данного заболевания находится постоянное формирование небольшого процента эритроцитов с дефектной мембраной. Предположительно эритроцитарный росток определенного участка костного мозга претерпевает мутацию, вызванную различными вредоносными факторами, такими как радиация, химические агенты и др. Образовавшийся дефект делает эритроциты неустойчивыми к контакту с белками системы комплемента (один из основных компонентов иммунной защиты организма ). Таким образом, здоровые эритроциты не деформируются, а дефектные эритроциты уничтожаются комплементом в кровеносном русле. В результате выделяется большое количество свободного гемоглобина, который выделяется с мочой преимущественно в ночное время.

Анемии из-за механического разрушения эритроцитов

К данной группе заболеваний относят:

маршевую гемоглобинурию;
микроангиопатическую гемолитическую анемию;
анемию при пересадке механических клапанов сердца.

Маршевая гемоглобинурия , исходя из названия, развивается при длительном маршировании. Форменные элементы крови, находящиеся в ступнях, при длительном регулярном сдавлении подошв подвергаются деформации и даже разрушаются. В результате в кровь выделяется большое количество несвязанного гемоглобина, который выделяется с мочой.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия развивается из-за деформации и последующего разрушения эритроцитов при острых гломерулонефритах и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В первом случае по причине воспаления почечных канальцев и соответственно окружающих их капилляров просвет их сужается, а эритроциты деформируются при трении с их внутренней оболочкой. Во втором случае во всей кровеносной системе происходит молниеносная агрегация тромбоцитов , сопровождающаяся образованием множества фибриновых нитей, перекрывающих просвет сосудов. Часть эритроцитов сразу застревает в образовавшейся сети и образует множественные тромбы, а оставшаяся часть на высокой скорости проскальзывает через данную сеть, попутно деформируясь. В результате деформированные таким образом эритроциты, называющиеся «венценосными», какое-то время еще циркулируют в крови, а затем разрушаются самостоятельно или при прохождении через капилляры селезенки.

Анемия при пересадке механических клапанов сердца развивается при столкновении эритроцитов, двигающихся с высокой скоростью, с плотным пластиком или металлом, из которого состоит искусственный клапан сердца. Темпы разрушения зависят от скорости кровотока в области клапана. Гемолиз усиливается при совершении физической работы, эмоциональных переживаниях, резком повышении или снижении артериального давления и повышении температуры тела.

Гемолитические анемии, вызванные инфекционными агентами

Такие микроорганизмы как плазмодии малярии и токсоплазма гонди (возбудитель токсоплазмоза ) используют эритроциты в качестве субстрата для размножения и роста себе подобных. В результате заражения данными инфекциями возбудители проникают в эритроцит и размножаются в нем. Затем по прошествии определенного времени численность микроорганизмов настолько возрастает, что разрушает клетку изнутри. При этом в кровь выделяется еще большее количество возбудителя, который заселяется в здоровые эритроциты и повторяет цикл. В результате при малярии каждые 3 – 4 дня (в зависимости от вида возбудителя ) наблюдается волна гемолиза, сопровождающаяся подъемом температуры. При токсоплазмозе гемолиз развивается по аналогичному сценарию, однако чаще имеет неволновое течение.

Причины гемолитической анемии

Резюмируя всю информацию из предыдущего раздела, можно с уверенностью сказать, что причин гемолиза огромное множество. Причины могут крыться как в наследственных заболеваниях, так и в приобретенных. Именно по этой причине огромное значение придается поиску причины гемолиза не только в системе крови, но и в остальных системах организма, поскольку зачастую разрушение эритроцитов является не самостоятельным заболеванием, а симптомом другой болезни.

Таким образом, гемолитическая анемия может развиться по следующим причинам:

попадание в кровь различных токсинов и ядов (ядохимикаты, пестициды, укусы змей и т. д. );
механическое разрушение эритроцитов (во время многочасового хождения, после имплантации искусственного клапана сердца и др. );
синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
различные генетические аномалии строения эритроцитов;
аутоиммунные болезни;
паранеопластический синдром (перекрестное иммунное уничтожение эритроцитов вместе с опухолевыми клетками );
осложнения после переливания донорской крови;
заражение некоторыми инфекционными болезнями (малярия, токсоплазмоз );
хронический гломерулонефрит;
тяжелые гнойные инфекции, сопровождающиеся сепсисом ;
инфекционный гепатит B, реже С и D;
авитаминозы и др.

Симптомы гемолитической анемии

Симптомы гемолитической анемии вписываются в два основных синдрома - анемический и гемолитический. В случае, когда гемолиз является симптомом другого заболевания, то клиническая картина осложняется и его симптомами.

Анемический синдром проявляется следующими симптомами:

бледность кожных покровов и слизистых оболочек;
головокружение;
выраженная общая слабость ;
скорая утомляемость;
одышка при обычной физической нагрузке;
сердцебиение;

Гемолитический синдром проявляется следующими симптомами:

желтушно-бледный окрас кожных покровов и слизистых оболочек;
моча темно-коричневого, вишневого или алого цвета;
увеличение размеров селезенки;
болезненность в левом подреберьи и др.

Диагностика гемолитической анемии

Диагностика гемолитической анемии проводится в два этапа. На первом этапе диагностируется непосредственно гемолиз, происходящий в сосудистом русле или в селезенке. На втором этапе проводятся многочисленные дополнительные исследования для определения причины разрушения эритроцитов.

Первый этап диагностики

Гемолиз эритроцитов бывает двух видов. Первый вид гемолиза называется внутриклеточным, то есть разрушение эритроцитов происходит в селезенке посредством поглощения дефектных эритроцитов лимфоцитами и фагоцитами. Второй вид гемолиза называется внутрисосудистым, то есть разрушение эритроцитов имеет место в кровеносном русле под действием циркулирующих в крови лимфоцитов, антител и комплемента. Определение вида гемолиза крайне важно, поскольку дает исследователю подсказку, в каком направлении далее продолжать поиски причины разрушения красных кровяных телец.

Подтверждение внутриклеточного гемолиза осуществляется при помощи следующих лабораторных показателей:

гемоглобинемия – наличие свободного гемоглобина в крови вследствие активного разрушения эритроцитов;
гемосидеринурия – наличие в моче гемосидерина – продукта окисления в почках избыточного гемоглобина;
гемоглобинурия – наличие в моче неизмененного гемоглобина, признака крайне высокой скорости разрушения эритроцитов.

Подтверждение внутрисосудистого гемолиза осуществляется при помощи следующих лабораторных анализов:

общий анализ крови – снижение количества эритроцитов и\или гемоглобина, увеличение количества ретикулоцитов;
биохимический анализ крови – увеличение общего билирубина за счет непрямой фракции.
мазок периферической крови – при различных способах окраски и фиксации мазка определяется большинство аномалии строения эритроцита.

При исключении гемолиза исследователь переключается на поиск иной причины анемии.

Второй этап диагностики

Причин развития гемолиза огромное множество, соответственно их поиск может занять непозволительно много времени. В таком случае необходимо максимально детально выяснить анамнез заболевания. Иными словами, требуется выяснить места, которые посещал пациент в последние полгода, где работал, в каких условиях жил, очередность появления симптомов заболевания, интенсивность их развития и многое другое. Такая информация может оказаться полезной для сужения круга поиска причин гемолиза. При отсутствии таковой информации осуществляется ряд анализов на определение субстрата наиболее частых заболеваний, приводящих к разрушению эритроцитов.

Анализами второго этапа диагностики являются:

прямой и непрямой тест Кумбса;
циркулирующие иммунные комплексы;
осмотическая резистентность эритроцитов;
исследование активности ферментов эритроцита (глюкоза-6-фосфатдегидрогназа (Г-6-ФДГ), пируваткиназа и др. );
электрофорез гемоглобина;
проба на серповидность эритроцитов;
проба на тельца Гейнца;
бактериологический посев крови;
исследование «толстой капли» крови;
миелограмма;
проба Хема, проба Хартмана (сахарозная проба ).

Прямой и непрямой тест Кумбса
Данные тесты осуществляются с целью подтверждения или исключения аутоиммунной гемолитической анемии. Циркулирующие иммунные комплексы косвенно свидетельствуют об аутоиммунной природе гемолиза.

Осмотическая резистентность эритроцитов
Снижение осмотической резистентности эритроцитов чаще развивается при врожденных формах гемолитических анемий, таких как сфероцитоз, овалоцитоз и акантоцитоз. При талассемии, напротив, наблюдается увеличение осмотической резистентности эритроцитов.

Исследование активности ферментов эритроцитов
С данной целью сначала осуществляют качественные анализы на наличие или отсутствие искомых ферментов, а затем прибегают к количественным анализам, осуществляемым при помощи ПЦР (полимеразной цепной реакции ) . Количественное определение ферментов эритроцитов позволяет выявить их снижение по отношению к нормальным значениям и диагностировать скрытые формы эритроцитарных ферментопатий.

Электрофорез гемоглобина
Исследование осуществляется с целью исключения как качественных, так и количественных гемоглобинопатий (талассемий и серповидноклеточной анемии ).

Проба на серповидность эритроцитов
Сутью данного исследования является определение изменения формы эритроцитов по мере снижения парциального давления кислорода в крови. В случае если эритроциты принимают серповидную форму, то диагноз серповидноклеточной анемии считается подтвержденным.

Проба на тельца Гейнца
Целью данной пробы является обнаружение в мазке крови специальных включений, являющихся нерастворимым гемоглобином. Данная проба осуществляется для подтверждения такой ферментопатии как дефицит Г-6-ФДГ. Однако нужно помнить, что тельца Гейнца могут появиться в мазке крови при передозировке сульфаниламидов или анилиновых красителей. Определение данных образований осуществляется в темнопольном микроскопе или в обычном световом микроскопе при специальном окрашивании.

Бактериологический посев крови
Бак-посев проводится с целью определения видов циркулирующих в крови инфекционных агентов, которые могут взаимодействовать с эритроцитами и вызывать их разрушение прямым путем или посредством иммунных механизмов.

Исследование «толстой капли» крови
Данное исследование проводится с целью выявления возбудителей малярии, жизненный цикл которых тесно сопряжен с разрушением эритроцитов.

Миелограмма
Миелограмма является результатом пункции костного мозга. Данный параклинический метод позволяет выявить такие патологии как злокачественные заболевания крови, которые посредством перекрестной иммунной атаки при паранеопластическом синдроме разрушают и эритроциты. Помимо этого в пунктате костного мозга определяется разрастание эритроидного ростка, что свидетельствует о высоких темпах компенсаторной продукции эритроцитов в ответ на гемолиз.

Проба Хема. Проба Хартмана (сахарозная проба )
Обе пробы проводятся с целью определения длительности существования эритроцитов того или иного пациента. Для того чтобы ускорить процесс их разрушения, тестируемый образец крови помещают в слабый раствор кислоты или сахарозы, а затем оценивают процент разрушенных эритроцитов. Проба Хема считается положительной при разрушении более 5% эритроцитов. Проба Хартмана считается положительной, когда разрушается более 4% эритроцитов. Положительная проба свидетельствует о пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Помимо представленных лабораторных тестов для установления причины гемолитической анемии могут быть проведены другие дополнительные тесты и инструментальные исследования, назначаемые специалистом в области того заболевания, которое предположительно является причиной гемолиза.

Лечение гемолитической анемии

Лечение гемолитических анемий является сложным многоуровневым динамическим процессом. Предпочтительно начинать лечение после полноценной диагностики и установления истинной причины гемолиза. Однако в некоторых случаях разрушение эритроцитов происходит настолько быстро, что времени на установление диагноза оказывается недостаточно. В таких случаях в качестве вынужденных мер производится восполнение потерянных эритроцитов посредством переливания донорской крови или отмытых эритроцитов.

Лечением первичных идиопатических (неясной причины ) гемолитических анемий, а также вторичных гемолитических анемий вследствие заболеваний системы крови занимается врач-гематолог. Лечение вторичных гемолитических анемий по причине других заболеваний выпадает на долю того специалиста, в поле деятельности которого находится данное заболевание. Таким образом, анемию, вызванную малярией, будет лечить врач-инфекционист. Аутоиммунную анемию будет лечить врач-иммунолог или аллерголог. Анемию вследствие паранеопластического синдрома при злокачественной опухоли будет лечить онкохирург и т. д.

Лечение гемолитической анемии медикаментами

Основой лечения аутоиммунных болезней и, в частности, гемолитической анемии являются глюкокортикоидные гормоны. Они применяются длительное время – сначала для купирования обострения гемолиза, а затем в качестве поддерживающего лечения. Поскольку глюкокортикоиды обладают рядом побочных действий, то для их профилактики осуществляется вспомогательное лечение витаминами группы B и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока.

Помимо снижения аутоиммунной активности большое внимание должно уделяться профилактике ДВС-синдрома (нарушение процесса свертываемости крови ), в особенности при средней и высокой интенсивности гемолиза. При низкой эффективности глюкокортикоидной терапии препаратами последней линии лечения являются иммунодепрессанты.

Медикамент	Механизм действия	Способ применения
*Преднизолон*	Является представителем глюкокортикоидных гормонов, обладающих наиболее выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным действием.	1 – 2 мг\кг\сутки внутривенно, капельно. При выраженном гемолизе дозу препарата увеличивают до 150 мг\сутки. После нормализации показателей гемоглобина дозу медленно снижают до 15 – 20 мг\сутки и продолжают лечение еще 3 – 4 месяца. После этого дозу снижают по 5 мг каждые 2 – 3 дня до полной отмены препарата.
*Гепарин*	Является прямым антикоагулянтом короткого действия (4 – 6 часов ). Данный препарат назначается для профилактики ДВС-синдрома, часто развивающегося при остром гемолизе. Применяется при нестабильном состоянии пациента для более совершенного контроля свертываемости.	2500 – 5000 МЕ подкожно каждые 6 часов под контролем коагулограммы .
*Надропарин*	Является прямым антикоагулянтом длительного действия (24 – 48 часов ). Назначается пациентам со стабильным состоянием для профилактики тромбоэмболических осложнений и ДВС.	0,3 мл\сутки подкожно под контролем коагулограммы.
*Пентоксифиллин*	Периферический вазодилататор с умеренным антиагрегантным действием. Увеличивает поступление кислорода к периферическим тканям.	400 – 600 мг\сутки в 2 – 3 приема внутрь в течение минимум 2 недель. Рекомендуемая длительность лечения 1 – 3 месяца.
*Фолиевая кислота*	Относится к группе витаминов. При аутоиммунной гемолитической анемии используется с целью восполнения его запасов в организме.	Лечение начинают с дозы 1 мг\сутки, а затем увеличивают ее до появления стойкого клинического эффекта. Максимальная суточная доза – 5 мг.
*Витамин В 12*	При хроническом гемолизе запасы витамина В 12 постепенно истощаются, что приводит к увеличению диаметра эритроцита и снижению его пластических свойств. Во избежание данных осложнений осуществляется дополнительное назначение данного препарата.	100 – 200 мкг\сутки внутримышечно.
*Ранитидин*	Назначается с целью снижения агрессивного действия преднизолона на слизистую желудка посредством снижения кислотности желудочного сока.	300 мг\сутки в 1 – 2 приема внутрь.
*Хлористый калий*	Является внешним источником ионов калия, которые вымываются из организма в процессе лечения глюкокортикоидами.	2 – 3 г в сутки под ежедневным контролем ионограммы.
*Циклоспорин А*	Препарат из группы иммунодепрессантов. Применяется в качестве последней линии лечения при неэффективности глюкокортикоидов и спленэктомии.	3 мг\кг\сутки внутривенно, капельно. При выраженных побочных эффектах осуществляется отмена препарата с переходом к другому иммунодепрессанту.
*Азатиоприн*	Иммунодепрессант.
*Циклофосфамид*	Иммунодепрессант.	100 – 200 мг\сутки в течение 2 – 3 недель.
*Винкристин*	Иммунодепрессант.	1 – 2 мг\неделю капельно в течение 3 – 4 недель.

При дефиците Г-6-ФДГ рекомендуется избегать применения препаратов, входящих в группу риска. Тем не менее, при развитии острого гемолиза на фоне данного заболевания осуществляется немедленная отмена препарата, вызвавшего разрушение эритроцитов, и при острой необходимости переливается отмытая донорская эритроцитарная масса.

При тяжелых формах серповидноклеточной анемии или талассемии, требующих частых переливаний крови, назначается Дефероксамин – препарат, связывающий избыток железа и выводящий его из организма. Таким образом осуществляется профилактика гемохроматоза. Еще одним выходом для пациентов с тяжелой формой гемоглобинопатий является пересадка костного мозга от совместимого донора. При успешности данной процедуры существует вероятность значительного улучшения общего состояния пациента, вплоть до полного выздоровления.

В случае, когда гемолиз выступает в качестве осложнения определенного системного заболевания и является вторичным, все лечебные мероприятия должны быть направлены на излечение заболевания, ставшего причиной разрушения красных кровяных телец. После излечения первичного заболевания прекращается и разрушение эритроцитов.

Операция при гемолитической анемии

При гемолитической анемии наиболее практикующейся операцией является спленэктомия (удаление селезенки ). Данная операция показана при первом рецидиве гемолиза после проведенного лечения глюкокортикоидными гормонами аутоиммунной гемолитической анемии. Помимо этого спленэктомия является предпочтительным методом лечения таких наследственных форм гемолитических анемий как сфероцитоз, акантоцитоз, овалоцитоз. Оптимальным возрастом, при котором рекомендуется удаление селезенки в случае вышеперечисленных заболеваний, является возраст 4 – 5 лет, однако в индивидуальных случаях операция может быть проведена и в более раннем возрасте.

Талассемия и серповидноклеточная анемия длительное время может лечиться посредством переливания донорских отмытых эритроцитов, однако при наличии признаков гиперспленизма, сопровождающегося снижением количества и остальных клеточных элементов крови, операция по удалению селезенки является оправданной.

Профилактика гемолитических анемий

Профилактика гемолитических анемий подразделяется на первичную и вторичную. Первичная профилактика подразумевает меры, предотвращающие возникновение гемолитических анемий, а вторичная – снижение клинических проявлений уже существующего заболевания.

Первичная профилактика идиопатических аутоиммунных анемий не производится за отсутствием причин таковых.

Первичная профилактика вторичных аутоиммунных анемий заключается в:

избегании сопутствующих инфекций;
избегании нахождения в среде с низкой температурой при анемии с холодовыми антителами и с высокой температурой при анемии с тепловыми антителами;
избегании укусов змей и нахождении в среде с высоким содержанием токсинов и солей тяжелых металлов;
избегании употребления медикаментов из расположенного ниже списка при дефиците фермента Г-6-ФДГ.

При дефиците Г-6-ФДГ гемолиз вызывают следующие медикаменты:

антималярийные средства - примахин, памахин, пентахин;
обезболивающие и жаропонижающие - ацетилсалициловая кислота (аспирин );
сульфаниламиды - сульфапиридин, сульфаметоксазол, сульфацетамид, дапсон;
другие антибактериальные препараты - хлорамфеникол, налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, нитрофураны;
противотуберкулезные средства - этамбутол, изониазид, рифампицин;
препараты других групп - пробенецид, метиленовый синий, аскорбиновая кислота, аналоги витамина К.

Вторичная профилактика заключается в своевременной диагностике и соответствующем лечении инфекционных заболеваний, способных вызвать обострение гемолитических анемий.

Иммунные гемолитические анемии включают 4 варианта: изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные и аутоиммунные.

Изоимунный вариант наблюдается в тех случаях, когда реципиенту перелиты эритроциты и клетки донора, несовместимые по системе АВО. При этом клетки крови донора разрушаются антителами, имеющимися у реципиента и направленными против антигена донора, т.е. гемолизу подвергаются эритроциты донора в крови реципиента (больного). Кроме того, подобная ситуация возможна при антигенной несовместимости клеток крови матери и плода.

Трансиммунная гемолитическая анемия развивается у плода, имеющего одинаковые антигены с материнскими, если мать страдает аутоиммунной гемолитической анемией; при этом антитела матери через плаценту проникают в организм плода и оказывают разрушительное действие на его эритроциты.

Гетероиммунная гемолитическая анемия отличается от предыдущей тем, что антитела направлены не против эритроцитов, а против антигена, фиксированного на эритроцитах; в ходе реакции антиген-антитело разрушаются и эритроциты. Антитела, к примеру, могут быть направлены против лекарственного препарата, фиксированного на эритроцитах. Гетероиммунной считается также гемолитическая анемия при наличии эритроцитов с измененной антигенной структурой; в этих случаях эритроцит становится «чужим» для организма и иммунная система целенаправленно организует специфическую защиту (синтезируются антитела против измененной антигенной структуры эритроцита).

Об аутоиммунном характере гемолитической анемии свидетельствуют лишь те случаи, когда образующиеся антитела направлены против собственных неизмененных антигенов, конкретно - против нормальной антигенной структуры клеток эритропоэза: эритрокариоцитов или эритроцитов периферической крови. Антитела могут быть представлены неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, полными холодовыми агглютининами и двухфазными гемолизинами.

Патогенез аутоиммунной гемолитической анемии . Сущность аутоиммунных процессов состоит в том, что в результате ослабления Т-супрессорной системы иммунитета, контролирующей аутоагрессию, происходит активация В-системы иммунитета, синтезирующей при этом антитела против неизмененных антигенов различных органов. В реализации аутоагрессии принимают участие также Т-лимфоциты-киллеры. Антитела - это иммуноглобулины (Ig), принадлежащие чаще всего к классу G, реже - М и А; они специфичны и направлены против определенного антигена. К IgM относятся, в частности, холодовые антитела и двухфазные гемолизины. Эритроцит, несущий на себе антитела, фагоцитируется макрофагами и в них разрушается; возможен лизис эритроцитов с участием комплемента. Антитела класса IgM могут вызвать агглютинацию эритроцитов непосредственно в кровеносном русле, а антитела класса IgG способны разрушать эритроцит только в макрофагах селезенки. Во всех случаях гемолиз эритроцитов происходит тем интенсивнее, чем больше на их поверхности находится антител. Описана гемолитическая анемия с антителами к спектрину.

Клиника аутоиммунной гемолитической анемии различается в зависимости от вида антител.

Чаще других встречается аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами . Заболевание может иметь острое, внезапное начало или сразу же принять хроническое течение. В острых случаях повышается температура тела; кожные покровы более бледны, чем желтушны; могут быть умеренно увеличены периферические лимфатические узлы, селезенка и печень. Анемический синдром сопровождается тахикардией, одышкой, общей слабостью. В общем анализе крови выраженность анемии может быть различной; характер ее обычно нормохромный, умеренно регенераторный; в мазке крови нередко появляются нормобласты, а в период криза наблюдается лейкоцитоз (реже - лейкопения), нередко - тромбоцитопения.

В биохимическом анализе крови: умеренная гипербилирубинемия за счет свободной фракции; ОРЭ умеренно снижена. Решающее диагностическое значение имеет положительная прямая проба Кумбса, выявляющая антитела, фиксированные на эритроцитах. При этом следует иметь в виду, что при небольшом количестве антител на эритроцитах, а также после гемолитического криза, когда количество эритроцитов снижается, или после приема глюкокортикоидных гормонов проба Кумбса может быть отрицательной. В этих случаях проводят модифицированную пробу, суть которой состоит в том, что эритроциты 0(1) резус-положительной группы крови наслаивают на агрегированные белки иммунной сыворотки, добавляя их к отмытым эритроцитам больного, - при наличии антител эритроциты склеиваются.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами встречается значительно реже. У этих больных наряду с анемическими имеются жалобы на боль в поясничной области, темный цвет мочи; бывает абдоминальная боль, обусловленная внутрисосудистым гемолизом. Проба Кумбса чаще отрицательная.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия и аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами характеризуются тем, что у больных антиэритроцитарные антитела проявляют свои агглютинирующие или гемолизирующие свойства при охлаждении. В первую фазу наблюдается фиксация антител на эритроцитах при температуре 0-15 °С; во вторую - наступает внутрисосудистый гемолиз при температуре 37 °С. Холодовые агглютинины в низких титрах присутствуют у 95 % здоровых людей. Холодовые антитела принадлежат к классу IgM; они активируют комплемент крови в дистальных отделах конечностей, так как в них, как правило, температура ниже, чем на других участках тела, - развивается синдром Рейно. Гемолитический криз чаще всего связан с инфекцией микоплазмой (известно, например, что микоплазменная пневмония может осложняться аутоиммунной гемолитической анемией), вирусом Эпштейна-Барр. Клиника соответствует симптоматике внутрисосудистого гемолиза. После гемолитического криза может развиться хроническая форма гемолитической анемии. Первично-хроническая гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами развивается иногда у пожилых людей с хроническим лимфолейкозом или парапротеинемическими лейкозами; она носит внутрисосудистый характер. Эритроциты, нагруженные Холодовыми антителами, разрушаются в печени.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (синдром Доната-Ландштейнера) характеризуется присутствием антител класса IgG, которые активны в холодной среде и при температуре 37 °С способны активизировать комплемент. Этот вариант гемолитической анемии связан с поздней стадией сифилиса и другими инфекциями, но может быть спровоцирован и локальным охлаждением, например приемом холодной воды. Клиника характерна для внутрисосудистого гемолиза; патогномоничный синдром - боль в поясничной области и моча цвета мясных помоев или темно-коричневой окраски. В моче находят гемоглобин и гемосидерин. Анемия нормохромная, регенераторная; по лабораторным и клиническим данным имеются признаки ДВС-синдрома и почечной недостаточности. В крови увеличено содержание свободной фракции билирубина.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Маркиафавы-Микели обусловлена приобретенным дефектом мембраны эритроцитов, которая становится чувствительной к нормальному комплементу крови в условиях ацидоза. Дефект мембраны эритроцитов является результатом соматической мутации на ранних этапах клеточной дифференцировки, что подтверждается одновременными тромбоцито- и лейкопенией вследствие неполноценности их мембраны. Клиника пароксизмальной ночной гемоглобинурии характеризуется кризами: они появляются после сна (ночью имеет место физиологический ацидоз), протекают с выраженным болевым синдромом в поясничной области, выделением мочи черного цвета, в которой при исследовании обнаруживают гемосидерин, свободный гемоглобин и железо. Возможны тромботические осложнения: тромбоз периферических вен, воротной вены, вен печени (синдром Бадда-Киари), а также брыжеечных и церебральных вен. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может быть ассоциирована с лейкозами и апластической анемией. Кризы иногда провоцируются инфекцией, приемом препаратов железа. Лабораторные признаки: нормо- или гипохромная анемия, умеренная лейко- и тромбоцитопения. В крови повышен уровень свободного билирубина, содержание сывороточного железа понижено (за счет потери его с мочой, чем обусловлена и гипохромия эритроцитов) или остается в норме. Пробы на кислотную устойчивость эритроцитов (тест Хема) и гемолиз с добавлением глюкозы (сахарозный тест Гармана) выявляют пониженную устойчивость эритроцитов, что патогномонично для пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Гемолитическая анемия, обусловленная механическими факторами , связана с разрушением эритроцитов при их прохождении через измененные сосуды или через искусственные клапаны. Эндотелий сосудов изменяется при васкулитах, злокачественной артериальной гипертензии; при этом адгезия и агрегация тромбоцитов активированы, как и система свертывания крови и образования тромбина. Развиваются распространенный стаз крови и тромбоз мелких кровеносных сосудов (ДВС-синдром) с травматизацией эритроцитов, в результате чего они фрагментируются; в мазке крови находят многочисленные фрагменты эритроцитов (шистоциты). Разрушаются эритроциты также при их прохождении через искусственные клапаны (чаще - при многоклапанной коррекции); описана гемолитическая анемия на фоне сенильного кальцинированного аортального клапана. Диагноз базируется на признаках анемии, повышении концентрации свободного билирубина в сыворотке крови, наличии шистоцитов в мазке периферической крови и симптоматике основного заболевания, ставшего причиной механического гемолиза.

Отмечаются в случаях антигенной несовместимости генов матери и плода (гемолитическая болезнь новорожденных) или при попадании несовместимых по групповым антигенам эритроцитов (переливание несовместимой крови), что приводит к реакции сыворотки донора с эритроцитами реципиента.

Гемолитическая болезнь новорожденных чаще всего связана с несовместимостью крови матери и плода по антигену RhD, реже по антигенам А В О, еще реже по антигенам с, С, Kell и другим. Антитела, проникающие через плаценту, фиксируются на эритроцитах плода и затем элиминируются макрофагами. Развивается внутриклеточный гемолиз с образованием непрямого билирубина, токсичного для ЦНС, с компенсаторным эрнтробластозом, образованием экстрамедуллярных очагов кроветворения.

Трансиммунная гемолитическая анемия

Обусловлена трансплацентарной передачей антител от матерей, страдающих аутоиммунными гемолитическими анемиями; антитела направлены против общего антигена эритроцитов как матери, так и ребенка. Трансиммунная гемолитическая анемия у новорожденных требует систематического лечения с учетом периода полураспада материнских антител (IgG) в 28 дней. Применение глюкокортикоидов не показано.

Гетероиммунная гемолитическая анемия

Связана с фиксацией на поверхности эритроцита гаптена лекарственного, вирусного, бактериального происхождения. Эритроцит является случайной клеткой-мишенью, на которой происходит реакция гаптен-антитело (организм вырабатывает антитела против «чужих» антигенов). В 20 % случаев при иммунном гемолизе может быть выявлена роль лекарственных препаратов.

Аутоиммунные гемолитические анемии

При данном варианте гемолитической анемии в организме больного вырабатываются антитела, направленные против собственных неизмененных антигенов эритроцитов. Встречаются в любом возрасте.

Аутоиммунную гемолитическую анемию рассматриваются как своеобразные состояния «дисиммунитета», связанные с дефицитом тимус-производной популяции клеток-супрессоров, нарушением кооперации клеток в процессе иммунного ответа и появлением клона аутоагрессивных иммуноцитов (пролиферация «нелегального» клона иммунологическн компетентных клеток, утративших способность распознавать собственные антигены). Уменьшение числа Т-лимфоцитов в крови сопровождается повышением количества В- и нулевых лимфоцитов периферической крови.

Аутоиммунные гемолитические анемии, связанные с тепловыми антителами

Клинические проявления заболевания одинаковы как при идиопатической, так и при симптоматической формах. По клиническому течению делятся на 2 группы. Первая группа представлена острым транзиторным типом анемии, которая преимущественно отмечается у детей раннего возраста и часто появляется после инфекции, как правило, респираторного тракта. Клинически этой форме присущи признаки внутрисосудистого гемолиза. Начало заболевания острое, сопровождается лихорадкой, рвотой, слабостью, головокружением, появлением бледности кожных покровов, иктеричности, болей в животе и пояснице, гемоглобинурии. У этой группы больных каких-либо основных системных заболеваний не наблюдается.

Аутоиммунные гемолитические анемии, связанные с «Холодовыми» антителами

Эритроцитарные антитела, которые становятся более активными при низкой температуре тела, получили название «Холодовых» антител. Эти антитела относятся к классу IgM, для проявления их активности необходимо присутствие комплемента, IgM активируют комплемент в конечностях (кисти, стопы), где температура ниже, чем в других частях тела; каскад реакций комплемента прерывается, когда эритроциты перемещаются в более теплые зоны организма. У 95 % здоровых людей обнаруживаются естественные холодовые агглютинины в низких титрах (1:1, 1:8, 1:64).

Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами

Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами - самая частая форма у взрослых и детей, хотя у последних, по некоторым данным, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия встречается не менее часто, но реже диагностируется. У детей аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютининами чаще всего носит характер идиопатической, иммунодефицитные синдромы и СКВ - самые частые причины вторичной аутоиммунной гемолитической анемии. У взрослых эта форма аутоиммунной гемолитической анемии часто сопутствует другим аутоиммунным синдромам, ХЛЛ и лимфомам.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами (cold agglutinin disease) у детей встречаются гораздо реже других форм. У взрослых это заболевание обнаруживают нередко: эта форма либо вторична по отношению к лимфопролиферативным синдромам, гепатиту С, инфекционному мононуклеозу, либо идиопатическая. При идиопатической форме анемии, однако, также показано присутствие клональной экспансии популяции морфологически нормальных лимфоцитов, продуцирующих моноклональный IgM.

В клинической практике принято выделять несколько форм гемолитических анемий, каждая из которых будет иметь специфические причины для формирования. Основным ведущим фактором врождённой анемии будет наследственность, иногда распад эритроцитов обусловлен генетическим дефектом оболочки самой клетки. Генетические дефекты могут касаться и нарушения структуры самого гемоглобина, в таком случае говорят о гемоглобинопатии.

Созревание эритроцитов происходит в красном костном мозге, и их преждевременное разрушение может происходить при различных негативных воздействиях на организм или при определённых патологиях.

Анемия может быть связана и с неправильной работой собственной иммунной защиты. Начинается выработка антител к собственным клеткам крови, которые разрушаются. Такой механизм формирования характерен при аутоиммунных заболеваниях, злокачественных опухолях крови и лимфоидной ткани.

Эритроциты могут разрушаться в больших количествах в селезёнке, при обширных двусторонних заболеваниях печени, при замене нормальной ткани на рубцовую. Полноценная жизнь эритроцита не может быть полноценной без достаточного количества витамина Е, и при его дефицитах прочность клетки в значительной степени снижается.

Симптомы

Первые симптомы анемии не специфичны и часто остаются без внимания. Быструю утомляемость ребёнка, раздражительность, плаксивость списывают на нагрузки, лишнюю эмоциональность или особенности характера. Детям с диагнозом гемолитическая анемия характерна предрасположенность к инфекционным заболеваниям, часто такие дети входят в группу часто болеющих.

Появление таких симптомов, как бледность или желтушность кожи, глаз и слизистых оболочек заставляет обратиться за помощью к специалистам. Дети могут жаловаться на учащённое сердцебиение и одышку, незначительное повышение температуры тела, головокружения. При осмотре доктора диагностируется увеличенная печень и селезёнка.

Диагностика гемолитической анемии у детей

Постановка диагноза начинается с опроса ребёнка и родителей. Доктора будет интересовать начало появления симптомом, с чем они были связаны, какие меры были предприняты. Доктор расспросит о состоянии здоровья родителей, имеются ли какие-то заболевания, которые передаются по наследству. Систематизация этой информации поможет поставить предположительный диагноз и назначить дальнейшее исследование.

В обязательном порядке назначаются анализы:

крови - низкий гемоглобин, и значительное снижение количества эритроцитов;
прицельное изучение формы эритроцитов;
определение концентрации билирубина - продукта распада эритроцитов (при повышенных его концентрациях меняется цвет кожи на жёлтый);
проведение специальных проб для определения антител к эритроцитам, такие состояния характерны при резус-конфликтах или при переливании несовместимых групп крови.

В обязательном порядке проводят УЗИ органов брюшной полости с определением размера печени и селезёнки. Нередко проводят пункцию костного мозга, позволяющее оценить состояние кроветворной системы. В диагностировании заболевания и дальнейшем лечении могут участвовать несколько специалистов, в зависимости от первопричины - гематологи, иммунологи и др.

Осложнения

Последствия гемолитической анемии могут угрожать не только здоровью ребёнка, но и его жизни. Но при вовремя принятых мерах и квалифицированном лечении их удаётся свести к минимуму. Гемолитическая анемия может быть предрасполагающим фактором для развития сердечно-сосудистой и почечной недостаточности. Не исключено формирование ДВС-синдрома - внутрирососудистое свёртывание крови с последующим кровотечением. Часто формируется тяжёлая желтуха, которую удаётся купировать своевременно.

Лечение

Что можете сделать вы

Главная задача вовремя диагностировать заболевание, и обратиться за помощью к специалисту. Если вы знаете, что патология может носить наследственный характер необходимо особенно внимательно относиться к состоянию здоровья ребёнка.

Что делает врач

Лечение анемии не может быть полноценным без лекарственной терапии, конкретная схема лечения зависит от механизма формирования анемии. Обязательно назначаются противовоспалительные препараты. При аутоиммунной причине формирования назначаются препараты для подавления иммунных реакций.

Иногда, лечение может быть хирургическим - удаляют селезёнку при наследственной форме заболевания. Именно в этом органе происходит массовая гибель красных кровяных клеток.

Лечение анемии довольно серьёзное и длительное, подразумевающее использование специального оборудования, поэтому чаще проводится в стенах стационара. Ребёнку назначается плазмоферез, позволяющий удалить из плазмы токсические вещества и продукты обмена веществ. Вводят донорские эритроциты, предварительно они проходят особую обработку и полностью лишаются чужеродных белков. По показаниям может проводиться трансплантация костного мозга.

Профилактика

Предотвратить заболевание удаётся, следуя принципам здорового образа жизни, что особенно важно у детей. Придерживайтесь принципов правильного питания. Рацион ребёнка должен быть максимально сбалансированным. Откажитесь от полуфабрикатов, жаренного, острого и консервированного. После консультации со специалистом, проходите сезонный курс поливитаминов всей семьёй.

Профилактика анемии начинается ещё в период беременности, своевременное выявление резус-конфликта и принятие необходимых мер и др.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью