Гематоэнцефалический барьер строение. Функции гематоэнцефалического барьера. Там, где нет барьеров

По определению Штерн, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ, blood-brain barrier (BBB))- это совокупность физиологических механизмов и соответствующих анатомических образований в центральной нервной системе, участвующих в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Это определение из книги Покровского и Коротько "Физиология человека".

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из крови в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганизмов, токсинов.

В представлениях о гематоэнцефалическом барьере в качестве основных положений подчеркивается следующее: 1) проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка; 2) гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием, а функциональным понятием, характеризующим определенный физиологический механизм. Как любой существующий в организме физиологический механизм, гематоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;

3) среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятельности и метаболизма нервной ткани. Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клеткимозга физиологически активных веществ.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от функционального состояния организма, содержания в крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

Функциональная схема гематоэнцефалического барьера включает в себя наряду с гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств. Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физических и физико-химических свойств, химического состава, физиологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.

Ведущим компонентом гематоэнцефалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения вещества в клетки мозга:

Через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь)

Через стенку капилляра.

У взрослого организма основным путем движения вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

Морфологическим субстратом ГЭБ являются анатомические элементы, расположенные между кровью и нервными клетками (так называемые межэндотелиальные контакты, охватывающие клетку в виде тесного кольца и препятствующие проникновению веществ из капилляров). Отростки глиальных клеток (концевые ножки астроцитов), окружающие капилляр, стягивают его стенку, что уменьшает фильтрационную поверхность капилляра, препятствует диффузии макромолекул. Согласно другим представлениям, глиальные отростки являются каналами, способными избирательно экстрагировать из кровотока вещества, необходимые для питания нервных клеток, и возвращать в кровь продукты их обмена. Важное значение в функции ГЭБ придается так называемому ферментному барьеру. В стенках микрососудов мозга, окружающей их соединительнотканной стромы, а также в сосудистом сплетении обнаружены ферменты, способствующие нейтрализации и разрушению поступающих из крови веществ. Распределение этих ферментов неодинаково в капиллярах разных структур мозга, их активность изменяется с возрастом, в условиях патологии.

ГЭБ рассматривают в качестве саморегулирующейся системы, состояние которой зависит от потребностей нервных клеток и уровня метаболических процессов не только в самом мозге, но и в других органах и тканях организма. Проницаемость ГЭБ неодинакова в разных отделахмозга, селективна для разных веществ и регулируется нервными и гуморальными механизмами. Важная роль в нейрогуморальной регуляции функций ГЭБ принадлежит изменению интенсивности метаболических процессов в ткани мозга, что доказывается угнетающим влиянием ингибиторов метаболических процессов на скорость транспорта аминокислот в мозг и стимуляцией их поглощения субстратами окисления.

Регуляция функций гематоэнцефалического барьера осуществляется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами. Значительная роль в регуляции отводитсягипоталамо-гипофизарной адреналовой системе. При различных видах церебральной патологии, например травмах, различных воспалительных поражениях ткани мозга, возникает необходимость искусственного снижения уровня проницаемости гематоэнцефалического барьера. Фармакологическими воздействиями можно увеличить или уменьшить проникновение в мозг различных веществ, вводимых извне или циркулирующих в крови. Проникновение в мозг в области гипоталамуса, где ГЭБ «прорван», различных патологических агентов сопровождается разнообразной симптоматикой нарушений вегетативной нервной системы. Имеются многочисленные доказательства снижения защитной функции ГЭБ под влиянием алкоголя, в условиях эмоционального стресса, перегревания и переохлаждения организма, воздействия ионизирующего излучения и т. д. В то же время экспериментально установлена способность некоторых препаратов, например пентамина, этаминал-натрия, витамина Р уменьшать проникновение в мозг определенных веществ.

ГЭБ- это система защиты мозга от внешних повреждающих факторов. Как говорилось выше, при травмах, патологических процессах она может нарушаться. Кроме того, у некоторых микробов выработались высокоспециализированные механизмы (пока малоизученные) преодоления этого барьера. Известно, что вирусы бешенства и вирусы простого герпеса (у человека) и реовирус (у экспериментальных животных) попадают в ЦНС, передвигаясь по нервам, а инкапсулированные бактерии и грибы обладают поверхностными компонентами, позволяющими им проходить через гематоэнцефалический барьер.

Таким образом, механизмы преодоления гематоэнцефалического барьера высокоспециализированы. Так, они имеются лишь у определенных серотипов возбудителей, способных вызывать менингит. Менингит новорожденных, например, вызывают только те Streptococcus agalactiae , которые относятся к серотипу III. Другие серотипы тоже патогенны, но вызывают инфекционные процессы вне ЦНС. Такая избирательность, видимо, определяется пространственной структурой капсульного полисахарида серотипа III, так как капсульныеполисахариды других серотипов содержат те же компоненты, но имеют иную пространственную структуру.

ГЭБ работает как селективный фильтр, пропускающий в цереброспинальную жидкость одни вещества и не пропускающий другие, которые могут циркулировать в крови, но чужды мозговой ткани. Так, не проходят через ГЭБ адреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), пенициллин, стрептомицин.

В этом процессе значительным препятствием для перехода веществ из крови в нервную ткань является слой эндотелиальных клеток капилляров мозга. Капилляры мозга имеют специфическое строение, отличающее их от капилляров других органов. Имеет значение также плотность распределения капилляров на единицу площади в различных тканях мозга.

Rrontoft (1955), используя изотопы фосфора (Р32) и полуколлоидного золота (Аи198), в эксперименте на кроликах показал, что количество проникшего в мозг вещества пропорционально площади капиллярного русла, т. е. основной мембраны, разграничивающей кровь и нервную ткань.

Гипоталамическая область мозга имеет наиболее богатую и наиболее протяженную капиллярную сеть. Так, по Н. И. Гращенкову, ядра глазодвигательного нерва имеют 875 капилляров на 1 мм, область шпорной борозды затылочной доли коры больших полушарий - 900, ядра подбуторья - 1100-1150, паравентрикулярные ядра- 1650, супраоптическое - 2600. Проницаемость гематоэнцефалического барьера в гипоталамической области несколько выше, чем в других отделах мозга. Большая плотность капилляров и повышенная их проницаемость в области мозга, связанные со зрительными функциями, создает благоприятные условия для обмена веществ в нервной ткани зрительного пути.

Об интенсивности функционирования ГЭБ можно судить по соотношению содержания различных веществ в тканях мозга и ликворе. Многие данные о ГЭБ были получены в результате изучения проникновения различных веществ из крови в ликвор. Известно, что ликвор образуется как за счет функционирования сосудистых сплетений, так и за счет эпендимы желудочков мозга. Н. Davson и соавт. (1962) показали, что ионный состав ликвора идентичен таковому водного пространства мозга. Также было показано, что некоторые вещества, введенные в ликвор, поступают и распределяются в тканях мозга не диффузно, а по определенным анатомическим путям в большой зависимости от густоты (плотности) капиллярной сети и особенностей обмена в отдельных функциональных зонах мозга.

Барьерными структурами мозга являются также сосудистые и клеточные мембраны, образованные двумя липидными слоями адсорбированных белков. В связи с этим определяющее значение в прохождении через ГЭБ имеет коэффициент растворимости веществ в жирах-липидах. Быстрота наркотического действия общих анестетиков прямо пропорциональна коэффициенту растворимости в липидах (закон Мейера-Овертона). Недиссоциированные молекулы проникают через ГЭБ быстрее, чем высокотонизированные вещества и ионы с низким коэффициентом растворимости в липидах. Например, калий проходит через ГЭБ медленнее, чем натрий и бром.

Оригинальные исследования по изучению функциональной морфологии гематоэнцефалического барьера были проведены Г. Г. Автандиловым (1961) в эксперименте на собаках. Применяя метод двойных солевых инъекций в общую сонную артерию и боковые желудочки мозга, он показал, что введенные в кровь электролиты уже через несколько минут обнаруживались в межклеточных промежутках и базальной мембране эпителия сосудистых сплетений мозга. Электролиты обнаруживались также в основном веществе стромы сосудистых сплетений.

S. Rapoport (2001) в эксперименте определял состояние ГЭБ путем введения в сонную артерию гипертонического раствора арабинозы или маннитола. После введения в течение 10 мин отмечалось 10-кратное увеличение проницаемости барьера. Продолжительность повышенной проницаемости барьера можно увеличить до 30 мин, если проводить предварительное лечение веществами, блокирующими Ка + /Са 2+ -каналы.

Эндотелиальные клетки кровеносных капилляров мозга при участии астроцитов образуют плотные контакты, которые препятствуют прохождению веществ, растворенных в крови (электролиты, белки), или клеток. ГЭБ отсутствует в задней доле гипофиза, самом заднем поле ромбовидной ямки, сосудистом сплетении и околожелудочковых органах. ГЭБ отделяет внеклеточную среду мозга от крови и защищает нервные клетки от изменений концентрации электролитов, нейромедиаторов, гормонов, факторов роста и иммунных реакций. При ряде заболеваний нарушается образование плотных контактов между клетками ГЭБ. Это происходит, например, при опухолях головного мозга, которые не содержат функциональных астроцитов. Проницаемость ГЭБ повышается при гиперосмолярности, вызванной внутривенным введением гипертонических растворов маннита, или при бактериальном менингите.

Гематоэнцефалический барьер у новорожденных не сформирован. Поэтому при гипербилирубинемии новорожденного билирубин поступает в мозг и повреждает ядра ствола головного мозга (ядерная желтуха). Повреждение базальных ганглиев приводит к гиперкинезам.

Система периферических нервов не защищена гематоэнцефалическим барьером. При аутоиммунных заболеваниях поражаются корешки спинномозговых нервов (синдром Гийена-Барре) и нервно-мышечные синапсы (миастения, миастенический синдром).

Центральная регуляция кровоснабжения головного мозга

Почти все отделы ЦНС участвуют в регуляции работы сердечно-сосудистой системы.

Выделяют три основных уровня такой регуляции.

1. Стволовые «центры».
2. «Центры» гипоталамуса.
3. Влияние некоторых областей коры головного мозга.

1. «Стволовые центры». В продолговатом мозге в области ретикулярной формации и в бульбарных отделах моста имеются образования, которые в совокупности составляют стволовые (медуллярные) и ромбоэнцефальные циркуляторные центры.

2. «Центры» гипоталамуса. Раздражение ретикулярной формации в области среднего и промежуточного мозга (район гипоталамуса) может оказывать как стимулирующее, так и тормозящее влияние на сердечно-сосудистую систему. Эти эффекты оказываются опосредованными через стволовые центры.

3. Влияние некоторых областей коры головного мозга. На кровообращение оказывают влияние участки коры двух областей: а) неокортекс; б) палеокортекс.
Ткани мозга чрезвычайно чувствительны к уменьшению мозгового кровотока. Если полностью прекращается мозговой кровоток, то уже через 4 с определяются отдельные нарушения функции мозга, а через 8-12 с возникает полная утрата его функций, сопровождающаяся потерей сознания. На ЭЭГ уже первые нарушения фиксируются через 4-6 с, через 20-30 с спонтанная электрическая активность мозга исчезает совсем. При офтальмоскопии в венах сетчатки определяются участки с агрегациями эритроцитов. Это признак прекращения мозгового кровотока.

Ауторегуляция мозгового кровообращения

Постоянство мозгового кровотока обеспечивает его ауторегуляция при изменениях перфузионного давления. В случаях повышения артериального давления - мелкие артериальные сосуды мозга суживаются, при снижении давления, наоборот, расширяются. Если артериальное системное давление имеет тенденцию к ступенеобразному повышению - мозговой кровоток вначале усиливается. Однако затем имеет место его уменьшение почти до исходной величины, несмотря на то обстоятельство, что артериальное давление продолжает оставаться высоким. Такая ауторегуляция и постоянство мозгового кровотока при колебаниях артериального давления в определенных пределах осуществляются в основном миогенными механизмами, в частности эффектом Бейлиса. Этот эффект заключается в непосредственных сократительных реакциях гладких мышечных волокон мозговых артерий в ответ на разную степень их растяжения артериальным внутрисосудистым давлением. Ауторегуляторная реакция присуща также и сосудам венозной системы головного мозга.

При различной патологии может наблюдаться нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения. Выраженные стенозы внутренней сонной артерии при быстром падении системного артериального давления на 20-40 мм рт. ст. приводят к уменьшению скорости кровотока в средней мозговой артерии на 20-25 %. При этом возвращение скорости кровотока к исходному уровню происходит только через 20-60 с. При нормальных условиях это возвращение происходит уже через 5-8 с.

Таким образом, ауторегуляция мозгового кровотока является одной из важнейших особенностей мозгового кровообращения.Благодаря феномену ауторегуляции мозг, как сложнейший целостный орган, может функционировать на наиболее благоприятном, оптимальном уровне.

Регуляция мозгового кровообращения при колебаниях газового состава крови

Существует четкая корреляция между мозговым кровотоком и изменениями газового состава крови (кислорода и углекислоты). Стабильность поддержания нормального содержания газов в мозговой ткани имеет большое значение. При избытке углекислоты и снижении содержания кислорода в крови возникает усиление мозгового кровотока. При гипокапнии и (гипероксии) увеличении содержания кислорода в крови наблюдается ослабление мозгового кровотока. Широко используется в клинике как функциональная проба вдыхание смеси кислорода с 5 % С02. Установлено, что максимальное усиление скорости кровотока в средней мозговой артерии при гиперкапнии (повышенное содержание двуокиси углерода крови) может достигать 50 % по сравнению с исходным уровнем. Максимальное снижение скорости кровотока (до 35 %) по сравнению с исходным уровнем достигается при гипервентиляции и снижении напряжения углекислоты в крови. Существует ряд методов определения локального мозгового кровотока (радиологические методы, методики водородного клиренса с применением имплантированных в мозг электродов). После того как в 1987 г. R. Aaslid впервые применил транскраниальную допплерографию для изучения изменений церебральной гемодинамики в магистральных сосудах мозга, этот метод нашел широкое применение для определения кровотока в сосудах.
При недостатке кислорода, снижении его парциального давления в крови происходит расширение сосудов, в частности артериол. Расширение сосудов мозга наступает и при местном повышении содержания углекислоты и(или) концентрации ионов водорода. Сосудорасширяющим эффектом обладает также молочная кислота. Слабым сосудорасширяющим эффектом обладают пируват, а сильным - АТФ, АДФ, АМФ и аденозин.

Метаболическая регуляция мозгового кровообращения

Многочисленными исследованиями установлено, что чем выше и интенсивнее обмен веществ в том или ином органе, тем больше расход крови в его сосудах. Это осуществляется за счет изменений сопротивления току крови путем расширения просвета сосудов. В таком жизненно важном органе, как головной мозг, потребность которого в кислороде чрезвычайно высока, кровоток поддерживается почти на постоянном уровне.

Основные положения метаболической регуляции мозгового кровотока были сформулированы Roy и Sherrinton еще в 1890 г. В дальнейшем было доказано, что в нормальных условиях существует тесная связь и корреляция между активностью нейронов и локальным мозговым кровотоком этой области. В настоящее время установлена четкая зависимость мозгового кровотока от изменений функциональной активности мозга и психической деятельности человека.

Нервная регуляция мозгового кровообращения

Нервная регуляция просвета кровеносных сосудов проводится при помощи вегетативной нервной системы.

Нейрогенные механизмы принимают активное участие в различных видах регуляции мозгового кровотока. Они тесно связаны с ауторегуляцией, метаболической и химической регуляцией. При этом важное значение имеет раздражение соответствующих барорецепторов и хеморецепторов. Идущие к сосудам мозга эфферентные волокна заканчиваются терминалами аксонов. Эти аксоны находятся в непосредственном контакте с клетками гладких мышечных волокон пиальных артерий, которые обеспечивают кровообращение коры головного мозга. В коре большого мозга находятся в чрезвычайно тесной связи кровоснабжение, метаболизм и функции. Сенсорная стимуляция вызывает повышение кровотока в корковых отделах тех анализаторов, куда адресуется афферентная импульсация. Корреляция функции мозга и мозгового кровотока, проявляющаяся на всех уровнях структурной организации коры, реализуется через систему пиальных сосудов. Сильно разветвленная сеть пиальных сосудов является основным звеном, обеспечивающим адекватное локальное кровообращение коры большого мозга.

Тканевое дыхание головного мозга

Нормальная жизнедеятельность мозга человека связана с потреблением значительного количества биологической энергии. Эта энергия возникает в основном за счет окисления глюкозы. Глюкоза - моносахарид из группы альдогексоз, входящих в состав полисахаридов и гликопротеидов. Является одним из основных источников энергии в животном организме. Постоянным источником глюкозы в организме служит гликоген. Гликоген (животный сахар) - высокомолекулярный полисахарид, построенный из молекул глюкозы. Он является резервом углеводов в организме. Глюкоза-продукт полного гидролиза гликогена. Кровь, поступающая в мозг, доставляет тканям необходимое количество глюкозы и кислорода. Нормальное функционирование мозга происходит только при постоянном притоке кислорода.

Гликолиз - сложный ферментативный процесс расщепления глюкозы, протекающий в тканях без потребления кислорода. При этом образуются молочная кислота, АТФ и вода. Гликолиз является источником энергии в анаэробных условиях.

Функциональные нарушения в деятельности мозга возникают и при недостаточном количестве глюкозы в крови. Следует быть осторожными при введении больным инсулина, так как неправильная дозировка при введении препарата может привести к гипогликемии с потерей сознания.

Скорость потребления мозгом кислорода в среднем 3,5 мл/100 г ткани за 1 мин. Скорость потребления глюкозы мозгом составляет 5,5 мл/100 г ткани за 1 мин. Мозг здорового человека получает энергию в основном исключительно за счет окисления глюкозы. Более 90 % утилизированной мозгом глюкозы подвергается аэробному окислению. Глюкоза в конечном счете окисляется до углекислоты, АТФ и воды. При недостатке кислорода в тканях значение анаэробного гликолиза возрастает, его интенсивность может увеличиваться в 4-7 раз.

Анаэробный путь метаболизма мало экономичен по сравнению с аэробным метаболизмом. Одинаковое количество энергии можно получить при анаэробном метаболизме, расщепляя в 15 раз больше глюкозы, чем при аэробном. При аэробном метаболизме распад 1 моля глюкозы дает 689 ккал, что равняется 2883 кДж свободной энергии. При анаэробном метаболизме распад 1 моля глюкозы дает только 50 ккал, что равняется 208 кДж свободной энергии. Однако несмотря на небольшой энергетический выход, анаэробный распад глюкозы играет определенную роль в некоторых тканях, в частности в клетках сетчатки. В состоянии покоя кислород активно поглощается серым веществом головного мозга. Белое вещество мозга потребляет при этом меньше кислорода. Методом позитронной эмиссионной томографии установлено, что серое вещество в 2-3 раза интенсивнее поглощает кислород, чем белое.

В коре головного мозга расстояние между соседними капиллярами равно 40 мкм. Плотность капилляров в коре мозга в пять раз выше, чем в белом веществе полушарий мозга.

В физиологических условиях насыщение гемоглобина кислородом составляет около 97 %. Поэтому при необходимости увеличения потребности органа в кислороде доставка кислорода возможна в основном за счет повышения скорости кровотока. При усиленной мозговой деятельности доставка к нему кислорода возрастает в основном в результате снижения мышечного тонуса сосудистых стенок. Расширению сосудов мозга способствует снижение напряжения кислорода (гипоксия), а также повышение напряжения углекислого газа во внутриклеточном и внеклеточном пространствах и повышение концентрации ионов водорода во внеклеточном пространстве.

Однако влияние всех этих факторов значительно уменьшается при понижении содержания в периваскулярном пространстве ионов кальция, которые играют большую роль в обеспечении тонуса кровеносных сосудов. Снижение концентрации ионов кальция во внеклеточной среде ведет к расширению кровеносных сосудов, а повышение - к их сужению.

Основным компонентом (до 80 %) мембран нейронов и миелина являются липиды. Повреждение клеточных мембран является одним из пусковых механизмов развития многих патологических процессов при различных заболеваниях зрительного пути. При этом свободноапикальное окисление и накопление продуктов перекис-ного окисления липидов наблюдается как в зоне поражения, так и в крови больных. Установлено, что интенсивность процессов перекисного окисления липидов находится в неразрывной связи с состоянием антиоксидантной системы организма. При различных заболеваниях, когда нарушается равновесие между про- и антиоксидантными процессами, развивается деструкция мембраны и вещества клетки. Усиление свободнорадикального окисления липидов обнаруживается в очагах гипоксии, при глаукоме, в сетчатой оболочке глаза при чрезмерном ее освещении и других патологических состояниях зрительного пути.

Микроциркуляция головного мозга

Под микроциркуляцией понимают совокупность процессов протекания крови в сосудах микроциркуляторного (терминального) русла обмена между плазмой крови и межтканевой жидкостью, а также образования лимфы из межтканевой жидкости. Именно в капиллярах (сосудах обмена) происходит обмен питательными веществами и продуктами клеточного метаболизма между тканями и циркулирующей кровью.

Микроциркуляция крови складывается из трех основных компонентов:

1. Микрогемодинамика.
2. Микрореология.
3. Транскапиллярный (гематотканевой) обмен - обмен, происходящий через стенку капилляров и посткапиллярных венул между кровью и интерстициальной тканевой жидкостью.

Лимфатические капилляры пронизывают ткани почти всех органов человеческого организма. Однако в головном и спинном мозге, а также зрительном нерве они отсутствуют. Весь отток из головного и спинного мозга осуществляется через венозную систему. Различные нарушения микроциркуляции играют большую роль в патогенезе и клинике многих заболеваний зрительного пути.

Нарушения кровообращения головного мозга (ишемия)

Ишемия - это ослабление кровообращения в органе или участке органа вследствие уменьшения притока крови, приводящее к дефекту кровоснабжения тканей. Реакция центральной нервной системы на ишемию выражается в возбуждении циркуляторных центров продолговатого мозга, сопровождающемся в основном сужением сосудов. Нарушения мозгового кровообращения могут быть общего (болезни сердца и др.) и местного (ишемия и др.) характера. При этом могут возникать обратимые и необратимые изменения в тканях и клетках головного мозга или отдельных его участках. При дефиците кислорода нарушается окислительное фосфорилирование, а следовательно, и синтез АТФ. Происходящее повреждение клеточной мембраны является критическим моментом для развития необратимых (летальных) изменений в клетке. Значительное повышение уровня кальция в цитоплазме является одной из основных причин биохимических и морфологических изменений, приводящих к гибели клетки.

Патологические изменения мякотного нервного волокна белого вещества мозга складывается из изменений двух его основных элементов - миелиновой оболочки и осевого цилиндра. Независимо от причины перерыва нервного волокна в его периферической части развиваются изменения, определяемые как перерождение Валлера.

При выраженной степени ишемии происходит коагуляционный некроз нейрона (нервной клетки). Аноксическое (или гомогенизирующее) изменение нейрона близко к ишемическому, так как в его основе также лежат процессы коагуляции клетки. Гибель нейронов головного мозга часто сопровождает процесс нейронофагии. При этом происходит внедрение в нервную клетку лейкоцитов или глиоцитов, сопровождающееся процессами фагоцитоза.

Циркуляторная ишемическая гипоксия наблюдается при ишемии. Она бывает острой и хронической. Ишемия может приводить к гибели отдельных нейронов или группы нейронов (неполный некроз) или к развитию инфаркта отдельных участков мозговой ткани (полный некроз). Характер и тяжесть этих патологических изменений находится в прямой зависимости от величины, длительности и локализации нарушения мозгового кровообращения.

Компенсаторно-приспособительные процессы в головном мозге слабо выражены. Очень ограничены процессы регенерации различных тканей головного мозга. Эта особенность сильно усугубляет тяжесть, нарушения кровообращения тканей мозга. Нервные клетки и их аксоны не регенерируются. Сепаративные процессы несовершенны, происходят с участием глии и мезенхимальных элементов. Приспособительные и компенсаторные процессы в головном мозге осуществляются не столько за счет восстановления нарушенных структур, сколько при помощи различных компенсаторных функциональных изменений.

Нарушения гематоэнцефалического барьера при некоторых патологических процессах головного мозга и его оболочек

Различные патологические процессы, развивающиеся в тканях и оболочках головного мозга, имеют ряд особенностей своего течения. Неодинаковая чувствительность разных по структуре и химизму отдельных нейронов мозга к различным воздействиям, регионарные особенности кровообращения, многообразие реакции нейроглии, нервных волокон и мезенхимальных элементов объясняют топографию и полиморфизм реакций гематоэнцефалического барьера при различных патологических процессах.

Гематоэнцефалический барьер очень быстро реагирует на патологические процессы развитием локального или распространяющегося отека. Поскольку головной мозг находится в замкнутом пространстве полости черепа, даже небольшое увеличение его объема, в связи с отеком, приводит к морфологическим и функциональным нарушениям гематоэнцефалического барьера. Вследствие этого нарушается кровообращение нейронов и питание их аксонов. При этом также страдает ликвородинамика мозга, что углубляет развитие патологического процесса в нервной ткани. Нарушения микроциркуляции и барьерных механизмов в отдельных зонах поражения могут приводить к изменению функций синаптического аппарата нейронов в зрительном пути, что отражается на зрительных функциях.

Проведение зрительных нервных импульсов также резко нарушается вследствие патологических изменений в мякотных нервных волокнах зрительного пути. Патология мякотного нервного волокна складывается из изменений двух его основных компонентов: осевого цилиндра и миелиновой оболочки. Вне зависимости от причины, вызвавшей повреждение нервного волокна, в его периферической части развивается комплекс изменений, обозначаемых как валлеровское перерождение.

При рассеянном склерозе происходит главным образом деструкция миелина, которая проходит стадии валлеровского перерождения. Осевые цилиндры аксонов при рассеянном склерозе страдают в меньшей степени, что в начальной стадии болезни не вызывает резкого снижения зрительных функций. Ученые проанализировали особенности клинических проявлений, данные МРТ, иммунологических исследований крови и цереброспинальной жидкости у больных рассеянным склерозом с острыми проявлениями болезни в детском возрасте и у взрослых. У детей явно доминировали зрительные расстройства вследствие неврита зрительного нерва и дисфункции ствола мозга (головокружения, нистагм, нарушения глазодвигательной и лицевой иннервации). При раннем дебюте рассеянного склероза у детей чаще, чем у взрослых, отмечалась дисфункция гематоэнцефалического барьера (100 и 50 % соответственно).
В диагностике демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы В. Kalman, F. D. Liblin (2001) придают значение новым клиническим методам исследования, а также иммунологическим данным. Эти клинические исследования наиболее адекватно отражают состояние гематоэнцефалического барьера.

Нарушения функции гематоэнцефалического барьера отмечали также при болезни Бехчета с поражением центральной нервной системы. При исследовании спектра сыворотки крови и цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Бехчета и поражением ЦНС показатели бета (2) микроглобулинов и альбумина были повышены, в отличие от пациентов с болезнью Бехчета, но без поражения ЦНС.

Вследствие нарушения локальной функции гематоэнцефалического барьера возможно возникновение временной корковой слепоты. L. Coelho и соавт. (2000) описывают состояние 76-летнего пациента, у которого развилась корковая слепота после коронарной ангиографии. Возможные причины - нарушения осмотического равновесия гематоэнцефалического барьера избирательно в области затылочной коры головного мозга или иммунологическая реакция на контрастное вещество. Через 2 сут зрение у пациента восстановилось.

Из заболеваний особенно неблагоприятное воздействие на гематоэнцефалический барьер оказывают опухоли мозга, как первичные, так и метастатические. Результат медикаментозного лечения опухолей мозга сводится к степени проникновения и воздействия лекарственного вещества на пораженные ткани. М. S. Zesniak и соавт. (2001) показали, что биоразрушающие полимеры могут пропускать химиотерапевтические вещества через кровемозговой и цереброспинальный барьеры в глиомы мозга. В новых полимерных технологиях используются также другие не химиотерапевтические вещества, включая средства ангиогенеза и иммунотерапевтические препараты.

Учитывая значительную роль ангиогенеза в росте опухолей, включая и неопла-зии ЦНС, для лечения применяют ингибиторы опухолевой неоваскуляризации. Однако терапевтический потенциал этих лекарств при системном введении у больных с опухолями мозга ограничен вследствие наличия в ЦНС анатомических и физиологических барьеров, препятствующих проникновению лекарства в опухоль. Терапевтическая концентрация лекарства в опухоли может быть достигнута путем имплантации релиз-контролирующих полимеров для местного введения непосредственно в паренхиму опухоли, минуя гематоэнцефалический барьер. При этом наблюдается минимальное системное токсическое воздействие. С использованием релиз-контролирующих полимеров был достигнут определенный успех в антиангиогенной терапии злокачественных внутричерепных опухолей мозга. Эту терапию можно сочетать с другими видами лечения: хирургией, лучевыми воздействиями, цитотоксической химиотерапией.

Тяжелые и быстро развивающиеся нарушения функции гематоэнцефалического барьера происходят при травмах головного мозга. По данным В. А. Куксинского и соавт. (1998), при тяжелой черепно-мозговой травме значительно нарушается проницаемость гематоэнцефалического барьера и в спинномозговой жидкости резко повышается содержание альбумина и Ь2-макроглобулина. Было установлено, что чем тяжелее травма, тем выше содержание этих белков в спинномозговой жидкости. Повышенное содержание в спинномозговой жидкости Ь2-макроглобулина, который связан с эндогенными протезами, вероятно, обусловливает вторичное повреждение при этом тканей головного мозга. Данные указанных авторов свидетельствуют о неразрывной, непрерывной взаимосвязи между ликвором желудочковой системы и спинномозговой жидкостью.

Компенсаторно-приспособительные и защитные функции гематоэнцефалического барьера имеют свои особенности. Регенерация тканей головного мозга весьма ограничена, что ухудшает исход любого патологического процесса в мозге. Нервные клетки и их аксоны не регенерируют. Репаративные процессы в нервной ткани несовершенны, происходят с участием глии и мезенхимальных элементов. Обычно они заканчиваются формированием рубцов или кист. Компенсация функций, в том числе и зрительных, осуществляется не столько за счет восстановления структуры, сколько за счет обильных межнейронных связей.

1.Введение 2

2.Особенности морфологического строения 4

3.Функции гематоэнцефалического барьера 5

4.Транспорт веществ через гематоэнцефалический барьер 7

4.1 Межклеточный транспорт 7

4.2 Канальцевая проницаемость 7

4.3 Свободная диффузия 8

4.4 Облегчённая диффузия 9

4.5 Активный транспорт 10

4.6 Везикулярный транспорт 11

5.Области мозга без гематоэнцефалического барьера 13

6. Повреждения гематоэнцефалического барьера 14

7.Проницаемость гематоэнцефалического барьера для антибактериальных препаратов 17

8.Гемато-ликворный барьер 18

Литература 19

1. Введение

Организм человека и высших животных обладает рядом специ­фических физиологических систем, обеспечивающих приспособление (адаптацию) к постоянно изменяющимся условиям существования. Этот процесс тесно связан с необходимостью обязательного сохра­нения постоянства существенных физиологических параметров, внутренней среды организма, физико-химического состава тканевой жидкости межклеточного пространства.

Среди гомеостатических приспособительных механизмов, при­званных защитить органы и ткани от чужеродных веществ и регули­ровать постоянство состава тканевой межклеточной жидкости, веду­щее место занимает гематоэнцефалический барьер.

Термин «гематоэнцефалический барьер» был предложен Л.С.Штерн и Р.Готье в 1921 г. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) принадлежит к числу внутренних или гистогематических барьеров которые отгораживают непосредственно питательную среду отдельных органов от универсальной внутренней среды – крови. ГЭБ – это комплексный физиологический механизм, находящийся в центральной нервной системе на границе между кровью и нервной тканью, и регулирующий поступление из крови в цереброспинальную жидкость и нервную ткань циркулирующих в крови веществ. ГЭБ участву­ет в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (Агаджанян Н. А., Торшин, В. И., 2001).

В основных положениях о ГЭБ подчеркивается следующее:

Гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием , а функциональным понятием, ха­рактеризующим определенный физиологический механизм;

Проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка;

Как лю­бой существующий в организме физиологический механизм, гема­тоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;

Среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятель­ности и метаболизма нервной ткани.

1. Особенности морфологического строения

Капилляры мозга отличаются тем, что эндотелиальные клетки не обладают ни порами, ни фенестрами. Соседние клетки черепицеобразно накладываются одна на другую. В области стыков клеток находятся замыкательные пластинки. Базальная мембрана имеет трехслойное строение и содержит мало перицитов. Главное отличие этой структуры – наличие глиальных элементов, расположенных между кровеносным сосудом и нейроном. Отростки астроцитов формируют своеобразный футляр вокруг капилляра, это исключает проникновение веществ в мозговую ткань, минуя глиальные элементы. Имеются перинейрональные глиоциты, находящиеся в тесном контакте с нейронами. В состав ГЭБ входит внеклеточное пространство, заполненное основным аморфным веществом углеводно-белковой природы (мукополисахариды и мукопротеины).

1. Функции гематоэнцефалического барьера

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из кро­ви в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганиз­мов, токсинов.

Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональ­ному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клетки мозга физиологически активных веществ.

Функциональная схема гематоэнцефалического барьера включает в себя наряду с гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств (Росин Я. А. 2000). Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физи­ческих и физико-химических свойств, химического состава, физи­ологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.

Ведущим компонентом морфологического субстрата гематоэнце­фалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения веще­ства в клетки мозга: через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь), и через стенку капилляра. У взрослого организма основным путем движения вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от фун­кционального состояния организма, содержания в крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

Функциональная система гематоэнцефалического барьера представляется важным компонентом нейрогуморальной регуляции. В частности, через гематоэнцефалический барьер реализуется прин­цип обратной химической связи в организме. Именно таким образом осуществляется механизм гомеостатической регуляции состава внут­ренней среды организма.

Регуляция функций гематоэнцефалического барьера осуществ­ляется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами. Зна­чительная роль в регуляции отводится гипоталамо-гипофизарной адреналовой системе. В нейрогуморальной регуляции гематоэнце­фалического барьера важное значение имеют обменные процессы, в частности в ткани мозга. При различных видах церебральной патологии, например травмах, различных воспалительных пораже­ниях ткани мозга, возникает необходимость искусственного сниже­ния уровня проницаемости гематоэнцефалического барьера. Фарма­кологическими воздействиями можно увеличить или уменьшить про­никновение в мозг различных веществ, вводимых извне или циркулирующих в крови (Покровского В.М., Коротько Г.Ф., 2003).

1. Транспорт веществ через гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер не только задерживает и не пропускает целый ряд веществ из крови в вещество мозга, но и выполняет противоположную функцию - транспортирует необходимые для метаболизма ткани мозга вещества. Гидрофобные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия.

Существует несколько видов транспорта веществ через ГЭБ

4.1 Межклеточный транспорт

В капиллярах периферических органов и тканей, транспорт веществ осуществляется в основном через фенестра́ции сосудистой стенки и межклеточные промежутки. В норме между клетками эндотелия сосудов мозга такие промежутки отсутствуют. В связи с этим питательные вещества проникает в мозг лишь через клеточную стенку. Вода, глицерин и мочевина могут свободно диффундировать через плотные контакты между эндотелиальными клетками ГЭБ.

4.2 Канальцевая проницаемость

Небольшие полярные вещества, например молекулы воды, с трудом могут диффундировать через гидрофобные отделы клеточной мембраны эндотелиоцита. Несмотря на это доказана высокая проницаемость ГЭБ для воды.

В клеточной мембране эндотелиоцита располагаются специальные гидрофильные каналы - аквапоры. В эндотелии периферических сосудов они образованы белком аквапорином-1 (AQP1), экспрессия которого ингибируется астроцитами в клетках сосудов мозга. На поверхности мембран клеток капиллярной сети мозга представлены в основном аквапорин-4 (AQP4) и аквапорин-9 (AQP9).

Через аквапоры происходит регуляция содержания воды в веществе мозга. Они делают возможным быструю диффузию воды как в направлении мозга так и в направлении сосудистого русла в зависимости от осмотического градиента концентраций электролитов. Для глицерина, мочевины и ряда других веществ на поверхности клеточных мембран формируются собственные каналы - акваглицеропорины. В ГЭБ они представлены в основном белком аквапорином-9, который также образует аквапоры.

Процесс транспорта молекул через специализированные каналы осуществляется быстрее активного переноса с помощью специальных белков транспортёров. В то же время различные биологически активные вещества могут активировать или инактивировать транспортные каналы расположенные на клеточных мембранах.

4.3 Свободная диффузия

Самой простой формой транспорта через ГЭБ является свободная (или пассивная) диффузия. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов, так и через плотные межклеточные контакты. Для диффузии веществ, движущей силой является разница концентраций. Диффузия веществ пропорциональна градиенту концентраций в кровеносном русле и ткани мозга. Для неё не требуется затрат клеточной энергии.

Липофи́льные структурные элементы клеточной мембраны, а также плотные межклеточные контакты снижают количество веществ, которые могут свободно диффундировать через ГЭБ. Проницаемость ГЭБ напрямую зависит от липофильности каждого конкретного вещества.

Проницаемость ГЭБ также зависит от молярной массы вещества. Молекулы с массой более 500 г/моль не могут диффундировать через ГЭБ. В то же время ГЭБ не является механическим барьером, который свободно пропускает молекулы меньшего размера и не пропускает большего. Процесс клеточной диффузии является динамическим, при этом он легче для веществ с молярной массой 200 г/моль, чем для веществ с 450 г/моль. Чем липофильнее и меньше вещество, тем легче оно диффундирует через клеточную мембрану.

Немецким биофизиком Тро́йбле Г. в 1971 году была высказана гипотеза о транспорте молекул с низкой массой через клеточную мембрану. Согласно ей они проникают в клетку через небольшие промежутки между цепями жирных кислот двойного слоя мембраны. Эти промежутки изменчивы, их образование не требует клеточной энергии. Теория Тройбле была спектроскопически доказана в 1974 году.

Липофильность и небольшая молекулярная масса не являются гарантией проницаемости ГЭБ для каждого конкретного вещества. Высокомолекулярные соединения (моноклона́льные антитела, рекомбина́нтные белки и другие) удерживаются ГЭБ.

4.4 Облегчённая диффузия

Особой формой диффузии через клеточную мембрану является облегчённая диффузия. Целый ряд необходимых для мозга веществ, как например, глюкоза и многие аминокислоты, полярны и слишком велики для непосредственной диффузии через клеточную мембрану. Для них на поверхности клеточных мембран эндотелиоцитов располагаются специальные транспортные системы. Например, для глюкозы и аскорбиновой кислоты это GLUT-1-транспортёр. Их количество на поверхности обращённой в полость сосуда в 4 раза больше, чем на обращённой к мозгу.

Кроме транспортёров глюкозы на поверхности эндотелия располагаются множество белковых молекул выполняющих подобную функцию для других веществ. Так, например, MCT-1 и MCT-2 ответственны за перенос лактата, пирувата, мевалоновой кислоты, бутиратов и ацетатов. SLC-7 транспортирует аргинин, лизин и орнитин. В геноме мыши выявлено 307 генов отвечающих за синтез SLC-белков, ответственных за облегчённую диффузию через клеточную мембрану различных веществ.

Транспортёры могут осуществлять перенос веществ в одном либо двух направлениях. В отличие от активного транспорта облегчённая диффузия проходит по градиенту концентраций и не требует затрат клеточной энергии.

4.5 Активный транспорт

В отличие от пассивного транспорта, не требующего затрат энергии и проходящего по градиенту концентраций, активный заключается в переносе веществ против градиента концентраций и требует больших затрат клеточной энергии, получаемой при распаде молекул АТФ. При активном транспорте веществ, из кровеносного русла в ткань мозга, говорят о притоке вещества (англ. Influx ), в обратном направлении - об оттоке (англ. Efflux ).

В ГЭБ располагаются активные транспортёры энкефалина, антидиуретического гормона, -энкефалина (DPDPE). Первым индентифицированным Efflux-транспортёром ГЭБ является Р-гликопротеин, который закодирован геном MDR1.

Впоследствии были открыты, относящийся к классу ABC-транспортёров англ. Multidrug Resistance-Related Proteine (MRP1), англ. Breast Cancer Resistance Proteine (BCRP) расположенный преимущественно на обращённой в просвет сосуда поверхности.

Некоторые Efflux- и Influx-транспортёры являются стереоселективными, то есть переносят лишь определённый стереоизомер (энантиоме́р) того или иного вещества. Так например, D-изомер аспарагиновой кислоты является преку́рсором N-метил-D-аспартата (NMDA), который влияет на секрецию различных гормонов: лютеинизирующего гормона, тестостерона или окситоци́на. L-изомеры аспарагиновой и глутаминовой кислоты являются стимулирующими аминокислотами и их избыток токсичен для ткани мозгаhttp://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%AD%D0%91 - cite_note-153 . Efflux-транспортёр ASCT2 (аланинсеринцистеин-транспортёр) ГЭБ выводит в кровеносное русло L-изомер аспарагиновой кислоты, чьё накопление имеет токсический эффект. Необходимый для формирования NMDA D-изомер поступает в мозг с помощью других транспортных белков (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6).

В эпилептогенной ткани в эндотелии и астроцитах представлено большее количество белка Р-гликопротеина по сравнению с нормальной тканью мозга.

На клеточных мембранах эндотелиоцитов располагаются также транспортёры анионов (OAT и OATP). Большое количество Efflux-транспортёров выводят из эндотелиоцитов целый ряд веществ в кровеносное русло.

Для многих молекул до сих пор не ясно выводятся ли они путём активного транспорта (с затратами клеточной энергии) или путём облегчённой диффузии.

4.6 Везикулярный транспорт

1. Рецептор-опосредованный трансцитоз

С помощью рецептор-опосредованного трансцито́за происходит перенос больших молекул. На обращённой в просвет сосуда поверхности клетки расположены специальные рецепторы для опознавания и связывания определённых веществ. После контакта рецептора с веществом-мишенью происходит их связывание, участок мембраны инвагинируется в полость клетки и образуется внутриклеточный пузырёк - везикула. Затем она перемещается к обращённой к нервной ткани поверхности эндотелиальной клетки, сливается с ней и высвобождает связанные вещества. Таким образом во внеклеточное пространство мозга переносятся состоящий из 679 аминокислот белок трансферрин массой 75,2 кДа, липопротеины низкой плотности из которых образуется холестерин, инсулин пептидные гормоны.

1. Абсорбцио-опосредованный трансцитоз

Один из подвидов везикулярного транспорта. Отмечается «прилипание» ряда положительно заряженных веществ (катионов) к отрицательно заряженной клеточной мембране с последующем образованием везикулярного пузырька и его переносом к противоположной поверхности клетки. Данный вид транспорта также называется катионным. Он проходит относительно быстрее рецептор-опосредованного трансцитоза.

1. Области мозга без гематоэнцефалического барьера

ГЭБ имеется в капиллярах большинства, но не всех областей мозга. В 6 анатомических образованиях мозга ГЭБ отсутствует:

Самое заднее поле ромбовидной ямки (дна IV желудочка) - располагается между треугольником блуждающего нерва с окаймляющим его самостоятельным канатиком и бугорком тонкого ядра

Шишковидное тело

Нейрогипофиз

Прикреплённая пластинка - эмбриональный остаток стенки конечного мозга, покрывающий верхнюю поверхность таламуса. Медиально она истончается, образует извитую пластинку - сосудистую ленту

Субфорника́льный орган

Субкомиссура́льный орган

Данная гистологическая особенность имеет своё обоснование. Так например, нейрогипофиз выделяет в кровь гормоны, которые не могут пройти через ГЭБ, а нейроны улавливают в крови наличие токсических веществ и стимулируют рвотный центр. Защитным барьером соседней с данными образованиями мозговой ткани является скопление таницитов. Они представляют собой клетки эпендимы с плотными контактами.

1. Повреждения гематоэнцефалического барьера

Повреждения ГЭБ у человека наблюдается при целом ряде заболеваний.

Синдром дефицита белка GLUT-1

Синдром дефицита белка GLUT-1 - редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, при котором отмечается нарушение синтеза белка GLUT-1, который ответственен за проницаемость ГЭБ для глюкозы и аскорбиновой кислоты. Заболевание проявляется в раннем детском возрасте. Недостаток поступления в ткань мозга глюкозы вызывает развитие микроцефалии, психомоторных нарушений, атаксии и целого ряда других неврологических расстройств.

Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты

Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты - редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, при котором отмечается недостаток синтеза белка, обеспечивающего проницаемость ГЭБ для фолиевой кислоты.

Сахарный диабет

Сахарный диабет является заболеванием, при котором возникает целый ряд функциональных и структурных изменений различных органов и тканей организма. Также отмечаются значительные изменения ГЭБ, которые проявляются в физико-химической перестройке мембраны эндотелиальных клеток и плотных контактов между ними.

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз - хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, при котором отмечается преимущественное поражение белка миелина ткани мозга. Сосуды мозга здоровых людей непроницаемы для клеток крови, в том числе иммунных клеток. У больных рассеянным склерозом происходит миграция активированных Т-лимфоцитов в паренхиму мозга через ГЭБ, повышается уровень провоспалительных цитокинов - g-интерферона, ФНО-a, ИЛ-1 и других; активируются В-лимфоциты. В результате начинают синтезироваться антитела к белку миелину, что приводит к формированию очагов воспалительной демиелинизации.

Ишемический инсульт

Ишемический инсульт - острое нарушение мозгового кровообращения, обусловленное недостаточностью поступления крови к участкам центральной нервной системы. Ишемический инсульт приводит к высвобождению оксидантов, протеолитических ферментов и цитокинов в ткани мозга, что в итоге вызывает развитие цитотоксического отёка и изменение проницаемости ГЭБ. В результате запускается процесс трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в ткань мозга, которые вызывают поражение здоровых клеток нервной ткани.

Бактериальная инфекция центральной нервной системы

Лишь немногие попадающие в кровь патогенные микроорганизмы способны проникать через ГЭБ. К ним относятся менингококки (лат. Neisseria meningitidis ), некоторые виды стрептококков - в том числе пневмококки (лат. Streptococcus pneumoniae ), гемофильная палочка (лат. Haemophilus influenzae ), листерии, кишечные палочки (лат. Escherichia coli ) и ряд других. Все они могут вызывать воспалительные изменения как мозга - энцефалит, так и его оболочек - менингит. Точный механизм проникновения этих патогенов через ГЭБ до конца не изучен, однако показано, что воспалительные процессы оказывают влияние на этот механизм. Так, воспаление, вызванное листериями, может привести к тому, что ГЭБ становится проницаемым для данных бактерий. Прикрепившись к эндотелиоцитам капилляров мозга, листерии выделяют целый ряд липополисахаридов и токсинов, которые в свою очередь воздействуют на ГЭБ и делая его проницаемым для лейкоцитов. Проникшие в ткань мозга лейкоциты запускают воспалительный процесс в результате которого ГЭБ пропускает и бактерии.

Пневмококки секретируют фермент группы гемолизинов, который образует поры в эндотелии, через которые и проникает бактериальный агент.

Кроме бактерий через ГЭБ в ткань мозга могут проникать некоторые вирусы. К ним относятся цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и Т-лимфотропный вирус человека (HTLV-1).

Опухоли головного мозга

Внутримозговые опухоли головного мозга (глиобластомы, метастазы в мозге и др.) выделяют целый ряд веществ, которые дезинтегрируют работу ГЭБ и нарушают его избирательную проницаемость. Такое повреждения гематоэнцефалического барьера вокруг опухоли может вызвать вазогенный отёк мозга.

1. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для антибактериальных препаратов

ГЭБ избирательно проницаем для различных лекарственных веществ, что учитывается в медицине при назначении препаратов для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Такие препараты должны проникать в ткань мозга к клеткам-мишеням. Также имеет значение то, что при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЦНС проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проходить те вещества, для которых он в нормальном состоянии служил непреодолимой преградой. Особенно актуально это для антибактериальных препаратов.

1. Гемато-ликворный барьер

Кроме гемато-энцефалического барьера существует также гемато-ликворный, который ограничивает центральную нервную систему от кровеносного русла. Он образован эпителиальными клетками с плотными контактами выстилающими сосудистое сплетение желудочков мозга . Гемато-ликворный барьер также имеет свою роль в поддержании гомеостаза мозга. Через него из крови в омывающую мозг спинномозговую жидкость поступают витамины, нуклеотиды и глюкоза. Общий вклад гемато-ликворного барьера в процессы обмена между мозгом и кровью невелик. Суммарная поверхность гемато-ликворного барьера сосудистых сплетений желудочков мозга приблизительно в 5000 раз меньше в сравнении с площадью гемато-энцефалического.

Кроме гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров в организме человека существуют гематоплацента́рный, гемато-тестикуля́рный, гемато-клубо́чковый, гемато-ретина́льный, гемато-ти́мусный и гемато-лёгочный барьеры.

Литература

Агаджанян Н. А. , Торшин, В. И. , Власова В. М. Основы физиологии человека - Учебник для студентов вузов, обучающихся по медицинским и биологическим специальностям. 2-е издание, исправленное. - М. : РУДН, 2001. - 408с.

Покровского В.М., Коротько Г.Ф., Физиология человека: Учебник - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2003. - 656 с - (Учеб. лит. Для студ. мед. вузов).

Гематоэнцефалический барьер присутствует у всех позвоночных. Он проходит между центральной нервной и кровеносной системами. Далее рассмотрим подробнее такой термин, как "гематоэнцефалический барьер": что это такое, какие задачи он выполняет.

Исторические сведения

Первые свидетельства о том, что существует гематоэнцефалический барьер, были получены Паулем Эрлихом в 1885 году. Он выяснил, что краситель, введенный в кровоток крысы, попал во все ткани и органы, за исключением головного мозга. Эрлих высказал предположение, что вещество не распространилось на мозговые ткани в процессе внутривенного введения из-за того, что не имело с ними родства. Этот вывод оказался неверным. В 1909 году ученик Эрлиха, Гольдман, определил, что краситель синий трипановый не проникает при внутривенном введении в мозг, но окрашивает сплетение сосудов желудочков. В 1913 году он продемонстрировал, что введенное контрастное вещество в спинномозговую жидкость лошади либо собаки распределяется по тканям спинного и головного мозга, но не затрагивает при этом периферические органы и системы. Основываясь на результатах опытов, Гольдман выдвинул предположение о том, что между кровью и мозгом существует препятствие, предотвращающее проникновение нейротоксических соединений.

Физиология человека

Головной мозг имеет вес, примерно равный 2% от массы всего тела. Потребление кислорода ЦНС находится в пределах 20% от общего объема, поступающего в организм. От прочих органов головной мозг отличается наименьшим запасом питательных соединений. При помощи только анаэробного гликолиза обеспечивать свои энергетические потребности нервные клетки не в состоянии. При прекращении поступления крови в мозг через несколько секунд происходит потеря сознания, а спустя 10 минут гибнут нейроны. Физиология человека устроена таким образом, что энергетические потребности мозговых структур обеспечиваются благодаря активному транспорту питательных соединений и кислорода сквозь ГЭБ. Кровеносные сосуды ЦНС обладают некоторыми структурно-функциональными особенностями. Это отличает их от кровеносных сетей прочих систем и органов. Данные отличительные черты обеспечивают питание, поддержание гомеостаза и выведение продуктов жизнедеятельности.

Гематоэнцефалический барьер: физиология

Нормальная деятельность мозга возможна только в условиях биохимического и электролитного гомеостаза. Колебания содержания кальция в крови, рН и прочих показателей не должны оказывать влияние на состояние ткани нервов. Она также должна быть защищена от проникновения нейромедиаторов, циркулирующих в крови и способных изменить активность нейронов. В мозг не должны попадать чужеродные агенты: патогенные микроорганизмы и ксенобиотики. Особенности строения ГЭБ способствуют тому, что он является и иммунологическим препятствием, поскольку непроницаем для большого количества антител, микроорганизмов и лейкоцитов. Нарушения в гематоэнцефалическом барьере могут спровоцировать поражения ЦНС. Множество неврологических патологий косвенно либо напрямую связано с повреждением ГЭБ.

Структура

Каково строение гематоэнцефалического барьера? В качестве основного элемента выступают эндотелиальные клетки. Гематоэнцефалический барьер включает в себя также астроциты и перициты. В церебральных сосудах присутствуют плотные контакты между эндотелиальными клетками. Промежутки между элементами ГЭБ меньше, чем в прочих тканях организма. Эндотелиальные клетки, астроциты и перициты выступают в качестве структурной основы гематоэнцефалического барьера не только у людей, но и у большинства позвоночных.

Формирование

До конца ХХ века существовало мнение, что у новорожденных и эмбриона гематоэнцефалический барьер и его функции не развиты в полной мере. Такое достаточно широко распространенное мнение было обусловлено несколькими неудачными опытами. В ходе экспериментов эмбрионам и взрослым животным вводились красители, связанные с белками, или прочие маркеры. Первые такие опыты были проведены в 1920 году. Вводимые эмбрионам маркеры распространялись по ткани головного и жидкости спинного мозга. У взрослых животных этого не наблюдалось. В процессе проведения экспериментов были допущены некоторые ошибки. В частности, в одних опытах использовался слишком большой объем красителя, в других - было повышено осмотическое давление. В результате этого происходило частичное повреждение в сосудистой стенке, вследствие чего маркер распространялся по ткани мозга. При правильной постановке опыта прохождения сквозь гематоэнцефалический барьер не отмечалось. В крови эмбриона в большом объеме присутствуют молекулы таких соединений, как трансферрин, альфа1-фетопротеин, альбумин. Эти вещества не обнаруживаются, однако в межклеточном пространстве мозговой ткани, в эмбриональном эндотелии, выявлен транспортер Р-гликопротеин. Это, в свою очередь, свидетельствует о присутствии гематоэнцефалического барьера в пренатальном периоде.

Проницаемость

В процессе развития организма отмечается совершенствование ГЭБ. Для поляризованных небольших молекул, к примеру, сахарозы и инулина, проницаемость гематоэнцефалического барьера у новорожденного и эмбриона существенно выше, чем у взрослых. Аналогичный эффект обнаружен и для ионов. Прохождение инсулина и аминокислот сквозь гематоэнцефалический барьер значительно ускорено. Это, вероятно, связано с большой потребностью растущего мозга. Вместе с этим у эмбриона присутствует барьер между тканью и ликвором - "ремневые контакты" между элементами эпендимы.

Механизмы прохождения сквозь ГЭБ

Основных путей преодоления барьера существует два:

Легче всего сквозь гематоэнцефалический барьер проникнуть молекулам небольшого размера (кислороду, например) либо элементам, легко растворимым в липидных мембранных компонентах, располагающихся в глиальных клетках (этанол, к примеру). За счет использования высокоспециализированных механизмов для преодоления гематоэнцефалического барьера через него проникают грибки, бактерии, вирусы. К примеру, возбудители герпеса проходят через нервные клетки слабого организма и попадают в ЦНС.

Использование свойств ГЭБ в фармакологии

Современные эффективные медикаменты разрабатываются с учетом проницаемости гематоэнцефалического барьера. К примеру, фармпромышленность выпускает синтетические анальгетики на основе морфина. Но в отличие от него препараты не проходят сквозь ГЭБ. Благодаря этому медикаменты эффективно избавляют от боли, не делая при этом пациента морфинозависимым. Существуют различные антибиотики, проникающие через гематоэнцефалический барьер. Многие из них считаются незаменимыми при лечении тех или иных инфекционных патологий. При этом необходимо помнить, что передозировка препаратами может спровоцировать серьезные осложнения - паралич и гибель нервов. В связи с этим специалисты крайне не рекомендуют самолечение антибиотиками.

Медикаменты, проходящие сквозь ГЭБ

Гематоэнцефалический барьер отличается избирательной проницаемостью. Так, некоторые из биологически активных соединений - катехоламины, к примеру, - не проходят ГЭБ. Тем не менее существуют небольшие области рядом с гипофизом, эпифизом и рядом участков гипоталамуса, где данные вещества могут проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Назначая лечение, врач учитывает особенности ГЭБ. К примеру, в практической гастроэнтерологии проницаемость барьера принимается во внимание в процессе оценки интенсивности побочного действия определенных медикаментов на органы пищеварения. В этом случае предпочтение стараются отдавать тем лекарствам, которые хуже проходят сквозь ГЭБ. Что касается антибиотиков, то среди хорошо проникающих через барьер следует отметить препарат "Нифурател". Он известен также под названием "Макмирор". Хорошо преодолевают ГЭБ прокинетики первого поколения. К ним, в частности, относят такие средства, как "Бимарал", "Метоклопрамид". Активным веществом в них выступает бромоприд.

Хорошо проходят ГЭБ и препараты следующих поколений прокинетиков. Среди них можно назвать такие медикаменты, как "Мотилак", "Мотилиум". В них активное вещество - домперидон. Хуже проникают через гематоэнцефалический барьер такие препараты, как "Итомед" и "Ганатон". В них действующее вещество - итоприд. Наилучшая степень прохождения через ГЭБ отмечается у таких медикаментов, как "Ампициллин" и "Цефазолин". Следует также сказать, что способность проникать через гематоэнцефалический барьер у жирорастворимых соединений выше, чем у водорастворимых.

Проникновение антимикробных средств через гематоэнцефалический барьер

Хорошо проникают	Хорошо проникают только при воспалении	Плохо проникают даже при воспалении	Не проникают
Хлорамфеникол Сульфаниламиды: "Котримоксазол" Нитроимидазолы: метронидазол Противотуберкулезные препараты: изониазид, рифампицин, этамбутол и др. Противогрибковые препараты: флуконазол	Пенициллины: ампициллин, амоксициллин, пенициллин и др. Цефалоспорины III, IV поколений Карбапенемы: имипенем Аминогликозиды: амикацин, канамицин Тетрациклины: доксициклин, тетрациклин Гликопептиды: ванкомицин Фторхинолоны: офлоксацин, пефлоксацин	Пенициллины: карбанициллин Аминогликозиды: гентамицин, нетилмицин, стрептомицин Макролиды Фторхинолоны: норфлоксацин Противогрибковые препараты: кетоконазол	Линкозамиды: клиндамицин, линкомицин Полимиксины: полимиксин В Противогрибковые препараты: амфотерицин В

При инфекциях ЦНС эффективность лечения принципиально зависит от степени проникновения антимикробного средства через ГЭБ и уровня его концентрации в спинномозговой жидкости. У здоровых людей большинство антимикробных средств плохо проникает через ГЭБ, но при воспалении мозговых оболочек степень прохождения для многих лекарственных средств увеличивается.

2.Препараты сульфаниламидов пролонгированного действия.

К препаратам длительного действия относятся сульфапиридазин (сульфа-метоксипиридазин, спофадазин) и сульфадиметоксин (мадрибон, мадроксин). Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, но медленно выво­дятся. Максимальные концентрации их в плазме крови определяются через 3-6 ч.

Длительное сохранение в организме бактериостатических концентраций пре­паратов, по-видимому, зависит от их эффективной реабсорбции в почках. Может иметь значение и выраженная степень связывания с белками плазмы крови (на­пример, для сульфапиридазина она соответствует примерно 85%).

Таким образом, при использовании препаратов длительного действия в орга­низме создаются стабильные концентрации вещества. Это является несомнен­ным преимуществом препаратов при антибактериальной терапии. Однако если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене вещества должно пройти несколько дней, прежде чем закончится его действие.

Следует учитывать также, что концентрация сулфапиридазина и сульфадиметоксина в спинномозговой жидкости невелика (5-10% от концентрации в плазме крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов средней продолжительности действия, которые накапливаются вликворе в довольно больших количествах (50-80% от концентрации в плазме).

Назначают сульфапиридазин и сульфадиметоксин 1-2 раза в сутки.

Препаратом сверхдлительного действия является сульфален (келфизин, сульфаметоксипиразин), который в бактериостатических концентрациях задержива­ется в организме до 1 нед.

Препараты длительного действия наиболее целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеопе­рационном периоде).