Аспирин - применение, противопоказания и история открытия. Первый Аспирин — Кто придумал
История препарата Аспирин® - одна из самых продолжительных и красивых в фармакологии. Еще 2500–3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, естественного источника салицилатов, как жаропонижающего и болеутоляющего средства. На папирусах, датируемых ІІ тысячелетием до н.э., найденных немецким египтологом Георгом Эберсом среди других 877 медицинских рецептов, описаны рекомендации по использованию листьев мирта (также содержащих салициловую кислоту) при ревматической боли и радикулите. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках. В середине ХVIII в. преподобный Эдмунд Стоун, сельский викарий из Оксфордшира, представил президенту Лондонского королевского общества отчет об исцелении лихорадки ивовой корой. Часто для обезболивания отвар коры ивы применяли в сочетании с настойкой мака (чем не современный комбинированный препарат). В таком виде его использовали вплоть до середины XIX в., когда развитие химии позволило начать серьезные исследования состава лекарственных средств из растительного сырья.
Так, в 1828 г. профессор химии Мюнхенского университета Йоган Бюхнер выделил из коры ивы активную субстанцию - горький на вкус гликозид, названный им салицин (от лат. Salix - ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие и при гидролизе давало глюкозу и салициловый спирт.
В 1829 г. французский аптекарь Анри Леруа произвел гидролиз салицилового спирта. В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. По сути, это была первая очистка субстанции для дальнейшей разработки препарата Аспирин®.
В 1859 г. профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило открыть первую фабрику по ее производству в Дрездене в 1874 г.
Однако все существующие на то время терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом - они вызывали сильную боль в животе и тошноту.
В 1853 г. французский химик Шарль Фредерик Жерар в ходе опытов нашел способ ацетилирования салициловой кислоты, однако не довел работу до конца. А в 1875 г. для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства был применен салицилат натрия. Вскоре было установлено его глюкозурическое действие, и салицин начали назначать при подагре.
Огромная популярность салицилата натрия побудила немецкого химика Феликса Хоффмана, работавшего на предприятии «Bayer», в 1897 г. продолжить исследования Ш.Ф. Жерара. В сотрудничестве со своим руководителем Генрихом Дресером на основании работ французского химика он разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты - ацетилсалициловую кислоту, которая обладала все теми же терапевтическими свойствами, но гораздо лучше переносилась больными. Это открытие вполне можно назвать фундаментом создания препарата АСПИРИН®.
История гласит, что отец Ф. Хоффмана, вюртембергский фабрикант, страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи прописали ему салицилат натрия, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе начал работать над тем, чтобы улучшить природное вещество - салициловую кислоту.
Как следует из лабораторного дневника, 10 августа 1897 г. Ф. Хоффман стал первым химиком на земном шаре, которому удалось путем ацетилирования получить салициловую кислоту в абсолютно химически чистой и стабильной форме. Как было установлено Ф. Хоффманом, ацетилсалициловая кислота могла длительно сохраняться, не теряя своей терапевтической активности.
Для оценки безопасности полученного препарата были проведены первые в мировой истории доклинические экспериментальные исследования на животных. Таким образом, изучение фармакологических свойств препарата АСПИРИН® стало началом клинических исследований лекарственных средств, которые с конца ХХ в. стали краеугольным камнем доказательной медицины.
Исследования завершились успешно - была доказана хорошая противовоспалительная активность препарата и он был рекомендован для терапевтического применения. 6 марта 1899 г., когда новое лекарственное средство было запатентовано в Кайзеровском патентном ведомстве, стало днем рождения препарата АСПИРИН®. В основе торгового наименования лежит латинское название растения - разновидности ивы таволги (Spiraea), из которой получали салицилаты для производства препарата. 27 февраля 1900 г. Ф. Хоффман получил патент на свое изобретение ацетилсалициловой кислоты в США.
Можно назвать всего лишь несколько активно применяемых в настоящее время средств, создатели которых могут гордиться длительной историей их использования в клинической практике. Но без преувеличения следует отметить, что таким широким применением и таким повышенным интересом фармакологов к исследованию его свойств не может похвастаться ни один из ровесников препарата АСПИРИН®. Ежегодно в мире в научных медицинских журналах публикуется около 4 тыс. статей, посвященных экспериментальным и клиническим исследованиям ацетилсалициловой кислоты и препарата АСПИРИН®.
История этого препарата в XX в. насыщена фактами со словом «впервые»:
1900 г. - на рынок выпущена первая в мире таблетированная форма препарата АСПИРИН®, содержащая 500 мг ацетилсалициловой кислоты. До этой даты средство выпускалось только в форме порошка, что доставляло неудобства и при его продаже в аптеках, и при пероральном применении. Новая форма стала одним из первых стандартно дозируемых лекарственных средств в мире.
1911 г. - компания «Bayer» через масс-медиа официально предупредила общественность о появлении на рынке фальсифицированного препарата АСПИРИН®.
1914 г. - информация о благоприятных результатах применения препарата АСПИРИН® за несколько предшествующих лет была разослана 30 тыс. практикующих врачей. Это стало первой маркетинговой кампанией такого масштаба в истории фармацевтической отрасли.
1925 г. - АСПИРИН® спас множество жизней во время обширной эпидемии гриппа в Европе.
1950 г. - АСПИРИН® занесен в Книгу рекордов Гиннесса как анальгетик с наибольшим объемом продаж.
1961 г. - выпущен АСПИРИН+С®, шипучие таблетки ацетилсалициловой кислоты с витамином С. Однако эта лекарственная форма была создана отнюдь не с целью удобства приема препарата, как полагают многие. Шипучие таблетки содержат специальный буфер, который значительно уменьшает выраженность раздражающего воздействия ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку желудка. Последнее обеспечивает гораздо лучшую переносимость препарата и снижает частоту и выраженность нежелательных побочных реакций со стороны пищеварительного тракта. Кроме того, препарат в форме шипучих таблеток начинает заметно быстрее действовать, что экономит около 15 мин в продолжительных болевых синдромах у пациента при каждом их приеме.
1969 г. - упаковка с препаратом АСПИРИН® отправляется на Луну в составе аптечки американского астронавта Нейла Армстронга на борту космического корабля «Аполлон 11».
23 июня 1971 г. - Джон Вейн, профессор фармакологии, публикует свои исследования о механизме действия ацетилсалициловой кислоты «Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия Аспирин®-подобных лекарств».
Именно благодаря ацетилсалициловой кислоте профессору Дж. Вейну, работавшему в Королевском колледже хирургов в Лондоне, удалось разобраться в многообразии простагландинов и роли изоферментов ЦОГ (ЦОГ-1, ЦОГ-2) в поддержании клеточного гомеостаза и фармакодинамике не только препарата АСПИРИН®, но и других нестероидных противовоспалительных препаратов. Дж. Вейн выявил, что ацетилсалициловая кислота ингибирует образование простагландинов и тромбоксана A2. Стало очевидно, что длительный прием этого лекарственного средства в невысоких дозах может также использоваться для снижения риска тромбоза коронарных и мозговых артерий (то есть для профилактики инфаркта и инсульта).
1972 г. - Национальная академия наук США подтвердила: ацетилсалициловая кислота - самый продаваемый ОТС-препарат в США.
1982 г. - Дж. Вейну за указанные выше исследования была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины, а королева Великобритании Елизавета II посвящает его в рыцари.
С этого времени началась эра применения препарата АСПИРИН® в качестве антиагрегационного средства. С 1977 г. и по сей день появляются все новые и новые данные о высокой эффективности препарата в снижении риска различных осложнений, связанных с тромбообразованием, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Хроника этих событий выглядит так:
1978 г. - начался новый этап в медицинской жизни препарата АСПИРИН®. В журнале «The New England Journal of Medicine» был опубликован отчет о Канадском кооперативном исследовании профессора Генри Дж. Барнета, в ходе которого было установлено, что ацетилсалициловая кислота в высоких дозировках снижает риск транзиторных ишемических атак и повторного инсульта с возможным летальным исходом на 31% у женщин и на 48% у мужчин.
1986 г. - во время государственного визита в Федеративную Республику Германия королева Англии Елизавета II во время встречи с президентом отмечает, что немцы достигли успеха во многих сферах - от музыки, философии и литературы до открытия рентгеновских лучей и массового производства препарата АСПИРИН®.
1989 г. - публикуются результаты исследования о влиянии препарата АСПИРИН® на здоровье американских врачей (Physicians’ Health Study) с участием около 22 тыс. практикующих специалистов. Согласно представленным данным ежедневное применение препарата АСПИРИН® в невысокой дозе длительное время вдвое снижало риск инфаркта миокарда и значительно - инсульта.
1993 г. - на рынок Германии выходит новый брэнд компании «Bayer» АСПИРИН КАРДИО® 100 и 300 мг (Aspirin Protect®). Благодаря уникальной энтеросолюбильной оболочке таблетка АСПИРИНА КАРДИО® проходит через желудок целиком, а растворяется в кишечнике, где абсорбируются активные ингредиенты, что позволяет защитить желудок от негативного влияния ацетилсалициловой кислоты при длительном применении.
1994 г. - опубликованы результаты метаанализа более чем 300 исследований препарата АСПИРИН® с участием 140 тыс. пациентов, ставшего на тот период своеобразным рекордом. Было доказано: если бы лица в возрасте до 70 лет ежедневно получали АСПИРИН® в невысокой дозе, то смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в мире сократилась бы на 100 тыс. человек в год.
Данные экспериментальных исследований на животных, проведенные в Бостонском университете, дают основания полагать, что ежедневный прием препарата АСПИРИН® в невысокой дозе может снижать риск развития рака кишечника на 30–50%. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования в этом направлении.
С 1995 г. при поддержке компании «Bayer» ученые многих стран мира принимают участие в конкурсе научно-исследовательских работ «International Aspirin® Award», целью которого является раскрытие новых механизмов действия и поиск новых путей клинического применения препарата АСПИРИН®. Награды даются в 2 номинациях: «Young Researchers’ Aspirin® Award» для ученых в возрасте до 40 лет, сделавших серьезный вклад в изучение механизмов действия ацетилсалициловой кислоты, и «Aspirin® Senior Award» - для ученых, проводивших терапевтические исследования и проливших свет на применение этого препарата в определенных областях медицины. Одним из результатов таких работ стало установление влияния препарата АСПИРИН® на уровень глюкозы в крови молодым китайским ученым, что было отмечено в 2003 г. почетным призом конкурса. Это открытие вплотную подводит ученых к пониманию механизмов развития резистентности к инсулину, лежащей в основе сахарного диабета ІІ типа.
6 марта 1999 г. административное здание компании «Bayer AG» превратилось в самую большую в мире упаковку препарата АСПИРИН®! Огромное здание, 120x65x19 м, с помощью 28 000 кв. м ткани, раскрашенной соответствующим образом, металлических каркасов и надувных труб из фольги было оформлено в огромную упаковку. Таким образом компания «Bayer AG» отпраздновала 100-летний юбилей своего самого известного детища. Это событие также отмечено в Книге рекордов Гиннесса - самая большая в мире упаковка препарата АСПИРИН®. А новый сорт розы, выведенный в Германии в честь 100-летнего юбилея препарата, был назван Аспирин.
Проходят годы... Однако вся история изучения медицинского применения этого удивительного препарата свидетельствует об одном: появившись в конце ХІХ ст., АСПИРИН® стал не только необходимым препаратом века XX, но остается перспективным и в наступившем третьем тысячелетии, продолжая оказывать помощь миллионам и миллионам людей на всем земном шаре, улучшая качество их жизни.
За 100 лет своего активного медицинского применения АСПИРИН® не только не потерял своей актуальности, но и расширил сферу применения, меняя только форму выпуска: порошок > таблетки > шипучие таблетки > жевательные таблетки > таблетки с энтеросолюбильной оболочкой > шипучий порошок.
Уникально успешное применение препарата в таких разнообразных областях, как устранение боли, в том числе при мигрени, симптомов простуды, например лихорадки и боли в конечностях, а также в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда, инсульт и тромбоз. АСПИРИН® также находится в начале нового витка своей «карьеры» в качестве средства для профилактики рака, преэклампсии, применяемого при сахарном диабете ІІ типа, болезни Альцгеймера, герпесе и др. Научный интерес к препарату неиссякаем.
Каждую неделю Look At Me публикует отрывок из новой нон-фикшн книги, изданной на русском языке. В этот раз мы представляем книгу «Великие лекарства: в борьбе за жизнь», которая вышла в издательстве «Альпина Нон-фикшн». В книге описаны истории создания и развития привычных всем лекарств: от пенициллина до прозака. Мы публикуем главу об аспирине, которую написала Ада Горбачёва.
Аспирин
Кислотный врач
Век лекарства короче, чем век человека: наука движется вперёд, и чем дальше, тем стремительнее. Как и всё, лекарства устаревают. Появляются более эффективные. Но аспирин не только не устарел за сотню с лишним лет, но и демонстрирует новые стороны своего воздействия. Кажется, он лечит все болезни - от простуды до инсульта.
Колыбель аспирина и владелец бренда - немецкий фармацевтический концерн Bayer. Аспирин в том виде, в каком мы его знаем, создали два химика этого концерна - Феликс Хоффман и Артур Айхенгрюн.
Как водится, существует и легенда. Отец Хоффмана страдал ревматизмом, испытывал боли, не мог передвигаться. Врачи прописали ему, чтобы уменьшить боли, салицилат натрия. Но после приёма этого лекарства у него начиналась рвота. Любящий сын-химик нашёл в химической литературе данные об ацетилсалициловой кислоте, которая была синтезирована Шарлем Герхардтом в 1853 году и обладала меньшей кислотностью. Работа Герхардта осталась малоизвестной в научном мире ещё и по причине очень сложной технологии синтеза. Хоффман стал работать над улучшением органического синтеза ацетилсалициловой кислоты и сумел получить её в очень чистом виде. Такое лекарство его отец смог принимать. В другом варианте легенды Хоффман создал новый препарат и испытал его на своём отце, страдавшем ревматизмом.
Как бы то ни было, в лабораторном журнале Хоффмана 10 августа 1897 года было записано, что длительное нагревание смеси двух частей салициловой кислоты и трёх частей уксусного ангидрида позволяет получить очень чистую салициловую кислоту в стабильной форме. Эту дату можно считать днём рождения аспирина. 10 октября 1897 года Хоффман описал способ получения почти чистой ацетилсалициловой кислоты, и её испытания выявили высокую фармакологическую активность. Ацетилсалициловая кислота оказалась приемлемой по вкусу и не оказывала раздражающего действия.
Египетские папирусы,
которые датируются приблизительно 1550 годами до н. э.,
упоминают использование отвара из листьев ивы белой при многих заболеваниях
Новому препарату дали название «аспирин», взяв букву «а» от слова acetyl (ацетил) и часть «спирин» от немецкого слова Spirsaure, которое, в свою очередь, произошло от латинского названия лабазника вязолистного (Spiraea ulmaria) - растения, содержащего большое количество салициловой кислоты.
Впрочем, история аспирина началась гораздо раньше - за 4 000 лет до нового открытия в конце XIX столетия в Германии. Египетские папирусы, которые датируются приблизительно 1550 годами до н. э., упоминают использование отвара из листьев ивы белой при многих заболеваниях. Гиппократ рекомендовал для утоления боли и жара сок из коры ивы. Лечебное действие ивы хорошо знали аборигены Америки - индейцы племени чероки.
Ива - первый источник аспирина. К середине XVIII века кора ивы была широко известным народным средством лечения простуд. В 1757 году английский священник Эдвард Стоун заинтересовался чрезвычайной горечью коры ивы, похожей на горечь хины, изготовляемой из коры хинного дерева, - редкого и дорогого средства для лечения малярии. 2 июня 1763 года, выступая перед Королевским обществом, Стоун рассказал, что научился сбивать жар у больных с помощью настоя из коры белой ивы (Salix Alba).
К концу XVIII века лекари всей Европы знали, что ивовая кора помогает справляться с различными видами лихорадки, снижает температуру и снимает боль.
Салицин и салициловая кислота были противными на вкус
и вызывали боли в желудке.
Поэтому пациенты отказывались принимать их
В 1828 году профессор Мюнхенского университета Иоганн Бюхнер сумел получить из ивовой коры экстракт в виде жёлтых кристаллов. По имени дерева он назвал новое вещество салицином. На следующий год французский химик Анри Леру усовершенствовал метод Бюхнера. Через шесть лет химик из Берлина Карл Якоб Ловиг выделил салициловую кислоту из экстракта цветов таволги, а последний шаг в этой цепочке совершил итальянский химик Рафаэле Пириа. Он получил салициловую кислоту лабораторным способом - окислением салицина. В результате появилось вещество, ставшее основой аспирина.
В это же время врачи заметили, что салицин оказывает благотворное влияние на больных, страдающих ревматизмом. Правда, он отрицательно действовал на желудок, был не слишком сильным и к тому же недешёвым. Чистая салициловая кислота была дешевле и эффективней салицина, но повреждала желудок сильнее, чем он. Салицин и салициловая кислота были противными на вкус и вызывали боли в желудке. Поэтому пациенты отказывались принимать их.
Владелец бренда «Аспирин» фирма Bayer первоначально занималась производством и продажей красителей и называлась тогда Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer & Co. Новый владелец, Карл Румпф, зять основателя фирмы Фридриха Байера, решил изменить профиль производства. Вместо анилиновых красителей он задумал выпускать лекарства и стал приглашать учёных из университетов, чтобы они работали над созданием медицинских препаратов.
Тогда и пришли в компанию Артур Айхенгрюн и Феликс Хоффман. После смерти Румпфа генеральным директором Bayer стал профессор Карл Дуйсберг, который начал экспериментировать с различными химическими веществами в поисках новых жаропонижающих средств. Ему удалось получить фенацетин, который применяют до сих пор, в частности в сочетании с аспирином.
С аспирином связан эпизод,
способствовавший упрочению положения
Григория Распутина
Айхенгрюн и Хоффман работали над усовершенствованием салицина. Дуйсберг не верил в их успех. Но им удалось создать лекарство, о котором заговорили как о чудодейственном средстве. В 1899 году фирма Bayer начала производство препарата под названием «аспирин» в качестве анальгезирующего, жаропонижающего и болеутоляющего лекарства.
Аспирин стал торговой маркой Bayer. Уже в 1915 году его можно было приобрести без рецепта врача. Аспирин изначально продавали в виде порошка, и он быстро завоёвывал популярность. К 1909 году треть всех продаж препарата приходилась на США. Аспирин стал неизменным спутником Энрико Карузо. Он упоминается в произведениях Франца Кафки и Ярослава Гашека.
В начале XX века аспирин был популярен и в России, в том числе при царском дворе. С аспирином связан эпизод, способствовавший упрочению положения Григория Распутина. К этому времени было известно, что аспирин снижает свёртываемость крови (именно поэтому его используют для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний), но им собирались лечить страдавшего гемофилией цесаревича Алексея. А при гемофилии аспирин смертельно опасен. Григорий Распутин запретил давать мальчику новинку из Германии, чем и спас его.
После окончания Первой мировой войны ацетилсалициловая кислота продолжила своё триумфальное шествие, находя новые сферы применения. Во время эпидемии гриппа в Европе аспирин спас тысячи жизней. Обнаружилось, что добавление аспирина в воду для полива благотворно сказывалось на состоянии растений.
В Британии даже переиначили старинную поговорку
«Одно яблоко в день - и забудешь про докторов»
на «Одна таблетка аспирина - и проживёшь без врачей»
В течение столетия химики компании Bayer, а также другие исследователи предпринимали многочисленные попытки изучить влияние изменений в строении производных салициловой кислоты на их активность и таким образом найти соединения, имеющие превосходство над аспирином. Исследовали влияние длины цепи ацетильной группы аспирина и различных заместителей в цикле. Изучали различные соли аспирина - кальциевую, натриевую, литиевую, а также лизинацетилсалицилат, которые лучше растворимы в воде, чем сама ацетилсалициловая кислота.
Присутствие ацетильной группы в составе аспирина - условие фармацевтического действия. Часть из перечисленных выше соединений была введена в медицинскую практику, и хотя некоторые препараты имели перед аспирином преимущество (особенно при лечении ревматизма), ни один из них не завоевал столь широкой популярности.
В 1948 году американский врач Лоуренс Крэйвен опубликовал результаты своего смелого эксперимента. Он выписывал аспирин сердечникам, считая, что это принесёт им пользу, хотя не вполне понимал механизм его действия. И действительно, аспирин снижал риск возникновения инфаркта. В наше время каждый четвёртый человек, принимающий аспирин, использует его именно с этой целью. В Британии даже переиначили старинную поговорку «Одно яблоко в день - и забудешь про докторов» на «Одна таблетка аспирина - и проживёшь без врачей».
В 1952 году был синтезирован аспирин с пониженным содержанием активного вещества, предназначенный для детей, а в 1969 году лекарство было включено даже в аптечки астронавтов.
Аспирин - один из наиболее распространённых в мире медикаментов. Показания к применению его в последние годы значительно расширились, на первый план выходит антитромботическое действие. Аспирин вынуждены принимать пожизненно больные с протезами клапанов сердца с целью профилактики тромбообразования в области искусственных клапанов, после операции аортокоронарного шунтирования при ишемической болезни сердца, для профилактики повторных инфарктов миокарда, больные с преходящими расстройствами мозгового кровоснабжения с целью профилактики ишемического инсульта.
Не так давно открыли новые положительные качества аспирина. Предполагается, что он не только предупреждает инфаркт, но и снижает риск возникновения рака пищевода и толстой кишки. Опубликованы данные, согласно которым аспирин может использоваться для профилактики рака кожи и груди.
Компании Bayer пришлось сражаться за свои права на бренд. Поначалу она стала жертвой тогдашнего германского законодательства, не допускавшего патентования лекарств и химических соединений. Этим воспользовались американцы. Поражение Германии в Первой мировой войне позволило победившим союзникам отвергнуть претензии Bayer и пользоваться не только формулой и технологическим процессом, но даже и названием «аспирин». Патентная борьба продолжалась долго, Bayer победила, но далеко не везде. Например, Советский Союз пренебрегал копирайтом немцев и выпускал аспирин под одноимённым названием. Только в 1999 году - наверное, в честь столетия со времени появления препарата - Россия тоже признала копирайт Bayer.
Общий масштаб производства аспирина в мире составляет ежегодно тысячи тонн. В 1950 году аспирин был включён в Книгу рекордов Гиннесса как самое продаваемое обезболивающее. В 1999 году, отмечая столетие аспирина, фармацевтические компании заявили о продаже триллиона таблеток. Иными словами, в течение ста лет в среднем выпускалось по 10 млрд таблеток аспирина в год.
Салицин, вещество, на основании которого был впоа1едствии изготовлен аспирин, описано еще в V в. до н.э. отцом медицины Гиппократом как лекарство из ивовой коры (ива называется но-латыни salix). В Средние века отвар ивовых ветвей принимали от болей, жара и ревматизма.
По следам природы
В 1828 г. удалось выделить из экстракта ивовой коры чистый салицин. Десять лет спустя Рафаэле Пириа получил из него салициловую кислоту. В 1859 г. Герман Кольбе определил химическое строение салициловой кислоты и разработал способ ее синтеза. С1874 г. начинается промышленное производство. Однако у этого полезнейшего лекарства было много недостатков: отвратительное на вкус, оно вызывало позывы к рвоте и раздражение слизистой оболочки рта и желудка.
На пути к успеху Эти проблемы были хорошо знакомы химику Феликсу Гофману, работавшему в лаборатории «Фабрики красителей Фридрих Байер & Ко» в Эльберфельде — его отец, страдавший ревматическими болями, не выносил салициловых препаратов. В 1897 г. молодой ученый сумел получить устойчивое соединение салициловой кислоты с уксусной — чистую ацетилсалициловую кислоту. Это и был аспирин.
Сперва он продавался в порошках, потом в таблетках, и вскоре стал популярен во всем мире. Десятилетиями аспирин использовался как болеутоляющее, жаропонижающее и противоревматическое средство, хотя никто не знал, на чем основан его лечебный эффект. Лишь в 1970 г. британский фармаколог Джон Роберт Вейн объяснил механизм действия аспирина, за что получил в 1982 г. Нобелевскую премию по медицине и физиологии.
- 1921 г.: Фредерик Бантинг и Чарльз Бест впервые выделили инсулин из секрета поджелудочный железы. В 1963 г. Хельмут Цан впервые осуществил химический синтез инсулина.
- 1928 г» шотландский врач Александр Флеминг открыл пенициллин.
- 1949 г.: первое публичное сообщение о противоревматическом действии кортизона.
Наверное, нет в мире другого лекарства, которое по популярности могло бы соперничать с аспирином. Как нет и человека, который с его помощью хотя бы раз в жизни не сбивал жар при простуде. За всю более чем 100-летнюю историю аспирина было продано более 1 трлн. таблеток, а в 1950-м аспирин вошел в Книгу рекордов Гиннесса как самое распространенное в мире обезболивающее средство.
Но началась история этого популярного препарата намного раньше, а его прародителем стало всем известное дерево – ива. В 1763 году один английский священник обнаружил, что отвар ивовой коры обладает противовоспалительным и жаропонижающим свойствами. Спустя 100 лет ученым удалось выделить главное действующее вещество коры – алкалоид салицин, а затем салициловую кислоту. Лекарства на ее основе оказались не только эффективнее, чем натуральные предшественники, но и, что немаловажно, в 10 раз дешевле. В 1874-м в Германии заработала фабрика по производству химически синтезированной салициловой кислоты. Чудо-таблетка должна была спасти человечество. Но вскоре эйфория уступила место сомнениям. Оказалось, что новое лекарство не так уж безопасно, ведь при длительном употреблении оно буквально разъедало слизистую желудка и кишечника. Что было делать? Неужели отказываться от ставшего таким привычным доступного снадобья? В 1899 году фармрынок пережил потрясение. Одна компания, ставшая ныне всемирно известной, сумела наладить промышленный выпуск лекарства на основании более безопасной ацетилсалициловой кислоты. Она запатентовала не только название новых таблеток – «аспирин», но и технологический процесс их производства. Главный лозунг рекламной кампании аспирина гласил, что аспирин лишен побочных эффектов салициловой кислоты. Аспириновая экспансия подкреплялась трогательной историей: автор аспирина Феликс Хоффман создал его, чтобы помочь отцу. Старик страдал ревматизмом, но из-за проблем с желудком не мог принимать салициловую кислоту. А препарат, синтезированный сыном, помог без вреда для здоровья снять приступы боли! Неудивительно, что скоро у аспирина появились десятки аналогов и конкурентов, и постепенно он утратил свои позиции лидера аптечного хит-парада. Вторая молодость препарата началась в середине 1950-х, когда были открыты новые целебные свойства аспирина. Оказалось, что аспирин является еще и одним из самых эффективных, безопасных и недорогих средств для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время почти в 40% случаев люди принимают регулярно в малых дозах аспирин для профилактики инфарктов и инсультов. В то время как количество людей, принимающих аспирин при простуде и гриппе, составляет не более 23% от всех потребителей лекарства.
|
Несмотря на активное применение аспирина, механизм его воздействия на организм долгое время был неизвестен. Работа по изучению этой проблемы началась в середине 1970-х. В 1982 году английский профессор Дж. Вейн получил Нобелевскую премию за открытие уникальных свойств ацетилсалициловой кислоты. Чтобы активизировать научные исследования механизма воздействия аспирина и поиск его новых лечебных свойств, была учреждена также специальная международная премия. Недавно ее лауреатом стал ученый, который доказал, что с помощью аспирина можно успешно бороться с приступами мигрени. Ему удалось доказать, что ацетилсалициловая кислота – не менее эффективное, но более безопасное и дешевое средство от мигрени, чем популярные сегодня препараты группы триптанов. В настоящее время ведутся клинические исследования онкопротекторного воздействия аспирина на некоторые опухоли кишечника. |
Для цитирования:
Лагута П.С., Карпов Ю.А. Аспирин: история и современность // РМЖ. 2012. №25. С. 1256
Активация тромбоцитов и последующее тромбообразование играют ключевую роль в развитии и прогрессировании большинства сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому неудивительно, что успехи, которые были достигнуты в их лечении и профилактике за последние десятилетия, во многом связаны с применением различных групп антитромботических препаратов. Аспирин, эффективность и безопасность которого подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами, на сегодняшний день рассматривается в качестве «золотого стандарта» антитромботической терапии. Ежегодно во всем мире потребляется приблизительно 40 000 тонн Аспирина, и только в США более 50 млн человек принимают свыше 10 биллионов таблеток Аспирина с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний . Помимо антитромбоцитарных свойств препарата, которые стали известны сравнительно недавно, Аспирин давно и с успехом используется в общеклинической практике благодаря противовоспалительному, жаропонижающему и анальгезирующему эффектам. История применения Аспирина насчитывает многие сотни и даже тысячи лет и имеет тесную связь со всей культурой человеческой цивилизации.
История открытия Аспирина
В древнеегипетских папирусах, датируемых 1534 г. до н.э., среди описания более чем 700 лекарственных и растительных препаратов как важнейшее упоминается растение tjeret или salix, известное сегодня как ива . В античном мире это средство широко использовалось в качестве общетонизирующего. Сотни лет спустя, в 1758 г. в Англии Reverend Edward Stone опубликовал результаты первого клинического исследования по применению коры ивы в качестве эффективного средства лечения больных малярией. Начало XIX века было отмечено значительным прогрессом в области науки и развития технологий. В 1828 г. профессор фармакологии Мюнхенского университета Joseph Buchner рафинировал продукты коры ивы и идентифицировал активное вещество, названное им «салицин». В 1838 г. итальянским химиком Raffaele Piria из салицина была синтезирована салициловая кислота. В начале и середине XIX века салицин и салициловая кислота широко использовались во всей Европе для лечения различных болей, лихорадки и воспалений. Однако в то время препараты салициловой кислоты имели ужасный вкус и плохую переносимость с побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, что побуждало большинство пациентов отказываться от их применения. В 1852 г. Charles Gerchard определил молекулярную структуру салициловой кислоты, заменил гидроксильную группу на ацетильную и впервые синтезировал ацетилсалициловую кислоту (АСК). К сожалению, получившееся соединение было нестойким и не привлекло дальнейшего внимания фармакологов. Более удачливым оказался Herman Kolbe в 1859 г., благодаря которому стало возможным промышленное производство АСК.
В 1897 г. молодой химик Felix Hoffmann из Friderich Bayer & Co разработал устойчивую и более удобную форму АСК, стараясь при этом минимизировать побочные действия лекарства, и в 1899 г. новый препарат был выпущен под торговой маркой Аспирин. В то время и на протяжении еще более чем 50 лет АСК использовалась исключительно как противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее средство. Действие АСК на тромбоциты было впервые описано в 1954 г. Bounameaux. В 1967 г. Quiсk обнаружил, что АСК увеличивает время кровотечения. Однако ингибиторный эффект АСК на синтез тромбоксана не был известен до 70-х годов прошлого века. В 1971 г. Vane и соавт. была опубликована работа, удостоенная Нобелевской премии, в которой было описано дозозависимое действие АСК на синтез простагландинов. Нemler и соавт. в 1976 г. была идентифицирована и выделена фармакологическая цель действия Аспирина - фермент циклооксигеназа (ЦОГ).
Механизм действия
и оптимальная доза АСК
По современным представлениям, АСК необратимо ацетилирует гидроксильную группу в положении 530 в молекуле ЦОГ-фермента, который встречается в двух изоферментных формах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и катализирует биосинтез простагландинов и других эйкозаноидов. ЦОГ-1 - основная форма фермента, встречающаяся в большинстве клеток и определяющая физиологические функции простагландинов, включая контроль над локальной тканевой перфузией, гемостазом и защитой слизистых оболочек . ЦОГ-2 содержится в организме в незначительном количестве, но ее уровень резко возрастает под влиянием различных воспалительных и митогенных стимулов . ЦОГ-2 в 50-100 раз менее чувствительна к действию АСК , чем ЦОГ-1, что объясняет то, почему ее противовоспалительные дозы значительно превышают антитромботические. Антитромбоцитарный эффект АСК связан с необратимым ингибированием ЦОГ-1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 - одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации (рис. 1).
Эффективность АСК для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз - от 30-50 до 1500 мг/сут. . В последние годы АСК, согласно рекомендациям, назначают в малых дозах, что вполне обоснованно как с фармакологической, так и с клинической точки зрения. Показано, что однократный прием АСК в дозе 160 мг достаточен для практически полного подавления образования тромбоксана А2 в тромбоцитах и такой же эффект достигается через несколько дней при регулярном приеме 30-50 мг/сут.(кумулятивное действие) . Учитывая, что АСК ацетилирует ЦОГ-1 во всех тканях, включая эндотелиальные клетки, одновременно с уменьшением синтеза тромбоксана А2 она, по крайней мере в высоких дозах, может тормозить образование простациклина - природного антиагреганта и вазодилататора (рис. 1).
Снижением синтеза простациклина в условиях неадекватного подавления образования тромбоксана А2 объясняют негативное влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторов ЦОГ-2 − нестероидных противовоспалительных препаратов . Однако данные клинических исследований не подтвердили значимого ослабления антитромботического эффекта при применении более высоких доз АСК. Следует отметить, что в отличие от тромбоксана А2, в синтезе которого основная роль принадлежит ЦОГ-1, в образовании простациклина принимают участие оба изофермента . В связи с этим в малых дозах (30-100 мг) АСК, блокируя только ЦОГ-1, вызывает преимущественное снижение образования тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина остается достаточно высоким благодаря сохранению активности ЦОГ-2 . Тромбоциты представляют собой безъядерные клетки, которые не способны синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1 и отсутствие возможности ее ресинтеза приводит к тому, что блокада образования тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов - в течение 7-10 дней, в то время как ее действие на синтез простациклина менее продолжительное и зависит от частоты приема препарата . Важно также отметить, что наибольшее воздействие АСК на ЦОГ-1 тромбоцитов осуществляется в системе портального кровообращения, поэтому антитромбоцитарный эффект препарата не зависит от его распределения в системном кровотоке . Именно с этим связана биохимическая селективность малых доз АСК, которая объясняет, почему при их применении больший ингибирующий эффект оказывается на тромбоциты, а не на сосудистую стенку, где происходит образование простациклина.
В настоящее время достаточной для длительного применения признана доза АСК 75-100 мг/сут. . При неотложных клинических состояниях, таких как острый коронарный синдром или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и полное ингибирование тромбоксан-А2-зависимой активации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы Аспирина 160-325 мг.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В 2002 г. были опубликованы результаты крупного метаанализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований более чем 200 000 пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений . Было показано, что назначение антиагрегантов уменьшает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на 1/4, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) - на 1/3, нефатального инсульта - 1/4, сосудистой смерти - 1/6. При этом отмечено достоверное снижение абсолютного риска сосудистых осложнений в различных подгруппах, которое составило 36 на 1000 у лиц, перенесших ИМ; 38 на 1000 среди больных с острым ИМ; 36 на 1000 у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения; 9 на 1000 у лиц с острым инсультом; 22 на 1000 среди пациентов со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией (табл. 1). Хотелось бы подчеркнуть, что более чем 2/3 этой информации было получено из исследований с применением Аспирина и что эффективность антитромбоцитарной терапии для каждой из категорий пациентов высокого риска была подтверждена в индивидуальных плацебо-контролируемых исследованиях с получением статистической разницы для каждой из групп. Также следует отметить, что под Аспирином подразумевается прежде всего оригинальный продукт компании «Байер», за которым было запатентовано название Аспирин. Такое уточнение необходимо сделать вследствие того, что большинство результатов крупных исследований и, следовательно, международных рекомендаций было основано именно на использовании оригинальной формы препарата, а не его дженериков. В России для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний зарегистрирован препарат компании «Байер» под торговым названием Аспирин Кардио, он выпускается в дозах 100 и 300 мг.
Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Аспирин − единственный из антитромботических препаратов, который в настоящее время рекомендован для использования в целях первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Эффект терапии Аспирином тем более очевиден, чем выше риск развития сосудистых осложнений (рис. 2). Это обстоятельство должно учитываться при назначении препарата пациентам с относительно низким риском сосудистых событий, а именно - в целях первичной профилактики. Коррекция основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: отказ от курения, нормализация содержания липидов крови, стабилизация цифр артериального давления, в ряде случаев оказывается достаточной у данных пациентов, и польза от дополнительного приема Аспирина будет не столь велика.
В 2009 г. были опубликованы результаты крупного метаанализа, организованного Международной группой по изучению испытаний антитромбоцитарных препаратов, в котором сравнивалась эффективность назначения Аспирина с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий . Для анализа было отобрано шесть крупных контролируемых исследований по первичной профилактике, включивших 95 000 пациентов низкого/среднего риска развития сосудистых осложнений (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women’s Health Study) . Исследований по вторичной профилактике было 16 (6 исследований у перенесших ИМ, 10 - инсульт/транзиторную ишемическую атаку), и они охватывали 17 000 больных высокого риска.
Снижение риска сосудистых событий у больных, принимавших Аспирин, в исследованиях по первичной профилактике составило 12%, что было достоверно (р=0,0001) (табл. 2). Однако в абсолютных цифрах эта разница выглядела следующим образом: 1671 событие у принимавших Аспирин (0,51% в год) против 1883 события в группе контроля (0,57% в год). Таким образом, вышеуказанное преимущество приема Аспирина составило только 0,07% в год. Для сравнения: в исследованиях по вторичной профилактике 19% снижение риска сосудистых событий на фоне применения Аспирина сопровождалось разницей в абсолютных значениях 6,7 и 8,2% (р<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Уменьшение общего числа сосудистых событий у пациентов, принимавших Аспирин, достигалось прежде всего за счет снижения основных коронарных событий (все случаи ИМ, смерть от коронарных причин, внезапная смерть) и нефатального ИМ. Пропорциональное снижение количества основных коронарных событий и случаев нефатального ИМ было схожим в исследованиях по первичной и вторичной профилактике, но отмечались существенные различия в абсолютных значениях: 0,06 (0,05)% в год при первичной и 1 (0,66)% в год - при вторичной профилактике (табл. 2).
Аспирин значимо не влиял на общее число инсультов в исследованиях по первичной профилактике, однако достоверно снижал риск ишемического инсульта на 14%. В то же время в исследованиях по вторичной профилактике Аспирин значимо уменьшал общее число инсультов на 19%, в том числе ишемических на 22%. Большинство инсультов (84%) в исследованиях по вторичной профилактике отмечались повторно у больных с инсультами или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе. Количество геморрагических инсультов увеличивалось на фоне терапии Аспирином как при первичной, так и при вторичной профилактике: 116 vs 89 (р=0,05) и 36 vs 19 (р=0,07) соответственно.
Назначение Аспирина при первичной профилактике не оказывало значимого влияния на частоту фатальных коронарных событий, фатальных инсультов, сосудистую и общую смертность. В то же время в исследованиях по вторичной профилактике Аспирин уменьшал сосудистую смертность на 9% (р-0,06), а общую - на 10% (р=0,02).
Следует отметить, что представленные исследования по первичной профилактике значительно отличались друг от друга по критериям включения, демографическим характеристикам, числу участников, риску развития сосудистых событий в группе контроля, используемым дозам Аспирина и прочим показателям. Кроме того, большинство участников исследований по первичной профилактике составляли лица с низким и очень низким ежегодным риском развития сосудистых событий, в несколько раз меньшим, чем у пациентов с уже имеющимся сосудистым поражением, что и сказалось на той существенной разнице в значениях снижения абсолютного риска изучаемых показателей.
В метаанализе также была проведена оценка риска развития сосудистых осложнений и больших кровотечений среди участников исследований по первичной профилактике. Наличие каждого из следующих факторов: возраст (на декаду), мужской пол, диабет, курение, повышение среднего АД (на 20 мм рт.ст.) ассоциировалось не только с увеличением риска развития коронарных событий, но и риском геморрагических осложнений (табл. 3). Авторы метаанализа считают, что существующие рекомендации по применению Аспирина с целью первичной профилактики абсолютно не учитывают этого обстоятельства. Вопрос о назначении Аспирина определяется простой суммацией факторов риска с учетом возраста пациента, при этом считается, что риск геморрагических осложнений является постоянной и неизменяемой величиной. Подчеркивается, что назначение Аспирина должно осуществляться строго индивидуально, и его применение не всегда оправданно даже у пациентов среднего риска. Исходя из полученных результатов метаанализа, возможная польза от приема Аспирина в целях первичной профилактики в абсолютных значениях лишь в 2 раза превышает риск геморрагических осложнений. Было подсчитано, что назначение Аспирина с целью первичной профилактики позволит предотвратить развитие пяти нефатальных коронарных событий при риске возникновения трех желудочно-кишечных и одного внутричерепного кровотечения на 10 000 пациентов в год.
Побочные эффекты
терапии Аспирином
Аспирин, как правило, хорошо переносится больными, но иногда его применение сопровождается развитием побочных эффектов (5-8%), частота и тяжесть которых в первую очередь связаны с дозой препарата. Так, согласно результатам метаанализа 31 рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, частота больших кровотечений составила: у принимавших низкие (30-81 мг/сут.) дозы Аспирина − менее 1%, средние (100-200 мг/сут.) - 1,56%, а высокие (283-1300 мг/сут.) - более 5% .
Наибольшую опасность представляют церебральные (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) осложнения и желудочно-кишечные кровотечения, однако данные осложнения достаточно редки. По результатам метаанализа, проведенного Международной группой по изучению испытаний антитромбоцитарных препаратов в 2002 г., назначение антиагрегантов сопровождалось увеличением числа больших кровотечений в 1,6 раза . При этом геморрагических инсультов было больше на 22%, однако их абсолютное количество в каждом исследовании не превышало 1 на 1000 пациентов в год. Важно отметить, что прием антитромбоцитарных препаратов приводил к уменьшению риска ишемического инсульта на 30%, а общее количество инсультов снизилось на 22%. Артериальная гипертония иногда рассматривается как противопоказание к приему Аспирина, т.к. считается, что в этом случае его назначение связано с повышенным риском церебральных кровотечений. Однако, как показали результаты исследования НОТ, применение малых доз Аспирина у больных артериальной гипертонией в условиях подобранной гипотензивной терапии приводит к снижению риска развития ИМ без повышения риска геморрагического инсульта .
Существуют несколько механизмов развития желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приемом Аспирина . Первый обусловлен основным антитромботическим эффектом Аспирина, а именно ингибированием ЦОГ-1 тромбоцитов. Второй связан с влиянием Аспирина на синтез простагландинов слизистой желудка и зависит от принимаемой дозы препарата (см. рис. 1). Таким образом, было бы ошибкой считать, что применение даже очень низких доз (30-50 мг/сут.) Аспирина может полностью избавить от риска серьезных желудочно-кишечных кровотечений. Тем не менее, установлено, что ульцерогенный эффект Аспирина усиливается при увеличении дозы препарата. Так, при сравнении трех режимов назначения Аспирина в дозах 75, 150 и 300 мг/сут. относительный риск развития желудочно-кишечных кровотечений составлял соответственно 2,3, 3,2, 3,9 , т.е. применение препарата в минимальной дозе сопровождалось снижением риска развития данного осложнения на 30 и 40% в сравнении с дозами Аспирина 150 и 300 мг/сут.
Согласно результатам крупных популяционных исследований, риск желудочно-кишечных кровотечений при применении низких доз Аспирина сравним с риском, ассоциированным с приемом других антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов . Основными факторами риска развития желудочно-кишечных кровотечений при длительном приеме Аспирина являются: предшествующий анамнез желудочно-кишечных кровотечений, совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, кортикостероидов, возраст старше 60, и особенно старше 75 лет . В некоторых исследованиях в качестве фактора риска рассматривается также наличие Helicobacter pylori . Риск повторных желудочно-кишечных кровотечений на фоне терапии Аспирином у лиц с их предшествующим анамнезом составляет 15% в течение года . Применение ингибиторов протонной помпы, мизопростила (синтетический аналог простагландина E2) и лечение Helicobacter pylori существенно снижают частоту желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития . Вместе с тем рутинное использование противоязвенных препаратов в качестве сопутствующей терапии при назначении Аспирина не может быть признано приемлемым у большинства пациентов .
Однако наиболее частой причиной прекращения приема Аспирина является аспирин-индуцированная гастропатия, возникающая вследствие раздражающего влияния Аспирина на слизистую оболочку желудка при непосредственном контакте, что может проявляться различными ощущениями дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и т.д. Частично эти эффекты можно уменьшить при снижении дозы препарата, но, кроме этого, другим путем улучшения субъективной переносимости Аспирина является применение его более безопасных форм. К ним можно отнести таблетки Аспирина, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержимое которых высвобождается в тонкой кишке, не повреждая, следовательно, слизистую оболочку желудка.
Кишечнорастворимые формы Аспирина Кардио позволяют значительно улучшить переносимость препарата, уменьшить проявления желудочно-кишечного дискомфорта. Есть данные эндоскопических исследований, в которых назначение кишечнорастворимых форм Аспирина Кардио вызывало значительно меньшее повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в сравнении с обычными формами препарата . Эффективность применения кишечнорастворимых форм Аспирина Кардио подтверждена результатами крупных исследований у различных групп высокого риска .
Проблемы терапии Аспирином
и будущие направления
В последние годы в медицинской литературе часто употребляется термин «резистентность к Аспирину», хотя четко сформулированного определения указанного понятия в настоящее время не дано. С клинической точки зрения под резистентностью к Аспирину подразумевается развитие тромботических осложнений на фоне его регулярного приема. Также указывается на отсутствие способности Аспирина адекватно подавлять продукцию тромбоксана А2, вызывать увеличение времени кровотечения и оказывать эффект на другие показатели функциональной активности тромбоцитов у ряда больных. Среди возможных механизмов, способных влиять на клинический эффект Аспирина, рассматриваются: полиморфизм и/или мутация гена ЦОГ-1, образование тромбоксана А2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством ЦОГ-2, полиморфизм IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов, конкурентное взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами за связывание с ЦОГ-1 тромбоцитов, активация тромбоцитов через другие пути, которые не блокируются Аспирином и др..
Частота выявления резистентности к Аспирину сильно варьирует в зависимости от изучаемой патологии и используемого лабораторного метода определения (от 5 до 65%) . У ряда больных этот эффект отмечается исходно или пpоявляется через несколько месяцев регулярного приема Аспирина. Проведено очень мало исследований, в которых оценивалось бы, как отсутствие эффекта Аспирина на лабораторные показатели влияет на клинический прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. У некоторых больных повышение дозы Аспирина или добавление омега-3-ненасыщенных жирных кислот приводит к преодолению резистентности к Аспирину in vitro, хотя количество подобных наблюдений невелико . Рабочая группа по изучению резистентности к антитромбоцитарным препаратам высказала свое мнение о том, что «в настоящее время нет достаточного количества данных, указывающих, что рутинное исследование/мониторирование функции тромбоцитов в период приема антитромбоцитарных препаратов может привести к клинически значимым преимуществам» . В рекомендациях Всероссийского общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу подчеркивается, что антитромбоцитарные препараты должны назначаться в соответствии с клиническими показаниями в дозах, эффективность которых документирована в крупных контролируемых клинических исследованиях .
Среди других антитромботических свойств Аспирина, не связанных с ингибированием образования тромбоксана А2, отмечены его влияние на систему фибринолиза, уменьшение образования тромбина, улучшение функции эндотелия и ряд других . Однако эти эффекты отмечаются, как правило, при применении высоких доз Аспирина, и их клиническое значение не установлено.
В последнее время обсуждается возможность антинеопластического действия Аспирина. В 2012 г. были опубликованы данные метаанализа 34 исследований с применением Аспирина (всего 69 224 пациента), в результатах которых была доступна информация о причинах некардиоваскулярной смертности . Было обнаружено, что у принимавших Аспирин достоверно ниже риск смерти от онкологических заболеваний на 15%. Более очевидное снижение риска онкологической смертности наблюдалось после 5 лет приема препарата (на 37%). При отдельном анализе восьми исследований по первичной профилактике, в которых были представлены индивидуальные данные 25 570 пациентов, отмеченные преимущества Аспирина проявлялись не зависимо от принимаемой дозы препарата, пола, стажа курения, но были более очевидны в старших возрастных группах (65 лет и выше) . Аналогичные, но менее впечатляющие результаты были получены в крупном наблюдательном исследовании, организованном в США и включившем более 100 000 исходно здоровых пациентов . Снижение риска онкологической смертности у пациентов, принимавших Аспирин, было более скромным и составило 8 или 16%, в зависимости от используемого аналитического подхода. У принимавших препарат более 5 и менее 5 лет снижение риска было одинаковым.
Данные вышеприведенного метаанализа и результаты наблюдательных исследований отмечают больший эффект Аспирина в отношении опухолей желудочно-кишечного тракта, в особенности области ободочной и прямой кишки. Приведенные результаты вызвали много критических замечаний. В ряде крупных исследований по первичной профилактике, таких как Women’s Health Study и Physicians Health Study, не было отмечено антинеопластического эффекта Аспирина . Кроме того, в представленных данных не был проанализирован действительный срок приема Аспирина. Влияние дозы препарата точно не установлено, хотя предполагаемым механизмом действия является ингибирование ЦОГ-2. Однако, несмотря на все очевидные недостатки, полученная информация представляется крайне важной и нуждается в серьезном подтверждении в дальнейших крупных исследованиях.
Заключение
Аспирин имеет длительную историю применения, но и на сегодняшний день он остается одним из наиболее востребованных препаратов. Клиническая эффективность Аспирина в отношении снижения частоты ИМ, инсульта и сосудистой смерти у различных групп высокого риска подтверждена результатами многочисленных контролируемых исследований и метаанализов. В то же время польза от его назначения пациентам низкого и среднего риска с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых событий не столь очевидна. В настоящее время организован и проводится ряд крупных исследований с применением Аспирина при первичной профилактике среди различных групп: у лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом без клинических проявлений атеросклероза, у лиц со средним риском сердечно-сосудистых заболеваний (10-20% в течение 10 лет), у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска, подвергшихся некардиальным хирургическим вмешательствам. При назначении Аспирина каждому конкретному пациенту необходимо соотнести предполагаемую пользу и возможный риск от проведения подобной терапии. Необходимость длительной антитромботической терапии диктует вопросы относительно ее безопасности. Существует несколько подходов, позволяющих существенно уменьшить частоту развития побочных действий и обеспечить длительный прием Аспирина. Прежде всего, это назначение препарата в минимальной дозе (в том числе и при его использовании в комбинациях с другими антитромботическими средствами), которая доказала свою эффективность при той или иной клинической ситуации. Сегодня достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска сосудистых осложнений признана доза Аспирина 75-100 мг/сут. Ингибиторы протонной помпы показали свою эффективность в снижении частоты желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития. В то же время нельзя рекомендовать назначение данных препаратов всем больным, которые принимают Аспирин. В этих условиях важной задачей обеспечения долговременности терапии Аспирином является применение его более безопасных форм. Рутинное исследование и мониторирование функции тромбоцитов в период приема Аспирина признано нецелесообразным. В настоящее время активно изучаются другие дополнительные свойства Аспирина. «Аспирин - изумительное лекарство, но никто не понимает, как оно работает», - писала «Нью-Йорк Таймс» в 1966 г., и частично это утверждение актуально и сегодня.
Литература
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review // JAMA. 2007. Vol. 297. P. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspirin. A historical and contemporary therapeutic overview // Circulation. 2011. Vol. 123. P. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Different intracellular locations for prostaglandin endoperoxide H synthase-1 and -2 // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 10902-10908.
4. Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and the mechanism of action // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 263. F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase-2-10 years later // JPET. 2002. Vol. 300. P. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2 // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. Vol. 38. P. 97-120.
7. Patrono C. et. al. Platelet-Active Drugs: The Relationships among dose, effectiveness, and side effects. The Seventh ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 2004 // Chest. 2004. Vol. 126. P. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomized trials // Br. Med. J. 2006. Vol. 332. P. 1302-1308.
10. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
11. Clarke R.J., Mayo G. et. al. Suppression of thromboxane A2 but not systemic prostacyclin by controlled-release aspirin // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspirin in cardiovascular disease. 1988. Vol. 35. P. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Dose-related kinetics of aspirin: presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 1206-1211.
15. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. P.166-181.
16. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 1849-1860.
17. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Commitee of the Physicians’ Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors // Br. Med. J. 1988. Vol. 296. P. 313-316.
19. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. 1988. Vol. 351. P. 1766-1862.
21. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patient without Coronary or other Atherosclerotic Vascular Diseases // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding // Br. Med. J. 1995. Vol. 310. P. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal and anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158. P. 33-39.
26. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers // Am. J. Gastroent. 1998. Vol. 93. P. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patient with Helicobacter pylori infection who are taken low dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long term low dose aspirin use // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 2033-2038.
29. Damann H.G. Gastroduodenal tolerability profile of low dose enteric coated ASA // Gastroenter. Int. 1998. Vol. 11. P. 205:16.
30. Cole A.T., Hudson N. et al. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. P.187-193.
31. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 89-95.
32. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995. Vol. 345. P. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Aspirin Resistance in Cardiovascular Disease: A Review of Prevalence, Mechanisms, and Clinical Significance // Thromb. Haemost. 2002. Vol. 88. P. 711-715.
34. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanism and clinical read-outs // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1. P. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Treatment of aspirin-resistant patients with omega-3 fatty acids versus aspirin dose escalation // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. Eur. Heart J. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drug resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 426-435.
38. Всероссийское общество кардиологов и Национальноe общество по атеротромбозу. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза.
39. Rothwell P.M., Price J.F. et al. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and nonvascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 1602-1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patients data from randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 377. P. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Daily aspirin use and cancer mortality in large US cohort // J. Natl. Cancer Inst. 2012. Vol. 104. 10p.